CH536852A - Procédé de préparation de dérivés de 3,2-benzoxazépine - Google Patents

Description

  La présente invention a pour objet un procédé de préparation  de dérivés de     3,2-benzoxazépine    de formule:  
EMI0001.0002     
    dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en CI  à     C,t,    RI est un     radical    acyle, et     RZ    est un radical nitro en posi  tion 7 ou 8,     caractérisé    en     ce    qu'on nitre un composé de formule:

    
EMI0001.0008     
    Les groupes acyle RI peuvent     dériver    d'acides aliphatiques pou  vant contenir aussi des doubles liaisons, des acides aromatiques  représentés essentiellement par l'acide benzoïque et l'acide benzoï  que     halogéno-,    nitro-,     amino-    ou     alcoxy-substitués,    des acides     hé-          térocycliques    tels que l'acide     I-pipéridinecarboxylique,    l'acide     4-          morpholinecarboxylique,    l'acide     1-pyrrolidinecarboxylique,     l'acide     4-méthyl-1-pipérazine-carboxylique.     



  Pour R', le groupe acétyle est généralement préféré.  



  Selon une forme d'exécution préférée du procédé de l'inven  tion, on conduit la nitration des dérivés de     2-acétyl-1,2,3,4-tétra-          hydro-3,2-benzoxazépine    en utilisant comme agent de nitration  une solution d'une quantité I à 1,5 équimoléculaire de     KN03     dans de l'acide sulfurique concentré à une température comprise  entre environ -5 et environ +5 C. On peut séparer les deux déri  vés nitro-isomères par cristallisation fractionnée dans le     di-isopro-          pyléther.     



  On peut aussi scinder le groupe acyle en position 2 du noyau       tétrahydrobenzoxazépine    par hydrolyse; ensuite on peut intro  duire un autre groupe acyle, avec des réactifs connus tels que des  halogénures d'acyle en présence d'une base azotée tertiaire, ou  d'un anhydride d'acide carboxylique.  



  On peut préparer les composés de formule II en     cyclisant    des       dérivés        d'hydroxylamine        N,O-disubstituée    selon le schéma sui  vant:  
EMI0001.0030     
    dans lequel     R3    est un radical alkyle ou     aralkyle,    en les     1,2,4,5-té-          trahydro-3,2-benzoxazépines.    On peut effectuer la fermeture du  noyau par un traitement avec une base     forte    telle que par exemple  un hydroxyde alcalin dans un solvant organique approprié qu'on  choisit de préférence parmi les     alcanols    inférieurs.  



  On peut préparer les dérivés     d'hydroxylamine    de     départ    III  par la réaction de sel de métal alcalin     d'hydroxyuréthane    avec des  halogénures de     phénéthyle    ayant, en position     ortho    du noyau ben  zénique, les substituants appropriés qu'on peut par la suite trans  former facilement en des groupes     1-halogéno-(alcoyle        inférieur).     Par exemple, lorsqu'on désire le composé de     formule    II dans la  quelle R est un atome d'hydrogène,

   on utilise le bromure     d'o-acé-          toxyméthylphénéthyle    obtenu par hydrogénation de     l'o-(2-bro-          moéthyl)benzaldéhyde.    On     transforme    ensuite     l'O-(o-acétoxymé-          thylphénéthyl)N-carbéthoxyhydroxylamine    obtenu en le composé       hydroxyméthyle    respectif par scission     hydrolytique    avec un hy  droxyde de métal alcalin. Après traitement avec un hydracide on  obtient le composé de     formule    II où R est un atome d'hydrogène.  



  Dans     certains    cas la protection du groupe     o-(1-hydroxyal-          coyle)    sur l'halogénure de     phénéthyle,    par acylation, n'est pas né  cessaire. Notamment, lorsque R est un groupe alcoyle inférieur,  on peut condenser directement un sel métallique d'un     hydroxyuré-          thane    avec un halogénure     d'o-(I-hydroxyalcoyle)-phénéthyle    pour  obtenir un composé de formule:  
EMI0001.0062     
    dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et     R3    est un  groupe alcoyle ou     aralcoyle.     



