CH553155A

CH553155A - Verfahren zur herstellung von alkanolaminderivaten.

Info

Publication number: CH553155A
Application number: CH1154971A
Authority: CH
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1968-09-06
Filing date: 1968-09-06
Publication date: 1974-08-30

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, die ss -adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhytmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom behr. Menschen eignen.

Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI1.1
und deren Säureadditionssalze hergestellt, in welcher Rl Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls Das 0 einen oder zwei der folgenden Reste:

Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy, substituiert ist, wobei die Phenyloder Phenoxygruppe durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Aroylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dilrstellen.

Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll selbstverständlich alle möglichen Stereoisomere und Mischungen derselben umfassen.

Stellt Rl ein gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses insbesondere ein Alkylradikal mit 3, 4 oder 5 C-Atomen sein, das vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wobei das Alkylradikal mit einem oder zwei z. B. Methoxy-, Propoxy-, Phenyl- oder Phenoxyradikalen substituiert sein kann und die Phenyl- und Phenoxyradikale selbst wie oben angegeben substituiert sein können.

Stellt R' also ein gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal dar. so sind Beispiele dafür das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-l,l -dimethyläthyl- und 1,1 -Dimethyl- 2 -phenyläthylradikal.

Stellt R1 ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z. B.

das Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylradikal sein.

Stellt Rl ein Alkenylradikal dar, so kann dieses z. B. das Allylradikal sein.

Das Acylradikal R2 kann von einer Carbonsäure oder von einer Sulfosäure stammen. Als Beispiele fiir ein solches Radikal kann man das Formylradikal, das Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Decanoylradikal, das Chloracetylradikal, das Cyclopropancarbonyl- oder Cyclohexancarbonyl radikal, das Acryloyl- oder Crotonoylradikal, das Benzoyl radikal, das p-Methylbenzoyl-, o-Chlorbenzoyl- oder p-Chlor benzoylradikal, das Phenylacetyl- oder Cinnamoylradikal, das Phenoxyacetylradikal, das Methansulfonyl- oder Äthansulfonylradikal, oder das Äthoxycarbonylradikal erwähnen.

Das Alkylradikal R3 kann z. B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, tert. -Pentyl- oder 1-Methylheptylradikal sein.

Stellt R4 oder R5 ein Alkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methylradikal sein.

Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1 -Methylen-bis-(2-hydroxy-3 -naphthoate), oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polystyrolharzen wie z. B. Zeo-Karb 225 (e. Wz.), stammen, erwähnen.

Eine bevorzugte Gruppe der verfahrensgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel:
EMI1.2
und deren Säureadditionssalzen, wobei R1 das Isopropyloder tert.-Butylradikal darstellt, R3 ein Alkylradikal mit bis zu 4 C-Atomen darstellt und R7 ein Alkylradikal mit bis zu 4 C- atomen, ein Alkenylradikal mit 2 oder 3 C-Atomen, das Cyclopropyl-, Phenyl- oder Styrylradikal, oder ein Tolyloder Monochlorphenylradikal darstellt.

Beispiele der Alkanolaminderivate der obigen Formel IV werden im folgenden beschrieben. Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel und deren Säureadditionssalzen sind solche, bei welchen a) R1 das Isopropylradikal darstellt und entweder R3 das Methylradikal und R7 das Metyhl-, Äthyl-, tert. -Butyl-, Phenyl- oder p-Tolylradikal darstellt, oder R3 das Äthylradikal darstellt und R7 das Metyhl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl- p-Tolyl-, o-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenylradikal darstellt, oder R3 das n-Propylradikal darstellt und R7 das Metyhl-, Äthyl- oder n-Hexylradikal darstellt, oder R3 das n-Butyl- oder sek.-Butylradikal darstellt und R7 das Äthylradikal darstellt, oder R3 das tert. Butylradikal und R7 das Methylradikal darstellt;

oder b) R1 das tert. -Butylradikal darstellt und entweder R3 das Methylradikal und R7 das Äthyl-, tert. -Butyl- oder p-Toylradikal darstellt, oder R3 das Äthylradikal und R7 das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Prop-1 -enyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, o-Chlorphenyl- oder Styrylradikal darstellt, oder R3 das n-Propylradikal und R7 das Äthyl-, n-Propyl-, Chlormethyl- oder Cyclopropylradikal darstellt, oder R3 das Isopropylradikal und R7 das Äthyloder p-Tolylradikal darstellt, oder R3 das n-Butyl-, sek. - Butyl-, tert.-Butyl- oder tert.-Pentylradikal und R7 das Äthylradikal darstellt;

oder c) R3 und R7 jeweils ein Äthylradikal darstellen und Rl ein Wasserstoffatom oder das sek.-Butyl-, 2-Hydroxy 1,1 -dimethyläthyl- oder Cyclopentylradikal darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
in welcher R2, R3 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder deren Alkalimetallphenolat mit einer Verbindung der Formel: Y-CH,-CHoH-CHR4-NHRI oder
EMI2.1
in welcher R1 und R4 obige Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, umsetzt und die erhaltene Base als solche oder als Säureadditionssalz gewinnt.

Die Umsetzung kann zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. Auch kann ein Alkalimetallderivat, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat, des Phenolreagens als Ausgangsstoff verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmen auf den Siedepunkt des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.

