CH536298A - Verfahren zur Herstellung von 2-Androsten-17-äthern - Google Patents

Description

  
 



   Es wurde gefunden, dass neue 2-Androsten-17-äther der allgemeinen Formel I
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 worin
R1 und   R2    gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten und n 2, 3 oder 4 ist und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit hervorragende cholesterin   spiegel senkende,    östrogene, anti-östrogene und Antiferti   litäts-Wirksamkeit    sowie gute fungistatische bzw. fungizide (antimykotische) und bakteriostatische bzw. bakterizide Eigenschaften aufweisen.



   So senkte z.B. eine orale Gabe von 10 mg/kg des Hydrochlorids des 17ss-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androstens bei Ratten (Methodik vgl. Counsell et al., J. Med. Pharm.



  Chem. 5, 720, 1224 (1962) den Cholesterinspiegel im Serum um 29%. Die gleiche Substanz wirkte z.B. fungistatisch bzw. fungizid gegen nachstehende   Mikroorganis-    men: Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Candida albicans, Candida parapsilosis, Epidermophyton floccosum, Geotrichon, Histoplasma capsulatum, Microsporum audouini, Microsporum candidum, Mucor, Nocardia asteroides, Penicillium, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum.



   Die neuen Verbindungen können daher als Arzneimittel, Fungistatica bzw. Fungizide, Bakteriostatica bzw.



  Bakterizide und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Verbindungen verwendet werden.



   Besonders bevorzugt sind Verbindungen der nachstehenden ausgewählten Formeln Ia, Ib und Ic sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze:
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 worin m 2 oder 3 ist;
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 worin
Q1 Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino oder Morpholino bedeutet;
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 worin
Q2 Dimethylamino oder Diäthylamino bedeutet.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere der Formeln Ia, Ib und Ic und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II,
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 worin
Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH Gruppe oder Hal bedeutet und n, R1 und   R3    die oben angegebene Bedeutung haben, mit HZ abspaltenden Mitteln behandelt.



   Eine erhaltene Base der Formel I kann durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt oder eine Base der Formel I kann aus einem erhaltenen Säureadditionssalz durch Behandeln mit einer Base in Freiheit gesetzt werden.



   In den Verbindungen der Formeln I und II bedeutet die Gruppe   -ICnH2a-    bevorzugt -(CH2)n-, im einzelnen   -CH2CH3-,      -CH2CH2CH2-    oder   -CH2CH2CH2CH2-.    Sie kann aber auch   -CH(CH3)-,      -CH(CH3)CH2-,    -CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2CH3-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-,   -CH{CeH)CH2-,      -CH2CH(C2Hs)-,      -CH(n-C3H,)-    oder -CH(iso-C3H7)- bedeuten.  



   In den Verbindungen der Formel II kann Z ausser Hal und freien   OH-(iruppen    auch funktionell abgewandelte   OH;Gruppen    bedeuten. Als solche sind in erster Linie veresterte, insbesondere    reaktionsfähig     veresterte,   OH-Gruppen    zu nennen, z:B. mit einer Sulfonsäure (z.B.



  mit 1 - 10 C-Atomen, wie Methan-, Äthan-, Benzol-, p -Toluol- oder Naphthalinsulfonsäure) oder Carbonsäure (z.B. mit 1 - 18, vorzugsweise 1 - 7 C-Atomen, z.B. einer Fettsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Isocapronsäure,   Önanthsäure,    Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ferner z.B. Crotonsäure, Ölsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclohexylessig- und -propionsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure- und -propionsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Furan-2-carbonsäure) veresterte OH-Gruppen.



   In den Verbindungen der Formel II kann der Substituent Z in   a-    oder   iP-;Stellung    stehen; Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen Z in   p-Stellung    steht, sind bevorzugt, da sie präparativ leichter zugänglich sind.



   Die als Ausgangsmaterial verwendbaren Steroide der Formel II können in 3-Stellung entweder ein   Ghlor-,    Brom- oder Jodatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte   Hydroxygruppe    besitzen. Die Hydroxygruppe kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare   Äthergruppe    (acetalartige Äthergruppe), z.B. als Tetrahydropyranyläthergruppe, vorliegen.

  Unter den Estern sind die Sulfonsäureester der zugrundeliegenden 17-substituierten Androstan-3-ole (in denen der Sulfonsäurerest vorzugsweise 1 - 10 C-Atome besitzt), z.B. die Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate und besonders die p-Toluolsulfonate, bevorzugt; aber auch   Car-    bonsäureester (in denen der Carbonsäurerest vorzugsweise 1 - 18, insbesondere 1 - 7, C-Atome besitzt), z.B. die Formiate, Acetate, Propionate oder Benzoate, ferner Xanthogenate und Carbonate sind für   die iEliminierungs-    reaktion geeignet.