  On peut alors facilement transformer ces composés par scis  sion     hydrolytique    du groupe     2-alcoxycarbonyle    et obtenir le com  posé qui est une     3,2-benzoxazépine        2-non    substituée qu'on peut       transformer    à son tour par des réactions d'acylation simples en les  composés ayant la     formule    II. Ainsi, on obtient les composés dans  lesquels RI est un groupe acyle par acylation de l'atome d'azote  en position 2 avec des réactifs connus tels que des     halogénures     d'acyle en présence d'une base azotée     tertiaire    ou d'un anhydride  de     carboxy-acide.     



  Les composés obtenus par le présent procédé ont un intérêt  pharmacologique comme agents     anti-inflammatoires    ou actifs sur  le système nerveux central. Leur action sur le système nerveux  central est essentiellement caractérisée par les effets hypnotiques,  sédatifs ou     myo-relaxants.    Dans certains cas ces composés présen  tent aussi un     effet    de soulagement de l'angoisse.  



  Pour rendre compte de l'activité     anti-inflammatoire,    dans des  opérations représentatives, on a essayé des composés chez des rats  contre     l'cedème    induit par la     carragénine    à une dose de<B>100</B> mg  par kg par voie     bucale    ce qui     correspond    à environ 1<B><I>il</I></B> 0 à environ  1/5 des valeurs     DLSO.    On a trouvé que le pourcentage de diminu  tion de     l'oedème    induit par la     carragénine    était compris entre en  viron 25 et environ 30.

   On a pris la diminution de l'activité spon  tanée chez les souris après l'administration     intrapéritonéale    d'une  quantité efficace des composés comme étant une mesure de l'effet  sédatif, tandis que la diminution de la coordination motrice et du       réflexe    de redressement était en relation avec les propriétés hypno  tiques. On a évalué les caractéristiques myorelaxantes en considé  rant le tonus du corps, tandis qu'on a mesuré l'effet soulageant  l'angoisse en se basant sur la réponse d'évitement conditionnée se  condaire. Lors d'opérations représentatives, des quantités d'envi  ron 10 à environ 100 mg par kg du composé actif se sont montrés  efficaces sur les paramètres précités.

        Les caractéristiques biologiques avantageuses des nouveaux  composés sont en     général    associées avec une toxicité basse du mo  ment qu'on a trouvé que la dose     DLgo    chez les souris était supé  rieure à 500 mg par kg     i.p.     



  Les exemples suivants décrivent en détail le procédé selon la  présente invention.  



  Exemple 1  <I>A)</I>     2-acétyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxa-          zépine     <I>B)</I>     2-acétyl-1-méthyl-8(7)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxa-          zépine     On a ajouté une solution de 30,1 g de     KN03    dans 187 ml  d'acide sulfurique     concent_z    à     0'C    à 44 g de     1-méthyl-2-acétyl-          1,2,4,5-tétrahydro-3,2-'.znzoxazépine    dissous dans 187 ml d'acide  sulfurique concentré. On a alors laissé reposer le mélange à la  température ordinaire pendant 90 minutes puis on l'a versé dans  environ 1 kg de glace pilée en agitant.

   Après avoir extrait     avec     3 litres de     dichlorométhane,    on a lavé la solution organique avec  du bicarbonate de sodium aqueux, séché sur du sulfate de sodium  puis on l'a évaporée à sec. On a agité le résidu avec 1 litre de     di-          isopropyléther.    On a alors récolté le solide insoluble sur le filtre et  on l'a lavé avec le     di-isopropyléther.    Après cristallisation dans  l'éthanol, on a obtenu 37 g de     1-méthyl-2-acétyl-7(8)-nitro-1,2,4-5-          tétrahydro-3,2-benzoxazépine    qui fondait à 196-197 C.

    
EMI0002.0020     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C12H14N204 <SEP> 57,59 <SEP> 5,64 <SEP> 11,19
<tb>  Trouvé: <SEP> 57,25 <SEP> 5,76 <SEP> 11,12       On a concentré l'extrait dans le     di-isopropyléther    jusqu'à un  .volume de 300 ml et on l'a réfrigéré avec un bain de glace.

