CH513800A

CH513800A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen

Info

Publication number: CH513800A
Application number: CH1859070A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1971-10-15
Also published as: AT302286B; SU387548A3; CH513801A; CH507904A; SU404226A3; CH513799A; CH513802A; BR6915376D0

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
EMI1.1
worin R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und zu ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.

Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Athanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R die angegebene Bedeutung hat, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Eisen und Salzsäure, oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Nickel- oder Palladiumkatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Palladiumkohle.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B.

durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B. einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem. Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form.

ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form, pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
5 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro9,10-äthano-anthracen in 75 ml Dimethylfornxamid werden nach Zugabe von 1 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab. Es verbleibt das 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthracen der Formel
EMI2.1
dessen Hydrochlorid bei 298-303 schmilzt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9, 10-äthano-anthrazen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 9,10-Dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd in 100 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren ein Gemisch von 9,7 g konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Essigsäureanhydrid. Nach 6 Stunden gibt man 200 ml Wasser zu und rührt nochmals 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene zähe Öl trennt man ab und versetzt mit Äther. Es scheidet sich der 2-Nitro-9,10-dihydro-9,10- äthano-9-anthracenaldehyd kristallin ab. F. 170-175 .

Zu 10 g 2-Nitro-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-an- thracenaldehyd gibt man 50 ml einer 25prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol und erwärmt 4 Stunden im Autoklav auf 900. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthracen aus. Die Verbindung schmilzt bei 154-1550.

Zu einer Suspension von 2 g 2-Nitro-9-(methyliminomethyl) - 9,10-dihydro - 9,10-äthano-anthrazen in 50 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 2 g Natriumborhydrid und rührt 4 Stunden. Anschliessend werden 200 ml Wasser zugetropft. Es fällt das 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9,1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen aus, das nach Sublimation bei 131-133 schmilzt.

Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 281-283 und das Methansulfonat bei 250-252 .

Beispiel 2
14 g 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihy- dro-9,10-äthano-anthracen in 150 ml Dimethylformamid werden nach Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Es verbleibt das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro
9,1 0-äthano-anthrazen der Forin.el
EMI3.1
dessen Maleat bei 192-193 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthracen kann wie folgt erhalten werden:
16 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9,1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen werden mit 5 ml 40prozentigem Formalin in 32 ml Ameisensäure während 2 Stunden auf 900 erwärmt. Anschliessend kühlt man mit Eis ab und stellt durch Zugabe von 5n Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Nitro-9-(dimethyl aminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 149-151 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel EMI3.2 worin R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin R die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Eisen und Salzsäure reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man katalytisch reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihy- dro-9,10-äthano-anthrazen und seine Salze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol methyliert.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.