   Die Einführung einer   2(3}ständigen    Doppelbindung unter Abspaltung von   HZ    gelingt bei Temperaturen zwischen 0 und 3000, vorzugsweise zwischen 20 und 2000.



  Obwohl die Abspaltung schon durch einfaches Erhitzen (z.B. der 3-Xanthogenate,   3-Carbonate    oder 3-Benzoate) bewirkt werden kann, ist es zweckmässig, Reagenzien zuzu setzen, die die Abspaltung begünstigen. Als solche eignen sich, wenn man die Alkohole II (Z = OH) als Ausgangsstoffe verwendet, Dehydratisierungsmittel,   z.B.    Säuren bzw.   Lewis-Säuren,    wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure,   P205,    Oxalsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ferner Dimethylsulfoxid, Kaliumhydrogensulfat oder Jod.

  Verwendet man Ester II (Z = veresterter OH) oder Halogenide II (Z = Hal) als Ausgangsstoffe, so ist es vorteilhaft, zur Bindung der abgespaltenen Säure HZ eine Base zuzusetzen,   z.B.    Pyridin, Kollidin, Lutidin, Chinolin,   N,N-Dimethylanilin,    Triäthylamin, NaOH oder KOH. Auch neutral reagierende Salze, wie LiCl, LiBr, eignen sich als Katalysatoren für die Abspaltung. Die Umsetzung kann mit oder ohne Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels erfolgen; als Lösungsmittel dienen   z.B.    Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,   1,2-Dichloräthan,    Chlorbenzol; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Amide, wie Dimethylformamid.

  Auch ein Überschuss des Eliminierungsmittels,   z.B.    der zugesetzten Base, kann als Lösungsmittel dienen.



   Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist das Erhitzen der   3p-p-Toluolsulfonate    II (Z =   -p-CTH7SO2-    -0-) mit überschüssigem Kollidin; diese Reaktion benötigt etwa 1 bis 12 Stunden zum Abschluss.



   Ferner ist es möglich, eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige   Garbon-    oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,

   Äthansulfonsäure,   +p-Hydroxyäthansulfonsäure      p-Toluolsulfon-    säure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäure oder   Bromwasserstoffsäure,    oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.



   Schliesslich kann man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzen, indem man dasselbe, vorteilhaft in wässeriger Lösung, mit einer starken Base, wie NaOH oder KOH, behandelt.



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder   halbflüssigen    Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden.



  Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topische Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Lösungen, Sirupe und Säfte, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

  Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt sein.



   Zweckmässig wendet man die neuen Verbindungen oral in einer Einzeldosierung von 2 bis 300 mg an.



   Beispiel I
15,2 g 17ss-(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol-3 -p-toluolsulfonat (erhältlich durch Umsetzung von An   drostan-3lp,17p-diol-3-tetrahydropyranyläther    mit NaH und 2-Diäthylaminoäthylchlorid zu   17p-(2-Diäthylamino-      äthoxy)-androstan-3l-ol-3-tetrahydropyranyläther,    Spaltung mit Schwefelsäure zu   1 7- (2-Diäthylaminoäthoxy) -      -androstan-3lp-ol    und Veresterung mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin) werden in 300 ml Kollidin 5 Stunden gekocht. Anschliessend wird das Kollidin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit 2N Natronlauge ausgeschüttelt.

 

  Danach wird die Ätherphase mit 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther versetzt. Man erhält   17p-(2-Di-      äthylamginoäthoxy)-2-androsten-hydrochlorid, F 23 5-23 60    (aus Aceton).  



  Analog erhält man aus den 3-p-Toluolsulfonsäureestern von 17ss-(2-Dimethylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Piperidinoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Morpholinoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Piperazinoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Dimethylaminopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Diäthylaminopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Di-n-propylaminopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Diisopropylaminopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Pyrrolidinopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Piperidinopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Hexamethyleniminopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(3-Piperazinopropoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(1-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(1-Methyl-2-diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol 

   17ss-(1-Methyl-2-morpholinoäthoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(4-Dimethylaminobutoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(4-Diäthylaminobutoxy)-androstan-3ss-ol 17ss-(2-Methyl-3-dimethylaminopropoxy)-androstan-3ss-ol durch Erhitzen mit Kollidin: 17ss-(2-Dimethylaminoäthoxy)-2-androsten, Hydrochlorid, F. 219-221  17ss-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)-2-androsten 17ss-(2-Diisopropylaminoäthoxy)-2-androsten 17ss-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-2-androsten 17ss-(2-Piperidinoäthoxy)-2-androsten 17ss-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)-2-androsten, Hydrochlorid F. 200-202  17ss-(2-Morpholinoäthoxy)-2-androsten, Hydrochlorid, F. 228-230  17ss-(2-Piperazinoäthoxy)-2-androsten 17ss-(3-Dimethylaminopropoxy)-2-androsten 17ss-(3-Diäthylaminopropoxy)-2-androsten 17ss-(3-Di-n-propylaminopropoxy)-2-androsten, Hydrochlorid F.

