CH535222A

CH535222A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: CH535222A
Application number: CH1799172A
Authority: CH
Inventors: Julius Dr Schmidlin; Ludwig Dr Ehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-06-10
Filing date: 1968-06-10
Publication date: 1973-03-31
Also published as: ZA693904B; CH540897A; BR6909619D0; CH538463A; CH540892A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und Ra und R je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit Rg eine Oxogruppe bedeuten.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ,3-Trimetnyl-pro- pionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-.

Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren. z.B. der Ölsäure, der Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, der Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders die jenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Ben zylalkobol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie -Tetrahydropymnol oder -furanol.

Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindung gen der obigen Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische Präparate Verwendung finden. Die genannten neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben ist das A 3,11,20,21-Te- traoxo-6z,Ux-difluor- 1 6sc-methyl- 17sc-hydroxy-pregnafdien, das beispielsweise an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 0,1 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
in welcher Rt - R; die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, die ll-Hydroxylgruppe zur ll-Oxogruppe dehydriert. In den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen kann, wenn erwünscht, eine freie Aldehydgruppe bzw. die Hydratform derselben, acetalisiert oder verestert werden. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I) in welcher die Substituenten R1, R2 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, welche also z.B. Monoacetale, Diacetale oder Diester der neuen 21-Aldehyde darstellen.

Andererseits kann ein erhaltenes Acetal oder ein Ester in die freie Aldehydgruppe bzw. in das Hydrat übergeführt werden.

Die erfindungsgemässe Dehydrierung der 11 -Hydro- xylgruppe kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. So können z.B. zur Dehydrierung Verbindungen des 6wertigen Chroms, insbesondere Chromtrioxyd. in einem wässerigen organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Essigsäure, oder Chromtrioxyd in einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, verwendet werden. Man kann aber auch N-Halogen-carbonsäureamide, wie z.B.

N-Bromacetamid verwenden.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann z.B. in den bekannten Verbindungen die der Formel II entsprechen, jedoch in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe statt der Aldehydgruppe aufweisen. durch Oxydation mit einem Kupfer (II)salz. wie Kupfer-II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, wenn erwünscht, in Anwesenheit von Essigsäure, die 21-Hydroxygruppe zur Aldehydgruppe dehydriert werden.

Erfindungsgemäss erhaltene 21-Aldehyde werden je nach den Isolierungsbedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wässerigen nicht alkoholischen Lösungsmitteln zumeist als Hydrate aus. Bei Anwesenheit von Alkoholen können sie aber auch - als die entsprechenden Hemiacetale isoliert werden. Die Hydrate verlieren beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser und gehen unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde über.

Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I) Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkoholen. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten acyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabi- lisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die genannten neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 1,065 g Al4-6z,90c-Difluor- - 16x- methyl - 11 j8,17cc -dihydroxy-3.20,21 -trioxo-pregna- dien (Monohydrat) in 25 ml Pyridin. welches 1 Vol.% Wasser enthält, gibt man auf einmal 100 ml einer separat bereiteten 0,2molaren Lösung von Pyridin-C: hromtri- oxyd-Komplex in 1 Vol.% Wasser enthaltendem Pyridin zu und rührt das Ganze während 48 Stunden bei 250 unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird alsdann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das zurückgehaltene Pyridin durch Abdampfen von viermal ie
125ml Toluol im Vakuum entfernt.

Den festen Rückstand zieht man unter Verreiben mit insgesamt 125 ml wasserfreiem Tetrahvdrofuran aus und filtriert den Auszug durch eine aus 2.5 g Kieselgur und 2,5 g Aktivkohle in Tetrahydrofuran bereitete Säule. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. der Rückstand in 25 ml Chloroform-Aceton (95:5) gelöst und an einer in demselben Lösungsmittelgemisch bereiteten Säule von 100 g Silicagel (entaktiviert rnit 10 Gew.- 10 Wasser) chromatooraphiert. Die durch Eluierung mit Chloroform-Aceton (95:5) erhaltenen, dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält reines A1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;- -methyl-17a-hydroxy-3.11,20,21 -tetraoxo-pregnadien vom Smp. 134-142 /164-193 .

Verwendet man anstelle des obigen Ausgangsstoffes das entsprechende 17a-Propionat, so erhält man in derselben Weise das #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;-pro- pionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien.

Beispiel 2
1 g Hydrat das #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;- -hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Diimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das #1,4-60: -Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;-hydroxy-21,21 -dimethoxy -3,11,20-Trioxo-pregnadien aus.

