CH513846A

CH513846A - Verfahren zur Herstellung von-18-Methylensteroiden

Info

Publication number: CH513846A
Application number: CH1794670A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-12-22
Filing date: 1967-12-22
Publication date: 1971-10-15
Also published as: SU421184A3; CH529740A; CH513837A; CH513847A; CH531496A; SU450408A3; CH529738A

Description

Verfahren zur Herstellung von- 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylen-20-oxo-steroiden der Pregnanreihe, einer Klasse von Steroidverbindungen von denen mehrere wertvolle pharmakologische Einegschaften besitzen und die auch besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener anderer pharmakologisch interessanter Steroidverbindungen, insbesondere der 1 8-oxygenierten Steroide, z.B. solcher der Pregnanreihe, wie Aldosteron, geeignet sind.

Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes herstellbaren 1 8-Methylen-20-oxo-steroide der Pregnanreihe können im Steroidkern wie in den Seitenketten weitere Doppelbindungen aufweisen. Sie können ausser der 18-Methylengruppe in den Ringen oder in den Seitenketten weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome. Unter dem Begriff 18-Methylen-20-oxo-steroide sind auch Derivate mit erweiterten oder verengten Cyclohexanringen zu verstehen, wie z. B. A-nor, B-nor oder A- nor-B-homo-steroide, sowie 1 9-Nor- 1 8-methylen-steroide.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 18-Methylen-20-oxo-steroiden der Pregnanreihe ist dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Sulfonsäureester von 1 8,20-Dihydroxy- 18a,20-cyclo- 1 8-homo -pregnanverbindungen mittels Einwirkung von starken Basen spaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen in die entsprechenden freien Gruppen überführt. Andererseits können in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxy- oder Oxogruppen funktionell abgewandelt, d.h., z. B. verestert oder veräthert werden.

Die verfahrensgemässe Spaltung der oben genannten Sulfonsäureester erfolgt z. B. mit Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholaten, z. B. Kalium-tertiär- Butylat, Alkalimetallamiden, wie Natriumamid oder Alkalimetallhydriden z.B. Natriumhydrid. Zur Durchführung der Reaktion verwendet man vorzugsweise Alkohole als Lösungsmittel, insbesondere niederaliphatische Alkohole, zum Beispiel Methyl-, Äthyl- oder tert.Butylalkohol, aber auch Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 1000.

Die Ausgangsstoffe zu diesem Verfahren kann man gemäss folgenden Partialformelschema herstellen:
EMI1.1

<tb> <SEP> CK,
<tb> <SEP> 0 <SEP> ROH3 <SEP> C1H3 <SEP> CH
<tb> <SEP> OH <SEP> OH <SEP> 3
<tb> <SEP> CH,C1 <SEP> eh:ydrierung
<tb> <SEP> .Mg
<tb> (A) <SEP> (13)
<tb>
EMI2.1

<tb> <SEP> CjH <SEP> /CH3 <SEP> 0 <SEP> \\/CH3
<tb> <SEP> CO <SEP> CO
<tb> <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> H202
<tb> <SEP> (C) <SEP> (D)
<tb> <SEP> (D)
<tb> <SEP> o <SEP> CHJ/CH3 <SEP> HO <SEP> OH
<tb> <SEP> /CH3
<tb> <SEP> Reduktion
<tb> - > <SEP> X <SEP> X <SEP> > <SEP> X <SEP> w
<tb> <SEP> (E) <SEP> (F)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> FS 2 > <SEP> ( > } <SEP> CH3
<tb> <SEP> /\ <SEP> X
<tb> <SEP> selektive <SEP> | <SEP> J
<tb> <SEP> Veresterung
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP> = <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Aryl
<tb> <SEP> (G)
<tb>
Die Umwandlung einer Verbindung des Typs (A) in eine

Verbindung des Typs. (B) erfolgt z.B. durch Behandlung mit einem Grignardreagens in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran-Toluol. Die Dehydrierung von (B) zu (C) kann mittels Verbindungen des 6-wertigen Chroms, z. B. Pyridin-Chromsäure oder Kiliani-Lösung ausgeführt werden. Der Ringschluss (C) < (D) erfolgt durch Behandlung mit einem stark alkalischen Medium, vorzugsweise einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Kaliumtertiärbutylat in alkoholischer Lösung. Durch Behandlung der Verbindung vom Typ (D) mit Wasserstoffperoxid und Natronlauge erhält man das Epoxid (E), das durch Reduktion z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in Verbindung (F) übergeht.

