CH552612A

CH552612A - Verfahren zur herstellung von neuen 2,3,4a,5-tetrahydro6h-6,10b-o-benzeno-1h-napht(1,2-e)(1,3)oxazinen.

Info

Publication number: CH552612A
Application number: CH149672A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-03-25
Filing date: 1969-03-25
Publication date: 1974-08-15

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von '.3 7.3,la,-Tetrahydro-6H-6, IOb-o-benzeno-1H- naphth[1,2-e][1,3]oxazinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
und ihren Salzen.
Die neuen Naphtoxazine können unsubstituiert oder substituiert sein.

Als Substituent des Stickstoffatoms in 2-Stellung kommt insbesondere ein Rest aliphatischen Charakters in Betracht.

Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substitunenten in 2-Stellung sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten in 3-Stellung sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Akenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyloder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylreste, die auch, z.

B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen und/ oder Nitrogruppen. substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkvl-reste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl- Allyl-. Propyl-. Isopropyl-.

Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3 Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3 Hydroxypropylreste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl- oder -äthylreste.

Der Substituent in 2-Stellung ist vor allem eine Niederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butylgruppe.

In 3-Stellung kommen als Substituenten vor allem niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie Butylen-(1,4)- oder Pentylen-(1,5)-reste, oder Aralkyl- oder Arylreste, z. B. die oben genannten, in Betracht. Vorzugsweise ist die 2-Stellung jedoch unsubstituiert.

Als Substituenten in 1-Stellung kommen vor allem niedere Alkylreste, z. B. die genannten, insbesondere der Methyl-, Äthyl- oder Propylrest in Betracht.

Als Substituenten an den aromatischen Ringen (Stellungen 7-10 und 13-16) kommen insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen und/oder Nitrogruppen in Betracht. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 7-10 bzw. 13-16) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.

Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 4a oder 5 substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.

Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung.

So besitzen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung, die sich z. B. an der Maus nachweisen lässt, vor allem eine mescalinantagonistische Wirkung, indem sie z. B. im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung bewirken. Sie können daher als Psychopharmaka Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

So kann man sie beispielsweise durch Reduktion in die entsprechenden, in den schweizerischen Patentschriften Nr.

507 897, 507 900, 512 424, 507 901, 507 898, 513 803 und 507 902 beschriebenen N-monosubstituierten oder N.N-disubstituierten 9-(Aminomethyl)- 12-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 10- äthanoanthrazene, die ebenfalls eine psychotrope Wirkung besitzen, überführen.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Rl und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, Rx für eine Niederalkylgruppe, z. B. eine der genannten, vor allem Methyl, einen Benzylrest oder ein Wasserstoffatom steht und Rz und Ry für niedere Alkylreste, z. B. die genannten, oder Wasserstoffatome stehen, und insbesondere das 2-Methyl-2,3,4a,5-tetra hydro-6H-6,1 Ob-o-benzeno- lH-naphth[1,2-e][1,3]oxazin, welches beispielsweise in Form seines Methansulfonats bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 23 4a'5-Tetrahydro-6H-6, 1 0b-o-benzeno- lH-naphth[ 1 ,2-e] [1,3]oxazine ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9-( 1 -Aminoalkyl)- 1 2-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-an- thrazen den Oxazinring durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, wie.einem AldehydXoder Keton, schliess
Der Ringschluss kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und zweckmässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z. B. sauren Mitteln, wie Säuren, wie z. B. Mineralsäuren oder Carbonsäuren, wie Ameisensäure.

Nötigenfalls kann man in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, arbeiten und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernen.

Erhaltene Oxazine, die in 2-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man in üblicher Weise substituieren. Die
Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reak tionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Reaktions fähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorgani schen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäuren.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in
Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kon densationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöh ter Temperatur.

Die Substitution kann auch reduktiv erfolgen, z. B durch
Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, wie einem Aldehyd oder Keton, und Reduktion des so erhaltenen
Kondensationsproduktes. Als Reduktionsmittel kommen z. B.

katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Plantin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch
Ameisensäure in Betracht. Um zu vermeiden, dass der Oxazin ring aufgespalten wird, vermeidet man hydrolysierende Bedin gungen und bricht die Reduktion, im Falle der katalytischen
Hydrierung, nach Aufnahme der berechneten Menge Wasser stoff ab.