   On a  récolté le précipité qui s'est     formé    sur un filtre puis on l'a cristalli  sé dans du     di-isopropyléther.    On a obtenu 3,5 g de     1-méthyl-2-          acétyl-8(7)-nitro-1,2,4,5-étrahydro-3,2-benzoxazépine.    Point de  fusion     106-107'C.     
EMI0002.0027     
  
    <I><U>Analyse:</U></I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C12H14N204 <SEP> 57,59 <SEP> 5,64 <SEP> 11,19
<tb>  Trouvé:

   <SEP> 57,92 <SEP> 5,81 <SEP> 11,65       Exemple 2       1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétralaydro-3,2-benz        oxazépine     On a     chauffé    au bain-marie pendant 4 heures 15 g de     2-acétyl-          1-méthyl-7(8)nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine    avec  300 ml     d'HC1    à 20%. Après avoir évaporé sous pression réduite,  on a repris le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de  sodium. On a extrait le mélange au     dichlorométhane    et on a éva  poré à sec la phase organique. Le résidu après cristallisation dans  le     di-isopropyléther,    fond à 82-83 C. On a obtenu 11,6 g.

    
EMI0002.0036     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Calculé <SEP> pur <SEP> C1oH12N203 <SEP> 57,67 <SEP> 5,81 <SEP> 13,45
<tb>  Trouvé: <SEP> 57,80 <SEP> 5,85 <SEP> 13,46       Exemple 3       1-méthyl-2-diphénylcarbamoyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-          benzoxazépine     A une solution de 3,15 g de     1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétra-          hydro-3,2-benzoxazépine    et 2,02 g de     triéthylamine    dans 25 ml de    benzène anhydre, on a ajouté goutte à goutte 3,75 g de chlorure  de     diphénylcarbamoyle    à la température ordinaire.

   Après avoir       chauffé    à reflux pendant 17 heures, on a lavé la solution benzéni  que avec de l'acide chlorhydrique à 2%, puis avec du     NaOH    à  5% et finalement avec de l'eau. On a distillé le solvant, et on a ob  tenu le composé du titre avec un rendement de 83 %. Le produit  fondait à 157-158 C après cristallisation dans l'éthanol.

    
EMI0002.0045     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C23H21N304 <SEP> 68,48 <SEP> 5,25 <SEP> 10,41
<tb>  Trouvé: <SEP> 67,90 <SEP> 5,48 <SEP> 10,26       Exemple 4       2-carbamoyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazé-          pine     A une suspension agitée de<B>1,95</B> g (0,0296 mole) de     cyanate    de  sodium dans 125 ml de toluène anhydre, on a ajouté     goutte-à-          goutte    0,029 mole d'acide chlorhydrique dans le toluène à environ  -10 C.  



  Après deux heures, on a ajouté une solution de 0,0208 mole de       1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine    dans  30 ml de toluène anhydre et on a continué l'agitation à -10' C pen  dant trois heures. On a laissé reposer le mélange réactionnel dans  un réfrigérateur pendant une nuit puis on a récolté le précipité, on  l'a lavé à fond avec de l'eau et on l'a recristallisé dans de l'éthanol  à 80%, pour obtenir le composé de titre qui fondait à 200-202 C.  Le rendement était de 60%.

Claims (1)

1. REVENDICATION I Procédé pour la préparation d'un composé de formule: EMI0002.0052 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C4, R1 est un radical acyle, et R2 est un radical nitro en posi tion 7 ou 8, caractérisé en ce qu'on nitre un composé de formule: EMI0002.0054 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on conduit la nitration en utilisant comme agent de nitration une so lution d'un nitrate de métal alcalin dans de l'acide sulfurique con centré, à une température comprise entre -5' et +5 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on sé pare les deux isomères de position obtenus par cristallisation frac tionnée, de préférence dans l'éther d'i-isopropylique. 3.

   Procédé selon la revendication I, pour la préparation d'un composé de formule: EMI0003.0001 caractérisé en ce qu'on soumet le composé de formule I obtenu à une hydrolyse. REVENDICATION II Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon la sous- revendication 3 pour la préparation d'un composé N-acylé, carac térisée en ce qu'on fait réagir ce premier composé avec un agent d'acylation.