CH655924A5 - Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. - Google Patents

Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. Download PDF

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CH655924A5
CH655924A5 CH6132/82A CH613282A CH655924A5 CH 655924 A5 CH655924 A5 CH 655924A5 CH 6132/82 A CH6132/82 A CH 6132/82A CH 613282 A CH613282 A CH 613282A CH 655924 A5 CH655924 A5 CH 655924A5
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Description

La présente invention concerne de nouvaux dérivés de l'acide 4-phényl 4-oxo 2-butênoïque, leurs sels, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions les renfermant.
L'invention a pour objet les composés de formule I:
dans laquelle ou bien Rj et R2. différents l'un de l'autre, en position quelconque sur le noyau benzénique, représentent un groupement hydroxy ou un groupement alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R, et R2 forment ensemble un radical —0CH2CH20 —, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Lorsque R, ou R2 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle.
Les produits de formule I, présentant une double liaison,
peuvent se présenter sous forme d'isomère géométrique eis ou trans et ces différents isomères entrent bien entendu dans le cadre de l'invention.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont les sels d'amines usuelles. Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que par exemple la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dial-coylamines, telles que par exemple la diméthylamine, la diéthyl-amine, la di-n-propylamine. les trialcoylamines, telles que la triéthyl-amine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipé-razine et la Pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines, ainsi que ceux pour lesquels Rj et R2 représentent l'un un groupement hydroxy et l'autre un groupement méthoxy.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement l'acide ( E) 4-(3-méthoxy 4-hydroxyphényl) 4-oxo butén-2-oïque. On peut citer encore l'acide (E) 4-(2-hydroxy 4-mé-thoxyphényl) 4-oxo butén-2-oïque.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule II:
dans laquelle R] et R2 conservent la même signification que précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule I correspondant, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet si désiré soit à l'action d'une
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base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans lequel R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
L'invention a encore pour objet un troisième procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III:
dans laquelle R] et R2 conservent la même signification que précédemment avec l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré des procédés de l'invention:
— l'agent de déshydratation est un acide, par exemple l'acide acétique;
— la base à laquelle on soumet, si désiré, le composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hy-droxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'éthylate de sodium, l'êthylate de potassium, l'ammoniac, ou une amine telle que par exemple la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la diméthyl-amine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pi-péridine, la morpholine, la pipérazine ou la Pyrrolidine;
— la réaction avec la base est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle;
— la réaction d'estérification a lieu, par exemple, en faisant réagir l'acide de formule I avec l'alcool de formule R—OH en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluène sulfonique.
L'estérification peut naturellement être réalisée selon les autres procédés usuels, par exemple en faisant réagir le chlorure d'acide et l'alcool, ou bien l'anhydride d'acide et l'alcool, ou encore en faisant réagir l'acide et l'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide.
Dans le troisième procédé, la réaction entre le composé de formule III et l'anhydride maléique a lieu en présence de chlorure d'aluminium.
Ces composés de formule I ainsi que leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent une importante activité antiulcéreuse dans les affections du tractus digestif. De plus, ils manifestent, lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activité antisécrétoire et une activité cytoprotectrice.
Ces propriétés illustrées plus loin dans la partie expérimentale justifient l'utilisation des composés de formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.
L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, l'acide (E) 4-(3-méthoxy 4-hydroxyphényl) 4-oxo butén-2-oïque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment dans le traitement des hy-perchlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastro-duodé-nales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
La présente invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un médicament précité. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine ou animale, par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti-5 ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
io Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1: Acide (E) 4-(3-méthoxy 4-hydroxyphényl) 4-oxo butên-2-oïque.
15 On chauffe à l'ébullition pendant 20 heures un mélange renfermant 8,5 g d'acétovanillone, 5,6 g d'acide glyoxylique monihydraté et 100 cm3 d'acide acétique. On laisse refroidir le mélange réaction-nel, évapore à sec sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther. On obtient un produit que l'on essore et recristallise dans un 20 mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (60-50). On obtient ainsi 2,7 g du produit recherché fondant à 164-165" C.
Exemple 2: Acide (E) 4-(2,3-dihydroben:odioxine-6-yl) 4-oxo butén-2-oïque.
2S On ajoute 10,2 g de 2,3-dihydrobenzodioxine dans une suspension renfermant 37,5 g de chlorure d'aluminium et 8 g d'anhydride maléique dans 100 cm3 de dichloroéthane. On agite pendant 8 heures et maintient au repos pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique normal, filtre. Après re-30 cristallisation dans l'éthanol, on obtient le produit recherché fondant à 186-187° C.
Exemple 3: Acide (El 4-(2-hydroxy 4-méthoxyphényl) 4-oxo butén-2-oïque.
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide glyoxylique et de 2-hydroxy 4-méthoxy acétophénone, on a obtenu le produit recherché fondant à 178-181 ~ C.
Exemple 4: Acide (E) 4-(2-hvdroxy 5-mèthoxyphènyl) 4-oxo butén-2-oïque.
40 En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide glyoxylique et de 2-hydroxy 5-méthoxy acétophénone, on a obtenu le produit recherché.
Exemple 5: Acide (E) 4-(2-hydroxy 6-méthoxyphênyl) 4-oxo butèn-45 2-oïque.
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de l'acide glyoxylique et de 2-hydroxy 6-méthoxy acétophénone, on a obtenu le produit recherché.
so Formes pharmaceutiques.
Exemple 6: Comprimés.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
— produit de l'exemple 1 100 mg
— excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 7; Gélules.
60 On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
— produit de l'exemple 1 100 mg
— excipient q.s. pour une gélule terminée à 300 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Elude pharmacologique
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1) Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique.
La technique utilisée est décrite par H. SHAY et. al. dans «Gas-troenterology», 5,43, 1945.
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On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par lot), privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther puis, dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 % par voie intraduo-dénale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'œsophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur 100 jil de suc gastrique on détermine l'acidité totale par titrage à pH 7 à l'aide de soude N/10.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des sécrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
2) Détermination de l'activité antiulcèreuse Ulcère de stress
La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est décrite par E.C. SENAY et R.J. LEVINE, «Proc. Soc. Exp. Biol.», 124, 1221 (1967).
On utilise des rats femelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 heures avec de l'eau ad libitum et du soluté glucosé pendant 8 heures. Les animaux reçoivent par sonde œsophagienne le produit testé, ou une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 % pour les animaux témoins. Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8: C pendant deux heures. 5 Les rats sont dégagés et tués à l'éther.
Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est cotée de 0 à 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcé-îo rations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
3J Détermination de la toxicité aiguë 15 La dose létale 50 (DL50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
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Résultats
Produit de l'exemple dl50
(mg/kg)
Activité antisécrétoire et antiulcèreuse (var. % par rapport aux témoins)
Doses (mg/kg)
Conc. acide
Ulcération
1
1000
10
-90
-89
2
750
10
-41
-33
R