Die selektive Veresterung von (F) in 18-Stellung unter Bildung der gewünschten 18-Sulfonsäureester der 1 8,20-Dihydroxy-l 8a,20-cyclo- 18 -homo -pregnanverbindung kann durch Behandlung mit einem Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, erzielt werden. Man verwendet vor allem Säurechloride von niederaliphatischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder von monocyclischen aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und führt die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter aus. In den als Ausgangsstoffe verwendeten 1 8,20-Laktonen von 20-Hydroxy-pregnan- 18-säuren werden während dieser Synthese reaktive Gruppen, wie zum Beispiel eine 3-Oxogruppe, z.B. durch Ketalisierung geschützt.

In den Ausgangsstoffen vorhandene empfindliche funktionelle Gruppen können, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden.

Insbesondere können freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und Oxogruppen ketalisiert werden. Als Ketale kommen vor allem jene, die sich von niederaliphatischen zweiwertigen Alkoholen ableiten, in Betracht.

Veresterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B.

der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, zum Beispiel der ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, zum Beispiel Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure,5 -tert.Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso -Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie -Tetrahydropyranol oder -furanol.

In erhaltenen Verfahrensprodukten können veresterte Hydroxygruppen durch alkalische Verseifung oder aber reduktiv, z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, in Freiheit gesetzt werden, während verätherte Hydroxygruppen und ketalisierte Oxogruppen vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden freien funktionellen Gruppen aufgespalten werden können. Andererseits können freie Hydroxygruppen z.B. durch Behandlung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere der oben besonders erwähnten, verestert werden. Die Veresterung kann nach bekannten Methoden, z. B. in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Zur Verätherung von Hydroxylgruppen verwendeten man z.B. Alkylhalogenide oder -sulfate.

Tetrahydropyranyl äther können aus Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt werden.

Die neuen 18-Methylensteroide können unter anderem als Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden z.B. von Aldosteron oder 18-Hydroxycorticosteron und ihren Derivaten verwendet werden. Zur Überführung der neuen Verbindungen in solche Derivate wird die 18,18a- Doppelbindung in an sich bekannter Weise gespalten, z. B. durch Ozonisation oder durch Chromsäureoxydation in Eisessig oder durch Dihydroxylierung mittels Osmiumtetroxyd und Aufspaltung der erhaltenen Glykole mittels Bleitetraacylat oder Perjodsäure.

Man gelangt so je nach dem verwendeten Oxydationsmittel zu Pregnan-18-säuren oder zu 18-Oxo-pregnanverbindungen, die sich durch bekannte Reaktionen in die gewünschten pharmakologisch aktiven Verbindungen, zum Beispiel die oben genannten, verwandeln lassen.

Ketalisierte Oxogruppen und/oder verätherte Hydroxygruppen werden durch saure Verseifung in Freiheit gesetzt, z.B. behandelt man ketalisierte Oxogruppen enthaltende Verbindungen mit 60-80%iger wässeriger Essigsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart von Perchlorsäure.

Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere diejenigen der Formel
EMI3.1
worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie ihre 3-oder 20-Monoketale und/oder 3,20-Diketale von niederaliphatischen Alkoholen zu erwähnen.

Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich insbesondere von den oben erwähnten Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen ab und vor allem von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure. Trimethylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind insbesondere diejenigen der Formel
EMI3.2
in welchen R1 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, R5 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und W1 eine Niederalkylsulfonyloxygruppe zusammen mit Wasserstoff, W2 Wasserstoff und W3 eine Hydroxygruppe bedeuten und die vom Kohlenstoffatom 5 ausgehend eine Doppelbindung besitzen, zu erwähnen.

Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veretinärmedizin verwendet werden.

Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne siumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

