CH548390A - Verfahren zur herstellung neuer oxindole. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin   Rs    einen in a-Stellung verzweigten niederen Alkylrest von 3 bis 5 Kohlenstoff atomen bedeutet und R2 für einen Alkylrest von 1 bis
17 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säureadditionssalze.



   Der Alkylrest R2 kann gradkettig oder verzweigt sein und ist, wenn verzweigt, vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom ver zweigt. Er steht insbesondere für einen Alkylrest von 1 bis
12 Kohlenstoffatomen und enthält vorzugsweise 3 bis 6 Koh lenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II, worin R2 die tert.-Butylgruppe bedeutet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindun gen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
Verbindungen der Formel 11, worin R1 und R2 obige Bedeu tung besitzen, debenzyliert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze ge winnt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise
Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die erfindungsgemässe Debenzylierung der Verbindungen der Formel II erfolgt z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, Eisessig, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.



   Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z. B. durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit Verbindungen der Formel III, worin   Rt    obige Bedeutung besitzt, und Acylierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel IV, worin R, obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.



   Die Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit Aminen der Formel 111 kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Amylalkohol durchgeführt werden.



   Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und   150    liegen; im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am   Rückfluss.    Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.



   Die Acylierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel IV kann nach den bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe des entsprechenden Säurechlorids erfolgen.



   4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol kann durch Umsetzung des Natriumsalzes des 4-Hydroxyoxindols mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel erhalten werden. Nach Beendigung der Reaktion giesst man in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden bis zur Kristallisation des 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindols eingeengt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindung nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Methoden herstellbar.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken langanhaltenden Hemmung der durch Isoproterenol   [1-(3,4-Dihydroxyphe-    nyl)-2-isopropylamino-äthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergen ss-Rezeptoren und können daher zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina Pectoris, Verwendung finden.



   Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharamakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   In den nachfolgenden Beispielen. welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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   Beispiel 1
4-(3-tert. -Butylamino-2-nonoyloxypropoxy)-oxindol    2 g 4 -[3 -(N B 4-[3-(N-Benzyl-tert.-Butylamino)-2-nonoyloxyprop-      oxyj-oxindol    werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und in Gegenwart von 0,5 g eines Palladiumkatalysators (10%  
Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung debenzyliert. Diese wird chromatographisch und dann durch
Kristallisation, aus Äthanol, gereinigt (Smp. des Hydrogen    oxalatesl91-193").   



   Beispiel 2
4-(3   -tert.-Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-oxindol   
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch De benzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-tert.-Butylamino)-2-piva   loyloxypropoxyj-oxindol    die Titelverbindung (Smp. des Hydrogenoxalates:   116     (Zersetzung) aus Äthanol/Essigester). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R, einen in a-Stellung verzweigten niederen Alkylrest von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für einen Al kylrest von 1 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säure additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun gen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung be sitzen, debenzyliert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von tert.-Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)oxindol, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II das 4- [3 -(N-B enzyl-tert. -Butylamino)-2-pivaloyloxypropoxyl- oxindol verwendet.