La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouvel ester de 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indo- linone, et de ses sels.
Ce composé est la 3,3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indolinone de formule:
EMI1.1
et ses sels.
On prépare selon l'invention le nouvel ester d'acide sulfurique à partir de la 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indolinone par un traitement, de préférence dans un solvant inerte envers la réaction, anhydre, avec un complexe organique d'anhydride sulfurique, par exemple de N,N-diméthylaniline, de pyridine, de N.N-diméthylformamide, de triéthylamîne ou d'une autre base organique tertiaire. Bien qu'on puisse utiliser le complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine pré féré, ainsi que les autres indiqués, en proportions environ stcechiométriques. on préfère un léger excès afin d'assurer une utilisation plus complète de la 3.3 -bis-(p-hydroxyphény1) - 2-indolinone.
On peut aussi utiliser les complexes organiques d'anhydride sulfurique qui se forment in situ avec de l'anhydride sulfurique. et dans le cas de bases organiques tertiaires telles que la pyridine, également avec l'acide chlorosulfonique comme source d'anhydride sulfurique en un rapport molaire 2: 1. La température réactionnelle ne semble pas être critique, et des températures comprises entre 0o C et 500 C donnent de bons résultats.
Des solvants appropriés pour la réaction incluent le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le N,N-diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, la pyridine et le chlorure d'éthylène.
On peut isoler le produit désiré du mélange réactionnel avec un rendement particulièrement bon. Le sel préféré isolé, c'est-à-dire le sel disodique hydraté, est très soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol bouillant, insoluble dans l'éther et le benzène.
Le nouveau composé est très intéressant à cause de ses propriétés laxatives.
Il est connu que la 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indolinone a des propriétés laxatives. Cependant, son activité, comme celle de tous les dérivés phénoliques, est accompagnée de phénomènes d'intolérance, par exemple de douleurs abdominales. D'autres esters de 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indo- linone, tels que la 3,3 -bis-(p-acétoxyphényl)-2-indolinone, qui sont hydrolysés dans l'organisme, donnent naissance à des phénols libres et présentent les désavantages analogues.
L'ester d'acide sulfurique, la 3,3 -bis-(p-sulfoxyphényl)-2- indolinone, est stable dans le suc gastrique et ne semble pas être hydrolysé dans le tractus intestinal. Des expériences in vitro conduites en incubant des segments d'intestin de rat ou de cobaye avec la 3,3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indolinone à une concentration de 10 4 M montrent que seulement une fraction minime (0,15 O/o) est hydrolysée au cours de 4 heures d'incubation à 370 C. Elle est donc moins toxique et il faut attribuer son activité laxative au composé inchangé plutôt qu'à la libération des groupes phénoliques.
Le tableau suivant indique la toxicité aiguë du nouveau composé, c'est-à-dire de la 3,3 -bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indo linone comparée au composé de départ et à un autre ester.
Toxicité aiguë
Composé Espèce animale DL50 g/kg (orale)
1) 3,3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indolinone . rat > 6,4
2) 3,3 -bîs-(p-acétoxyphényl)-2-indolinone rat 1,9
3) 3,3 -bis-(p-hydroxyphényl)-2-indolinone. rat 0,09
Le tableau suivant montre l'activité laxative du nouveau composé, comparé au composé de départ, et un autre ester.
Activité laxative
Chez le rat, à 10mg/kg,
Composé l'activité de la 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2
indolinone = 100
1) 3.3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indolinone 66
2) 3,3-bis-(p-acétoxyphényl)-2-indolînone . 31
3, 3,3 -bis-(p-hydroxyphény1) -2-indolinone . 100
Pour ce qui est de l'activité laxative, il faut considérer que le dérivé le plus efficace est la 3.3-bis-(p-hydroxyphényl)- 2-indolinone parce que la 3.3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indo- linone est un tiers moins active que la 3.3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indolinone et que la 3.3-bis-(p-acétoxyphényl)-2- indolinone est deux tiers moins active que la 3,3-bis-(p-hydr oxyphényl)-2-indolinone.
Cependant, tenant compte des toxicités des trois composés, il semble. d'après les données des deux tableaux, que la 3,3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-îndolinone soit 70 fois moins toxique que la 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indolinone et, donc, que. au point de vue thérapeutique, il faut considérer que la 3.3-bis-(p-sulfoxyphényl)-2-indolinone est le meilleur composé.
On a déterminé l'activité laxative par le test de L. Schmidt et E. Seeger (Arzneimittel Forschung, 12, 1152 (1962).
Des essais préliminaires sur l'homme ont confirmé la tolé- rance et l'efficacité du produit (dose 1-20 mg).
En profitant des avantages précités, on peut utiliser le composé en composition pharmaceutique pour l'administration orale ou rectale. Des compositions qu'on préfère particulièrement pour l'administration orale sont celles sous forme liquide et celles sous forme solide, par exemple des gouttes, des sirops et des dragées.
De plus, étant donné sa solubilité dans l'eau, le composé convient particulièrement pour des compositions liquides telles que des gouttes ou des sirops.
Le véhicule utilisé est l'eau ou des mélanges d'eau et d'alcool, et, si on le désire, des agents édulcorants, aromatisants et de conservation.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple:
On dissout 126,8 g (0,4 mole) de 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indoline dans 770 ml de pyridine anhydre et on refroidit la solution à 00 C - 5O C.
On ajoute 75,2 ml (1,12 mole) d'acide chlorosulfonique goutte à goutte en agitant.
On laisse le mélange réactionnel pendant une heure à la température ordinaire et on le dilue avec de l'eau. On alcalinise la solution jaune limpide avec de l'hydroxyde de sodium (phénolphtaléine), on l'extrait avec le 12-dichloroéthane et on réajuste le pH à 7,5-8 avec de l'acide sulfurique dilué.
On concentre sous vide la solution aqueuse à 40-500 C jusqu'à un volume de 600 ml. On ajoute à la solution concentrée 5400 ml d'éthanol.
On abandonne le précipité blanc de sels inorganiques et on réfrigère la solution jaune limpide.
Il se forme un précipité cristallin blanc qu'on sépare et sèche sous vide à 400 C. On peut recristalliser le produit (192 g) dans de l'éthanol à 90 O/o.
On isole le produit en tant que sel disodique monohydraté.
Il est facilement soluble dans l'eau, soluble dans le méthanol, lentement soluble dans l'éthanol chaud, et insoluble dans l'éthyléther, le benzène et le chloroforme.
On contrôle la sulfonation et le produit final par chromatographie sur couche mince sur du Kieselguhr fluorescent (Merck, GF 254) en utilisant un mélange de dioxanne, d'eau, de chloroforme (70: 20: 10) comme éluant.
Les taches apparaissent dans la lumière ultraviolette dans l'ordre suivant: 3,3-bis-(p-hydroxyphényl)-2-indolinone, ester monosulfurique et disulfurique.
On a aussi identifié les trois composés par électrophorèse sur du papier Whatman 3 MM, dans un tampon à l'acide acétate de sodium 0,05 M, à pH 6,25, et 150 V.
Analyse élémentaire pour: C20Ht3NO9Na2S2 . H2O (539,45)
O/o calculé:
C 44,53 H 2,80 N 2,59 Na 8,52 S 11,89
0/o trouvé
C 44,10 H 2,89 N 2,68 Na 8,25 S 11,53