Gegebenenfalls sind diese pharmazçu- tischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
14 mg a-3,3-Äthylendioxy- 1 8-mesyloxy-20-hydroxy- -18a,20-cyclo-18-homo-pregnen gelöst in 1 ml tert.Butanol werden mit 14 mg Kalium-tert.butylat versetzt und unter Stickstoff 16 Stunden bei 600 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt, mit Eis-Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösungen werden darauf mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende rohe 18-Methylenprogesteron-3- -monoketal (ca. 11 mg) löst man in 2,5 ml Aceton, setzt 6 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Die Aufarbeitung und anschliessende präparative Dünnschichtchromatographie des Rohproduktes an Silicagel (System Toluol-Essigester 4:1) liefert 3 mg reines 18-Methylen-progesteron vom F. 193 bis 1950, das mit dem im Beispiel 4 beschriebenen Produkt identisch ist.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:
1,00 g o\5-3,3-Äthylendioxy-20ss-hydroxy-pregnen- 18 säure(18 8 20)-lacton wird in 25 ml Toluol gelöst, mit 25 ml einer 2 n.-Methylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt und unter Stickstoff 4 Tage am Rückflusskühler gekocht. Das auf ca. 50 abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig unter starkem Rühren auf eine Mischung von Eis und 100 ml gesättiger Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die wässerige Phase abgetrennt und mit Äther-Methylenchlorid(4 :l)-Gemisch nachextrahiert, die organische Lösung nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Das anfallende kristalline Rohprodukt (1,0 g), das nach Dünnschichtchromatogramm ein Gemisch von 5-3,3-Äthylendioxy-1 8-methyl-18-oxo-20,p-hydroxy-preg- nen und a\5 /\5-3,3-Äthylendioxy- 18-methylen-l 8,20-oxido- -pregnen darstellt und bei 153-1560 schmilzt wird ohne Reinigung direkt wie folgt oxydiert:
1,0 g rohes Gemisch wird in 3 ml Pyridin gelöst, zu einer Oxydationsmischung, hergestellt aus 1,0 g Chrom (VI)-oxid und 15 ml Pyridin, zugegeben und das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Essigester wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert, der Rückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine mit 20 g basischem Aluminiumoxid beschickte Säule filtriert.

Das eingedampfte Filtrat liefert nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther 719 mg reines 18-Me thyl-18-oxo-progesteron-3-monoketal vom F. 178 - 1800.

Eine Lösung von 600 mg Kalium-tert.butylat in 25 ml tert.Butanol wird mit 1,21 g 18-Methyl-18-oxo-progesteron-3-monoketal versetzt und unter Stickstoff 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf ca. 100 ab, setzt 2,5 ml Eisessig zu, giesst auf Eis/Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (1,2 g) liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/Äther 841 mg reines A5X18a20 3 3-Äthylen- dioxy- 1 8-oxo- 1 8a,20-cyclo- 1 8-homo-pregnadien vom F.

211-2130.

Zu einer Lösung von 820 mg der so erhaltenen Verbindung in 8,5 ml Methylenchlorid und 34 ml Methanol werden innert 5 Minuten unter Rühren bei 50 12,6 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 4,25 ml 10%ige Natronlauge zugetropft, worauf man das trübe Gemisch 60 Stunden bei 40 stehen lässt. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert unter Eiskühlung dreimal mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der so erhaltene amorphe Rückstand liefert nach Kristallisation aus Äther 691 mg reines A5-3,3-Äthylendioxy-18 -oxo - 18a, 20 - oxido-18a, 20-cyclo-18-homo-pregnen vom F.195-1960.

Zu einer Suspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung (ca. 100) eine Lösung von 500 mg des erhaltenen Epoxids in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch fünfeinhalb Stunden unter Rückfluss gekocht.

Das überschüssige Reduktionsmittel wird anschliessend unter Kühlung durch Zugabe einer Mischung von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Essigester und dann von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Wasser zersetzt, das ausgefallene Aluminium- und Lithiumhydroxid nach Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat abgenutscht, und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (500 mg) wird zwecks Reinigung in einem Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisch gelöst und an 50facher Gewichtsmenge wasserfreiem Silicagel chromatographiert.

Mit einem gleichen Lösungsmittelgemisch werden 185 mg reines h5-3,3-Äthylendioxy- 1 8,20-dihydroxy- 1 8a,20-cyclo- -18-homo-pregnen eluiert, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther (172 mg) bei 206-2070 schmilzt.

150 mg der so erhaltenen Verbindung werden in 1 ml Pyridin gelöst, auf ca. - 100 abgekühlt, mit 0,1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei ca. 0 stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung liefert
107 mg eines Schaumes, aus dem durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 32 mg reines A5-3,3-Äthylen- dioxy - 18- mesyloxy - hydroxy- 1 8a, 20-cyclo- 1 8-homo- -pregnen vom F. 135-1370 (unter Zersetzung) gewonnen werden.

Beispiel 2
1,27 g A5-3,3-Äthylendioxy-18-tosyloxy-20-hydroxy- -18a,20-cyclo-18-bomo-pregnen, gelöst in 42 ml tert-Butanol und 10 ml Dioxan werden mit 1,27 g Kalium-tert.butylat versetzt und unter Stickstoff 17 Stunden bei 400 gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 5,2 ml Eis essig versetzt und mit Eis-Wasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und mit Wasser ausgewaschen. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das amorphe Produkt wird zwecks Reinigung in Toluol gelöst und an 50facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert.

