Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1 -propenyl) -9,10-dihydro-9, 10- äthano-anthracene der allgemeinen Formel
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worin die Symbole R,, R'0, R", für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R1 einen Alkylrest Hydroxy- oder Amino-alkylrest, Alkenyl-, unsubstituierten oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkylsubstituierten niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, unsubstituierten oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkylsubstituierten niederen Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylrest bedeutet, n und m ganze Zahlen von 1 l bedeuten, wobei n und m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist,
die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- Alk oxy-. Alkenyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rlo einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet.
Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 14 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.
Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxyäthyl und der 3-Hydroxypropylrest.
Niedere Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest.
Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.
Halogen bedeutet Fluor, Brom und Jod. und ganz besonders Chlor.
Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind vor allem die Methoxy-, Äthoxy- oder Allyloxygruppe.
Alkylmercaptogruppen sind insbesondere die Methyloder Äthylmercaptogruppe.
Als niedere Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionyl- und Butyrylrest zu nennen.
Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem einfach. Bevorzugte Stellungen für Substituenten RA sind die 3- und ganz besonders die 2-Stellung.
Die -NHR1-Gruppe ist vor allem eine Niederalkylaminogruppe, wie die Propylamino-, oder vorzugsweise Äthylaminogruppe, oder ganz besonders die Methylaminogruppe, eine niedere Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.
antidepressive Wirkung. So weisen sie z. B. eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. im drug interaction test bei intraperitonealen Gaben zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertungund eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, vor allem pharmakolo wisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z.
B. die bekannten 9-(Aminopropyl) -9, 10-dihydro-9, IO-äthano- anthracene (US-Patent 3 399 201) hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin -NHR1 eine Niederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe oder eine C3-C7-Cycloalkylaminogruppe bedeutet. RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome, wie Bromoder insbesondere Chloratome steht und R1o ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und -NHR1 eine durch einen C3,-Cycloalkylrest oder durch eine C14-Alkylgruppe sub stituierte Aminogruppe darstellt.
Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und -NHRi eine Niederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 14 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifljormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und -NHR1 die Äthylaminogruppe, vor allem aber die Methylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(3 Methylamino-1 -propenyl) -9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen, das z. B. im drug interaction test an der Maus bei Gaben von 40 mg/kg i. p. eine deutliche Reserpin-antagonistische Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,, R'0,R"0, m, n, RA, Ae. Rlo und R1 obige Bedeutungen haben und X1 ein durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltbarer einfach oder doppelt gebundenen Rest ist, wobei im letzteren Falle das N-Atom eine positive Ladung trägt, Xt durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltet.
Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest X1 ist z. B. ein Silylrest, wie der Trimethylsilylrest, oder vor allem ein Acylrest, z. B. ein'Alkanoylrest, vor allem ein allenfalls halogenierter, wie fluorierter niederer Alkanoylrest, z. B. der Acetyl- oder Triflluoracetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. der tert.-Butyloxycarbonyl-, Carb äthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z. B. ein Carbobenzoxyrest. Der Rest X1 kann aber auch ein doppelt gebundener Rest sein, z. B. eine Alkylidenoder Benzylidengruppe oder eine Phosphoryliden-, wie Triphenylphosphorylidengruppe sein, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.
Die hydrolytische Abspaltung von XX erfolgt z. B. mit hydrolisierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder bei Acylresten, vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.
Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest X1 ist z. B. ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, ein u-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eine Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Die Bedingungen müssen hierbei so gewählt werden, dass die Doppelbindung des 1-Propenylrestes nicht angegriffen wird. X1 kann aber auch ein 2-Halogen-alkoxycarbonylrest sein, wie z. yb. der 2,2,2 Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Zur Reduktion kommt vor allem die metallische Reduktion (sogenannter nascierender Wasserstoff) in Betracht, wie z. B. die Einwirkung von Metall bzw.
Metallegierungen, wie auch Amalgamen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, wie Carbonsäuren, Alkoholen oder Wasser. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. X1 kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise, durch metallische Reduktion, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann. Die Abspaltung einer Arylsulfonylgruppe kann auch mit einem Hydrid, z. B. einem der oben genannten einfachen oder komplexen Hydride, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, vorgenommen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen des Anthrazengerüsts Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlos- senen Gefäss durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Eerhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B.
auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereoisomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind teils neu, teils bekannt. Die neuen Ausgangsstoffe können nach erfinderischen Verfahren oder nach Analogieverfahren erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutisch organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummit, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate kommen z. B. als Tabletten, Dragees,Kap- seln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B.
als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperatur sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
10 g 9-(3 -Acetylmethylamino- 1 -propenyl) -9,1 0-dihydro9.10-äthanol-anthracen werden in 100 ml Eisessig heiss gelöst. Dann gibt man bei 80" 50 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und kocht anschliessend 2 Stunden unter mässigem Rückfluss. Nach Zugabe von weiteren 50 ml konzentrierter Salzsäure erhöht man die Badtemperatur auf 1500 und kocht
15 Stunden unter kräftigem Rückfluss. Die klare, gelbe Lösung wird hierauf eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser heiss gelöst, mit Aktivkohle klarfiltriert und das Filtrat nach dem Abkühlen zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende kristalline 9-( 3-Methylamino-1-propenyl)- 9,1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-anthracen-hydrochlorid wird aus der achtfachen Menge Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das reine Hydrochlorid mit dem F. 243-244".