   198-200  17ss-(3-Diisopropylaminopropoxy)-2-androsten 17ss-(3-Pyrrolidinoaminopropoxy)-2-androsten 17ss-(3-Piperidinopropoxy)-2-androsten 17ss-(3-Hexamethyleniminopropoxy)-2-androsten 17ss-(3-Piperazinopropoxy)-2-androsten 17ss-(1-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-2-androsten 17ss-(1-Methyl-2-diäthylaminoäthoxy)-2-androsten 17ss-(1-Methyl-2-morpholinoäthoxy)-2-androsten 17ss-(4-Dimethylaminobutoxy)-2-androsten 17ss-(4-Diäthylaminobutoxy)-2-androsten 17ss-(2-Methyl-3-dimethylaminopropoxy)-2-androsten
An Stelle der   p-Toluolsulfonate      können    auch die entsprechenden   2-Chlor-,      2-Brom-      oder      2-Jodverbindun-    gen oder die entsprechenden Methan- oder Benzolsulfonate   verwendet    werden.



      Beispiel 2   
0,8 ml einer einmolaren   Lösung    von Kalium-tert.-butylat werden zu einer Lösung von 410 mg   3α-Chlor-17ss-    -(2-diäthylaminoäthoxy)-androstan (erhältlich aus 17ss-(2 -Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol-tosylat und KCl in Tetrahydrofuran) in 20 ml tert.-Butanol hinzugegeben.



  Man kocht 16 Stunden, arbeitet auf und chromatographiert das Rohprodukt an basischem Al2O3. Mit Benzol wird 17ss-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten eluiert.



   Hydrochlorid, F. 235-236 .



   Beispiel 3
Eine Lösung von   1 g    des Methansulfonats   vÏn    17ss- -(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol, 1 g Kaliumacetat und 20 ml Essigsäure wird 9 Stunden gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Man extrahiert mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, dampft ein und kocht den Rückstand mit 20 ml 5%iger äthanolischer   KOH    2 Stunden.

  Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an basischem   A1208    chromatographiert, wobei man als Hauptprodukt 17ss-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-androsten mit Benzol eluiert: Hydrochlorid, F. 235 -   236 .    Daneben erhält man eine geringe Menge   17ss-(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3α   
Beispiel 4
1 g des   Benzolsulfonats    von   17p-(2-Diäthylamino-      äthoxy)androstan-33-ol    werden in 30 ml Benzol gelöst und an 100 g basischem   A1203    adsorbiert. Man gibt noch 1 ml Benzol auf die Säule und   lässt    sie   verschTossen    18 Stunden lang   bei      Rauntemperatur    stehen.

  Elution mit 300 ml Benzol gibt als Hauptprodukt   17p-(2-Diäthylami-    noäthoxy)-2-androsten. Deneben entsteht etwas 17ss-(2   -Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3α-ol    und 17ss-(2-Di äthylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol
Beispiel   S   
100 mg 17ss-(2-Diäthylaminoäthoxy)-androstan-3ss-ol werden mit 1 ml Pyridin und 0,11 ml POCL3 über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man zersetzt unter Kühlung mit Wasser, extrahiert mit Äther, trennt ab, wäscht die Ätherschicht mit Wasser,   trocknet    und dampft ein. Das erhaltene rohe 17ss-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2 -androsten wird durch Chromatographie an basischem   Al203    gereinigt. Hydrochlorid, F. 235   - 236 .   

 

   Analog erhält man aus den in Beispiel 16 angegebenen   17l#-substituierten      Androstan-3p-olen    die entsprechenden   17p-substituierten      2-Androstene.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von basischen 2-Andro- sten-17-äthern der allgemeinen Formel I EMI3.1 worin RÚ und R2 gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stick stoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylen- imin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten und n 2, 3 oder 4 ist und deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel II, EMI4.1 worin Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH Gruppe oder Hal bedeutet und n, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,

   mit HZ abspaltenden Mitteln behandelt UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz der Formel I überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säureadditionssalz der Formel I durch Behandeln mit einer Base in die freie Base der Formel I überführt.