Mit einem Toluol-Essigester-(95:5) Gemisch eluiert man ein Substanzgemisch, bestehend aus A5-3,3-Äthylendioxy -18-methylen-20-oxo-pregnen und seinem Epimeren A3- -3,3-Äthylendioxy- 1 8-methylen-20-oxo- 17frH-pregnen.

167 mg dieses Gemisches werden in 3 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 15 mg para-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmtertemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Eis-Wasser extrahiert man zweimal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch, worauf die organischen Phasen mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft werden.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie des Rohproduktes an Silicagel (Fliessmittel Cyclohexan-Aceton 90:10) erhält man einerseits reines 18-Methylen-progesteron vom F. 194-1960 sowie andererseits das isomere 1 8-Methylen- 17p-H-progesteron vom F. 134-136 .

Die als Ausgangsmaterial verwendete 18-Tosyloxyverbindung wird wie folgt hergestellt:
1,0 g A5-3,3-Äthylendioxy- 1 8,20-dihydroxy 1 8a,20-cy- clo-18-homo-pregnen werden in 15 ml Pyridin gelöst, mit 2,45 g para-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann verdünnt man mit Eis-Wasser, extrahiert zweimal mit Chloroform, wäscht die organischen Auszüge mit verdünnter Salzsäure, darauf mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.

Beispiel 3
Wendet man das im vorhergehenden Beispiel beschriebene Verfahren auf das A5-3-Hydroxy-18-tosyloxy- -20-hydroxy- 18,20-cyclo-homo-pregnen an, so erhält man das h5-3-Hydroxy-l 8-methylen-20-oxo-pregnen. Dieses wird in 3-Stellung acetyliert und das erhaltene Produkt nach den Angaben von Beispiel 5 in das 17cc-Acetoxy- Derivat übergeführt. Nach selektiver Verseifung in 3 Stellung wird das erhaltene Produkt wie folgt weiterverarbeitet: 1,00 g des erhaltenen A5-3-Hydroxy-17a-acet- oxy-18-methylen-20-oxo-pregnen wird in einer Mischung von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst.

1,00 g A5-3fi-Hydroxy-170c-acetoxy-18-methylen-20- -oxo-pregnen wird in einer Mischung von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst. Man destilliert 60 ml Toluol ab und versetzt dann mit einer Lösung von 1,8 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol, während weiter 30 ml Toluol abdestilliert werden. Sodann werden 20 ml Toluol zugegeben und man kocht hierauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff am Rückfluss 15 Stunden. Anschliessend wird eine eiskalte verdünnte Lösung von Schwefelsäure, Methylenchlorid und Äther zur abgekühlten Lösung gegeben. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein dampft. Man destilliert den öligen Rückstand mit Wasserdampf und arbeiten in der üblichen Weise auf.

Das erhaltene Rohprodukt (0,9 g) wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Das reine A5-3,20-Dioxo- 17a-acetoxy- 18- -methylen-pregnen (1 8-Methylen - 17 a - acetoxy-progesteron) weist im IR-Spektrum Banden bei 5,75 , 5,85 , 6,01 L, 6,24 , 8,15 und 9,70 y auf.

Der Ausgangsstoff kann durch partielle Verseifung von 5 - 3fi,17 - Diacetoxy - 18- methylen-20-oxo-pregnen mittels einer wässerig-methanolischen Lösung von Kaliumbicarbonat in an sich bekannter Weise und Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur erhalten werden.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 18-Methylen-20-oxo -steroiden der Pregnanreihe dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Sulfonsäureester von 18,20-Dihydroxy-18a,20 -cyclo- 18 -homo-pregnanverbindungen mittels Einwirkung von starken Basen spaltet.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-20-oxo-steroiden geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen hydrolytisch in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Spaltung der 18-Sulfonsäureester Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Spaltung der 18-Sulfonsäureester Kalium-tertiärbutylat in tert-Butylalkohol verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion im Temperaturintervall zwischen 0 und 1000 vornimmt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einem Alkoholat in einem Alkohol ausführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI5.1
worin R Wasserstoff oder eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7 Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. essig versetzt und mit Eis-Wasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und mit Wasser ausgewaschen. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das amorphe Produkt wird zwecks Reinigung in Toluol gelöst und an 50facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert.

