CH548391A - Verfahren zur herstellung neuer oxindole. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer oxindole.Info
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Description
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer
Oxindole der Formel I, worin Rl Wasserstoff oder einen nie deren Alkylrest bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen
Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom ge trennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen
Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stick stoffatom getrennt ist und durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder
Alkylgruppe substituiert sein kann, steht, und ihrer Säure additionssalze zum Gegenstand.
Stellt RX einen niederen Alkylrest dar, so kann dieser z. B. ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl, sein.
Stellt R2 ein gegebenenfalls durch die Hydroxygruppe substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradi kal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom.
So können z. B. Isopropyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl und tert.-Pentyl als typische Alkylreste, 2-Hydroxy-1-methyl äthyl und 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl als typische Hydroxyalkylreste erwähnt werden.
Steht R2 für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z. B.
die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.
Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so kann dies ein Rest von bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z. B. 3-Phenylpropyl, 1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent, wie z. B. in 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthyl und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Reste sind z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Oxindolen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel II kann z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können analog zu bekannten Methoden ausgehend von den entsprechenden 4-Hydroxyoxindolen der Formel III, worin Rs obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Beispielsweise geht man so vor, dass man das Natriumsalz einer Verbindung der Formel III mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel zu den entsprechenden 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindolen umsetzt und die so erhaltenen Epoxide mit den gewünschten Benzylaminen behandelt.
Von den Verbindungen der Formel III sind 4-Hydroxyoxindol und 4-Hydroxy-1-methyloxindol bekannt. Die neuen Verbindungen der Formel III können, wie 4-Hydroxy-1-methyloxindol, z. B. durch Cyclisierung der entsprechenden N-Alkyl-N-chloroacetyl-o-anisidine und Demethylierung (Ätherspaltung) der so erhaltenen 1-Alkyl-4-methoxyoxindolen hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharma kologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei ge ringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigen schaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden iso lierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv inotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten
Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken Hemmung der durch isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- aminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergen ss-Rezeptoren, und können daher u. a. zur
Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbe sondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behand lung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulärhypertrophen subvalvulären Aortenstenose resul tierenden Zustände eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmus störungen geeignet.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, deren Rest R2 in a-Stellung zum Stickstoffatom, woran R2 gebunden ist, verzweigt ist, und ihre Säureadditionssalze durch eine günstige Wirkung aus. So sind u. a. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino -propoxy)oxindol und 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxyprop- oxy)oxindol bzw. deren Säureadditionssalze bekannte Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung eindeutig überlegen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI1.1
EMI2.1
Beispiel 1 4-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol .
6,0 g 4-[3 -(N-Benzylcyclopentylamino)-2-hydroxyprop oxyjoxindol werden mit 1,5 g eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) in 150 ml Methanol mit Wasserstoff entbenzyliert. Die Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol, Smp. 164-166 .
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-[3-(N-Benzyl cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxyjoxindol kann wie folgt hergestellt werden:
273 g 4-Hydroxyoxindol, 1300 ml Dimethylsulfoxid und 55,8 g 80%iges Natriumhydrid werden 11/2 Stunden auf 60 erwärmt, dann eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft und 16 Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essigester und engt bis zur Kristallisation des 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindols die Essigesterextrakte ein (Smp. 175 bis 177 ).
5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol werden in 150 ml Dioxan aufgenommen und mit 6,4 g Benzylcyclopentylamin im Autoklaven 18 Stunden auf 1300 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und in Weinsäurelösung aus, stellt dann die weinsauren Phasen unter Kühlung mit 2n Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase wird aus Äther kristallisiert und ergibt 4-[3 -(N-Benzylcyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy]oxindol (Smp. 109-111").
Beispiel 2 4- {2-Hydroxy-3 -[2-(4-methoxyphenyl)äthylamino] -prop oxy}oxindol
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-(N-Benzyl-2-hydroxy-3-[2- (4-methoxyphenyl)äthylamino]propoxy}oxindol (Smp. 106 bis 113"; aus Essigester/Äther) die Titelverbindung, Smp.
151-153"; aus Essigester.
Beispiel 3 4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxyäthyl)aminopropoxy]oxindol
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält durch Debenzylierung von 4-[N-Benzyl-2-hydroxy-3 (2-hydroxyäthyl)-aminopropoxyjoxindol (zähes Harz) die Titelverbindung, Smp. 160-161 ; Nadeln aus Methanol/ Essigester.
Beispiel 4
4-(3 -tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy) oxindol
4,1 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol werden mit 8,15 g Benzyl-tert.-Butylamin in 50 ml Dioxan im Autoklav bei 1500 umgesetzt. Das so erhaltene 4-[3-(N-Benzyl-tert. butylamino) -2-hydroxypropoxy]oxindol (Smp. 141-143 ; aus Essigester) wird in Methanol (150 ml) und in Gegenwart von 2,5 g eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert (Smp. 197-198 ).
Beispiel 5
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)oxindol
Man verfährt analog zu Beispiel 4 und erhält durch Debenzylierung von 4-(3 (N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydr oxypropoxy]oxindol die Titelverbindung (Smp. 170-172").
Beispiel 6
4-[2-Hydroxy-3 -(2-hydroxymethyl-2-propylamino) propoxy]oxindol
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Debenzylierung von 4-{3 -[N-Benzyl-(2-hydroxymethyl-2-pro- pylamino)]-2-hydroxypropoxy}oxindol die Titelverbindung (Smp. 155-158"; aus Essigester).
Beispiel 7 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- 1 -methyloxindol
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Debenzylierung von 4-[3 -(N-Benzyl-isopropylamino) -2-hydroxypropoxy]oxindol die Titelverbindung (Smp. 96-98"; aus Essigester).
Beispiel 8
4-[2-Hydroxy-3 -(2-methyl-4-phenyl-2-butylamino) propoxyjoxindol
4-{3 -[N-B enzyl-(2-methyl-4-phenyl-2-butylamino)]2-hydroxypropoxy}oxindol wird in Methanol gelöst und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung debenzyliert.
(Smp. 141-143 ).
Beispiel 9
4-[2-Hydroxy-3 -(3-pentylamino)propoxy]oxindol
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Debenzylierung von 4-[3-(N-Benzyl-3-pentylamino)-2-hydr oxypropoxyjoxindol die Titelverbindung (Smp. 122-125").
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert sein kann, steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy) oxindol, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II.4-[3 -(N-Benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropoxyjoxindol verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 4-[3-(N-B enzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxypropoxyj oxindol verwendet.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH1695573A CH548391A (de) | 1971-06-24 | 1971-06-24 | Verfahren zur herstellung neuer oxindole. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1695573A CH548391A (de) | 1971-06-24 | 1971-06-24 | Verfahren zur herstellung neuer oxindole. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH548391A true CH548391A (de) | 1974-04-30 |
Family
ID=4421646
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH1695573A CH548391A (de) | 1971-06-24 | 1971-06-24 | Verfahren zur herstellung neuer oxindole. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH548391A (de) |
-
1971
- 1971-06-24 CH CH1695573A patent/CH548391A/de unknown
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