Die Substitution kann auch gleichzeitig mit der Cyclisierung des Oxazinringes erfolgen. So kann z. B. eine an der Amino gruppe unsubstituierte 9- (1-Aminoalkyl)-Verbindung mit
Ameisensäure und Formaldehyd, vorteilhaft unter Vermei dung eines zu grossen Überschusses an Wasser, umsetzen, wobei der Oxazinring entsteht und das erhaltene Oxazin in
2-Stellung methyliert wird.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe kön nen in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionen austauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren Lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder ar organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewin nen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpeter säure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocy clische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-lBernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitro nen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztrauben säure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p
Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon säure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzosulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypto phan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.

die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in
Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischer den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racenatgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereoisomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeit, in die Diastereoisomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9-(1-Aminoalkyl)-12-hydroxy9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazene werden z. B.-erhalten, wenn man einen entsprechenden 9-Anthraaldehyd oder 9 Anthryl-keton mit einem Vinylniederalkanoat umsetzt, den erhaltenen 1 2-Niederalkanoyloxy-9, 1 O-dihydro-9,1 O-äthano- 9-anthraaldehyd in Gegenwart von Ammoniak oder einem primären Amin katalytisch hydriert und die entstandene Niederalkanoyloxy-verbindung hydrolysiert.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, z. B. analog wie in den Beispielen beschrieben.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
5,0 g 9-(Aminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthrazen werden in 50 ml Ameisensäure mit 4 ml 30'Digem Formalin 2 Stunden auf 90O erwärmt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser, stellt durch Zugabe von 120 ml 10-n. Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2-Methyl 2.3.4a.5-tetrah4ro-6H-6. 1 0b-o-benzeno- 1 H-naphth[ 1 2-e] [l.3i-oxazin der Formel
EMI3.1
in Form von Kristallen, die bei 145-148 schmelzen. Das Methansulfonat dieser Verbindung schmilzt bei 45 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(Aminomethyl) 1 2-hydroxy-9. 1 0-dihydro-9, 1 O-äthano-anthrazen kann wie folgt erhalten werden.

100 g 9-Anthraaldehyd werden in einem Autoklaven mit 200 g Vinylacetat in 750 ml Toluol während 24 Stunden auf '00O erhitzt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält so den 1 2-Acetoxy-9 1 ()-dihvdro-9. 1 ()-äthano-9-anthraldehyd in Kristallen vom F. 138-140 .

50 g dieses Aldehyds werden hierauf in 1200 ml Äthanol, in welchem 10 g Ammoniak gelöst sind, in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 25 atü bei 100o hydriert. Nach 17 Stunden wird vom Katalysator filtriert; das Filtrat dampft man zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Chloroform und schüttelt nacheinander 1-n. Schwefelsäure, 1-n. Natronlauge und Wasser aus. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-(Acetylaminomethyl) 1 2-hydroxy-9, 1 0-dihydro-9, 1 0-äthanoanthrazen, das nach Umkristallisation aus Essigester-Ather bei 166-168 schmilzt.

1 g 9-(Acetylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure in 15 ml Dioxan während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Anschliessend dampft man ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-(Aminomethyl)- 12-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Äther und Sublimation bei 132-133 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 268ç.

Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man durch Umsetzen von 2,6-Dichlor-9-(aminomethyl)-12 hydroxy-9, 1 0-dihydro-9, 1 0-äthanoanthrazen mit Ameisensäure und 306bsigem Formalin das 8,15-Dichlor-2-methyl ' *3.4a.5 -tetrahydro-6H-6.1 1 Ob-o-benzeno-l H-naphth[ 1, '-e] [1..7]osazin der Formel
EMI3.2
erhalten. Es lässt sich in üblicher Weise in seine Salze, z. B.

das Hydrochlorid oder das Methansulfonat überführen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2,3.4a.5-hydro-6H-6,10b-o- benzeno-lH-naphth[1.'-e][1.3]oxazinen und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet. dass man in einem entsprechenden Nunsubstituierten oder N-monosubstituierten 9-(-1'-Äminoal- kyl)- 1 '-hydroxy-9.10-dihydro-9.10-äthanoanthrazen, oder einem Salz davon. den Oxazinring durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung schliesst.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels arbeitet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Oxazin, das in 2-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, mittels eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols N-substituiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Oxazin, das in 2-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, unter Verwendung einer Oxoverbindung, reduktiv N-substituiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.3 worin Rl und R2 niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, Rx für Niederalkyl, einen Benzylrest oder ein Wasserstoffatom und R7 und Ry für niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome stehen, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin Rx einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2 Methyl-2,3,4a,5 4etrahydro-6H-6, 1 0b-o-benzeno- 1 H-naphth- [1,2-e][1,3]oxazin oder seine Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 8,15 Dichlor-2-methyl-2,3,4a,5-tetrahydro-6H-6,10b-o-benzeno- 1H-naphth[1,2-e][1,3]-oxazin oder seine Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.