Mit einem Toluol-Essigester-(95:5) Gemisch eluiert man ein Substanzgemisch, bestehend aus A5-3,3-Äthylendioxy -18-methylen-20-oxo-pregnen und seinem Epimeren A3- -3,3-Äthylendioxy- 1 8-methylen-20-oxo- 17frH-pregnen.

167 mg dieses Gemisches werden in 3 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 15 mg para-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmtertemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Eis-Wasser extrahiert man zweimal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch, worauf die organischen Phasen mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft werden.

Durch präparative Dünnschichtchromatographie des Rohproduktes an Silicagel (Fliessmittel Cyclohexan-Aceton 90:10) erhält man einerseits reines 18-Methylen-progesteron vom F. 194-1960 sowie andererseits das isomere 1 8-Methylen- 17p-H-progesteron vom F. 134-136 .

Die als Ausgangsmaterial verwendete 18-Tosyloxyverbindung wird wie folgt hergestellt: 1,0 g A5-3,3-Äthylendioxy- 1 8,20-dihydroxy 1 8a,20-cy- clo-18-homo-pregnen werden in 15 ml Pyridin gelöst, mit 2,45 g para-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann verdünnt man mit Eis-Wasser, extrahiert zweimal mit Chloroform, wäscht die organischen Auszüge mit verdünnter Salzsäure, darauf mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.

Beispiel 3 Wendet man das im vorhergehenden Beispiel beschriebene Verfahren auf das A5-3-Hydroxy-18-tosyloxy- -20-hydroxy- 18,20-cyclo-homo-pregnen an, so erhält man das h5-3-Hydroxy-l 8-methylen-20-oxo-pregnen. Dieses wird in 3-Stellung acetyliert und das erhaltene Produkt nach den Angaben von Beispiel 5 in das 17cc-Acetoxy- Derivat übergeführt. Nach selektiver Verseifung in 3 Stellung wird das erhaltene Produkt wie folgt weiterverarbeitet: 1,00 g des erhaltenen A5-3-Hydroxy-17a-acet- oxy-18-methylen-20-oxo-pregnen wird in einer Mischung von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst.

1,00 g A5-3fi-Hydroxy-170c-acetoxy-18-methylen-20- -oxo-pregnen wird in einer Mischung von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst. Man destilliert 60 ml Toluol ab und versetzt dann mit einer Lösung von 1,8 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol, während weiter 30 ml Toluol abdestilliert werden. Sodann werden 20 ml Toluol zugegeben und man kocht hierauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff am Rückfluss 15 Stunden. Anschliessend wird eine eiskalte verdünnte Lösung von Schwefelsäure, Methylenchlorid und Äther zur abgekühlten Lösung gegeben. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein dampft. Man destilliert den öligen Rückstand mit Wasserdampf und arbeiten in der üblichen Weise auf.

Das erhaltene Rohprodukt (0,9 g) wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Das reine A5-3,20-Dioxo- 17a-acetoxy- 18- -methylen-pregnen (1 8-Methylen - 17 a - acetoxy-progesteron) weist im IR-Spektrum Banden bei 5,75 , 5,85 , 6,01 L, 6,24 , 8,15 und 9,70 y auf.

Der Ausgangsstoff kann durch partielle Verseifung von 5 - 3fi,17 - Diacetoxy - 18- methylen-20-oxo-pregnen mittels einer wässerig-methanolischen Lösung von Kaliumbicarbonat in an sich bekannter Weise und Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur erhalten werden.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 18-Methylen-20-oxo -steroiden der Pregnanreihe dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Sulfonsäureester von 18,20-Dihydroxy-18a,20 -cyclo- 18 -homo-pregnanverbindungen mittels Einwirkung von starken Basen spaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-20-oxo-steroiden geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen hydrolytisch in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Spaltung der 18-Sulfonsäureester Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Spaltung der 18-Sulfonsäureester Kalium-tertiärbutylat in tert-Butylalkohol verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion im Temperaturintervall zwischen 0 und 1000 vornimmt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit einem Alkoholat in einem Alkohol ausführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 worin R Wasserstoff oder eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7 Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1

worin R Wasserstoff oder eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7-Stellung eine weitere Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18-Methylen-progesteron herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,3-Äthylenketal vom 18-Methylen-progesteron herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 18-Methylensteroide, die freie Hydroxygruppen aufweisen, zur Herstellung von entsprechenden verätherten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten 18-Methylensteroide ver äthert.