0,4 g des erhaltenen Af '-6,5c,9,-Difluor-16cc-methyl- -170c-hydroxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillie- rende Tetrahyd rofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des A1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl- 17,sc-hydroxy-3,11,20,21 -te- traoxo-pregnadiens ausfällt.

0,3 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 mi Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;-hydroxy- -3.11,20.21-tetraoxo-pregnadien in der Form des 21-Me thyl-hemiacetals vom F. 129 - 1350.

Geht man vom #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;- -propionoxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien aus und behandelt es wie oben beschrieben mit Methanol und Chlorwasserstoff so erhält man das Al 4-6sc,90s-Difluor- -16&alpha;-methyl-17&alpha;-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,11,20-tri- oxo-pregnadien. 0.510 g dieses Produkts löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2.66molare wässrige Perchlorsäure zu. Diese Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahy drofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird.

Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;- -methyl - 17oc-propionoxy-3,11,2û.21 -tetraoxo - pregnadiens aus.

0,3 g des Aldehyd-hydrats wird in 50ml Methanol gelöst. die Lösung nach Zugabe von 0.05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so /\1.4 - 6a,9a - Difluor- 16x-methyl- 171a-propionoxy-3,11,- 20.21-tetraoxo-prenadien in der Form des 21-Methyl -hemiacetals vom F. 222 - 2240.

Beispiel 3
Behandelt man das Hydrat des A1 4-6,sc9-Difluor- -16x-methyl-170Ç-hvdroxy-3;11.20.21 -tetraoxo-pregnadiens mehrere Stunden bei ca. 80 - 850 mit Essigsäureanhydrid in Eisessig im geschlossenen Gefäss so erhält man nach Aufarbeitung und Reinigung das au 4-6z,9loc-Difluor-16x- -methyl- 17a- hydroxy-21,21-diacetoxy-3,11,20-dioxo-pre- gnadien.

2,8 g der letztgenannten Verbindung werden in 375 ml Dioxan gelöst und mit 1130ml 0,1 33molarer Perchlorsäure versetzt. Man unterwirft das Reaktionsgemisch während 8-10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach Verdünnen mit Wasser destilliert man das Dioxan im Vakuum weitgehend ab und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die über Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung wird filtriert und vollständig eingedampft.

Das anfallende Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und liefert das A -6a-9o:-Difluor-l6X- -methyl-170c-hydroxy -3,11,20,21 - tetraoxo - pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,441 g ' 4-6x,9s-Difluor-16sc- -methyl-11ss,17&alpha;-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in 20 ml 90-proz. wässrigem Aceton gibt man bei gewöhnlicher Temperatur 0,450 g N-Bromacetamid. Nach 4 Stunden setzt man weitere 0,225 g N-Bromacetamid zu und rührt den Ansatz noch während 20 Stunden. Die Reaktionslösung wird hierauf auf ein Volumen von 16 ml eingeengt und nach Auftragen auf 4 X 100cm Dünnschichtplatte, belegt mit einer 1,5 mm dicken Schicht von Silicagel, unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform-Essigsäureäthylester-Methanol (89:10:1) chromatographisch aufgetrennt. Die W-absorbierende Zone von Rf-Wert 0,30-0,40 eluiert man mit 90-proz.

wässrigem Methanol, engt das Eluat zwecks Entfernung des Methanols im Vakuum ein und schüttelt den wässrigen Rückstand mit Essigsäureäthylester aus. Der Extrakt wird ohne zu trocknen im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert.

Man erhält so 0,132 g #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;- hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien vom F. 134 bis 1420/164 bis 1930.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pre
EMI3.1

<tb> gnanreihe <SEP> der <SEP> Formel
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> /
<tb> <SEP> 1\
<tb> <SEP> C=O <SEP> 3
<tb> <SEP> --R2
<tb> <SEP> g <SEP> CH3
<tb> worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R5 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R5 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R5 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet dass man in einer Verbindung der Formel
EMI3.2
die 1 1-Hydroxylgruppe zur 1 1-Oxogruppe dehydriert.

UNTE'RANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I. dadurch gekennzeichnet, dass man zur Dehydrierung eine Verbindung des 6wertigen Chroms verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromtrioxyd in Pyridin verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 21-Aldehyde oder ihre Hydrate zur Darstellung von Halbacetalen oder Diacetalen mit veräthernden Mitteln behandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit geschützter Aldehydgruppe dieselbe in Freiheit setzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem, der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in welchen eine verätherte Hydroxygruppe von einem Alkohol mit 1-8 C-Atomen abgeleitet ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe von einer Säure mit 1-18 C Atomen abgeleitet ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Al 4-6x,9x-Difluor- 16x-methyl- 17x-hydroxy-3,11,20,- 21-tetraoxo-pregnadien, sein Hydrat, sein 21-Methyl -hemiacetal oder 21,21 -Dimethyl-acetal herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das #1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl- 17,&alpha;-propionoxy-3,11.- 20,21 -tetraoxo-pregnadien, sein Hydrat, sein 21-Methyl- -hemiacetal oder 21,21-Dimethyl-acetal herstellt.

PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Aldehyde bzw. ihrer Hydrate zur Darstellung der entsprechenden Ester der Formel I, dadurch gekennzeich net. dass man die Aldehyde bzw. die Hydrate mit acylierenden Mitteln behandelt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Aufarbeitung und Reinigung das au 4-6z,9loc-Difluor-16x- -methyl- 17a- hydroxy-21,21-diacetoxy-3,11,20-dioxo-pre- gnadien.

2,8 g der letztgenannten Verbindung werden in 375 ml Dioxan gelöst und mit 1130ml 0,1 33molarer Perchlorsäure versetzt. Man unterwirft das Reaktionsgemisch während 8-10 Stunden einer langsamen Destillation unter laufendem Ersatz des übergehenden Dioxan-Wasser-Gemisches. Nach Verdünnen mit Wasser destilliert man das Dioxan im Vakuum weitgehend ab und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigsäureäthylester. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die über Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung wird filtriert und vollständig eingedampft.

Das anfallende Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und liefert das A -6a-9o:-Difluor-l6X- -methyl-170c-hydroxy -3,11,20,21 - tetraoxo - pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals.

Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21-Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende 21-Aldehyd-hydrat.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 0,441 g ' 4-6x,9s-Difluor-16sc- -methyl-11ss,17α-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in 20 ml 90-proz. wässrigem Aceton gibt man bei gewöhnlicher Temperatur 0,450 g N-Bromacetamid. Nach 4 Stunden setzt man weitere 0,225 g N-Bromacetamid zu und rührt den Ansatz noch während 20 Stunden. Die Reaktionslösung wird hierauf auf ein Volumen von 16 ml eingeengt und nach Auftragen auf 4 X 100cm Dünnschichtplatte, belegt mit einer 1,5 mm dicken Schicht von Silicagel, unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform-Essigsäureäthylester-Methanol (89:10:1) chromatographisch aufgetrennt. Die W-absorbierende Zone von Rf-Wert 0,30-0,40 eluiert man mit 90-proz.

wässrigem Methanol, engt das Eluat zwecks Entfernung des Methanols im Vakuum ein und schüttelt den wässrigen Rückstand mit Essigsäureäthylester aus. Der Extrakt wird ohne zu trocknen im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert.

Man erhält so 0,132 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α- hydroxy-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadien vom F. 134 bis 1420/164 bis 1930.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pre EMI3.1 <tb> gnanreihe <SEP> der <SEP> Formel <tb> <SEP> R <tb> <SEP> / <tb> <SEP> 1\ <tb> <SEP> C=O <SEP> 3 <tb> <SEP> --R2 <tb> <SEP> g <SEP> CH3 <tb> worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, R5 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R5 und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R5 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.2 die 1 1-Hydroxylgruppe zur 1 1-Oxogruppe dehydriert.

UNTE'RANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I. dadurch gekennzeichnet, dass man zur Dehydrierung eine Verbindung des 6wertigen Chroms verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromtrioxyd in Pyridin verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 21-Aldehyde oder ihre Hydrate zur Darstellung von Halbacetalen oder Diacetalen mit veräthernden Mitteln behandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit geschützter Aldehydgruppe dieselbe in Freiheit setzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem, der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in welchen eine verätherte Hydroxygruppe von einem Alkohol mit 1-8 C-Atomen abgeleitet ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe von einer Säure mit 1-18 C Atomen abgeleitet ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Al 4-6x,9x-Difluor- 16x-methyl- 17x-hydroxy-3,11,20,- 21-tetraoxo-pregnadien, sein Hydrat, sein 21-Methyl -hemiacetal oder 21,21 -Dimethyl-acetal herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl- 17,α-propionoxy-3,11.- 20,21 -tetraoxo-pregnadien, sein Hydrat, sein 21-Methyl- -hemiacetal oder 21,21-Dimethyl-acetal herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Aldehyde bzw. ihrer Hydrate zur Darstellung der entsprechenden Ester der Formel I, dadurch gekennzeich net. dass man die Aldehyde bzw. die Hydrate mit acylierenden Mitteln behandelt.