Claims (10)

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  2. 2. Composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule I :
    dans laquelle R, et R2. différents l'un de l'autre, en position quelconque sur le noyau benzénique, représentent un groupement hydroxy ou un groupement alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Rj et R, forment ensemble un radical —0CH2CH20 —, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  3. 3. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lesquels R, et R2 représentent, l'un un groupement hydroxy, et l'autre un groupement méthoxy.
  4. 4. Composé de formule I selon la revendication 3, dont le nom suit:
    — l'acide (E) 4-(3-méthoxy 4-hydroxyphényl) 4-oxo butén-2-oïque.
  5. 5. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule II:
    COCH.
    dans laquelle R, et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un agent déshydratant et l'on soumet le composé obtenu, si désiré, à l'action d'une base pour en former le sel.
  6. 6. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule II dans laquelle R j et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un agent déshydratant et l'on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification.
  7. 7. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III:
    dans laquelle R, et R, conservent la même signification que dans la revendication 1, avec l'anhydride maléique.
  8. 8. Médicaments constitués par les composés de formule I définis à l'une des revendications 1 à 3 ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
  9. 9. Médicaments selon la revendication 8, constitués par le produit défini à la revendication 4 ainsi que ses sels alcalins, alcali-no-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
  10. 10. Composition pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
CH6132/82A 1981-10-22 1982-10-21 Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. CH655924A5 (fr)

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