Die Alkanolaminderivate können in die Säureadditionssalze auf übliche Weise durch Reaktion mit einer Säure umgewandelt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet; darüber hinaus besitzen einige davon eine selektive ss-adrenergische Blockerwirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen gegenüber den ss -Rezeptoren des Herzens eine grössere Spezifität als gegenüber denss -Rezeptoren der peripheren Blutgefässe und der Bronchialmuskulatur.

So kann eine solche Verbindung in einer Dosis verabreicht werden, bei welcher die inotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins, z. B. des Isoprenalins (d. h. 1-(3,4-Di hydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol), blockiert, die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmuskulatur oder periphere Gefässerweiterung jedoch nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil gleichzeitig mit einem sympatikomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Atemwege beeinträchtigenden Krankheiten verabreicht werden; das Alkanolaminderivat hemmt nämlich die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz, die therapeutische Wirkung des Bronchodilators hingegen nicht.

Vermutlich werden die Verbindungen in einer oralen Dosies von 20 bis 600 mg pro Tag (in 3 bis 4 Fraktionen) oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen zur oralen Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln mit 10 mg oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen zur intravenösen Verabreichung sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder von nichtgiftigen Säureaddition,salzen davon, wc- bei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1% Gew./Vol.

Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert; darin bedeuten Teile Gewichtsteile.

Beispiel 1
Eine Mischung aus 0,9 Teilen 2-Äthyl-4-propionamidophenol, 25 Teilen Äthanol, 0,4 Teilen Natriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 0,67 Teilen 1-Chlor-3-isopropylamino2-propanol-hydrochlorid wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 Teilen Äther und 25 Teilen Wasser geschüttelt, die Mischung filtriert und der feste Rückstand aus Äthyl acetat umkristallisiert. Somit erhält man 1 -(2-Äthyl-4-pro- pionamidophenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol, Smp.

136-137 C.

Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden.

Eine Mischung von 3 Teilen 4-Amino-2-äthylphenol, 30 Teilen Propionsäureanhydrid und 30 Teilen Wasser wird 1 Stunde unter Rühren auf 100" C erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 2-Äthyl-4-propionamidophenol, Smp. 1520 C.

Beispiel 2
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das entsprechende Phenol und 1-Chlor3 -aminopropan-2-ol als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Somit erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
EMI2.2
R1 R12 R3 Schm.elzpunkt( C) Isopropyl Äthyl Äthyl 136 Isopropyl p-Tolyl Methyl 165 Isopropyl Phenyl Methyl 170 tert.-Butyl p-Tolyl Methyl 130 Isopropyl Äthyl Methyl 142 tert.-Butyl tert.-Butyl Methyl Hydrochlorid 230 Isopropyl tert. -Butyl Äthyl Hydrochlorid 222 tert.-Butyl tert.-Butyl Äthyl Oxalat 230 (mit Zerfall) Isopropyl p-Tolyl Äthyl 138 tert.-Butyl p-Tolyl Äthyl Hydrochlorid 216 Isopropyl Phenyl Äthyl 134 tert.-Butyl Phenyl Äthyl Hydrochlorid 194-198 Isopropyl Methyl Methyl 136-139 Isopropyl Methyl tert.

-Butyl Hydrochlorid 228-232 Isopropyl Methyl Äthyl 134-136 Isopropyl p-Chlorphenyl Äthyl 162
EMI3.1
Rl R12 R3 Schmelzpunkt( C) tert.-Butyl o-Chlorphenyl Äthyl Hydrochlorid 210 Isopropyl o-Chlorphenyl Äthyl Hydrochlorid 200 tert.-Butyl p-tert.-Butylphenyl Äthyl (Öl) Isopropyl p-tert.-Butylphenyl Äthyl (Öt) tert. -Butyl n-Propyl Äthyl 98 Isopropyl n-Propyl Äthyl 132 tert.-Butyl Isopropyl Äthyl Hydrochlorid 216 Isopropyl Isopropyl Äthyl 140 tert.-Butyl n-Butyl Äthyl 84 tert. -Butyl Prop-1 -enyl Äthyl (Öl) tert. -Butyl Äthyl Methyl 148 tert. -Butyl Äthyl tert. -Butyl (öl) Isopropyl Äthyl n-Butyl 111-112 Isopropyl tert.-Butyl Methyl 88 Isopropyl Äthyl sek. -Butyl (Öl) tert. -Butyl Äthyl sek.

-Butyl (Öl) tert.-Butyl Äthyl tert.-Pentyl (Öl) tert.-Butyl Äthyl 1-Methylheptyl (Öl) tert.-Butyl Äthyl n-Butyl 90-92 tert.-Butyl p-Tolyl Isopropyl Hydrogenoxalat halbhydrat 225-227 tert.-Butyl Äthyl Isopropyl (Öl) Cyclopropyl Äthyl Äthyl 132-134 sek.-Butyl Äthyl Äthyl 108 2-Hydroxy-1,1 -di- methyläthyl Äthyl Äthyl 102-104 1,1-Dimethyl-2- phenyläthyl Äthyl Methyl Picrat 162-164 (nach
Umkristallisierung aus wässerigem Äthanol) Allyl Äthyl Äthyl 142-144 t-Butyl Vinyl Äthyl 137-140 t-Butyl Styryl Äthyl 137,5-140 Isopropyl Methyl n-Propyl 137-138 Isopropyl Äthyl n-Propyl 134-135 t-Butyl Äthyl n-Propyl 134-137 t-Butyl n-Propyl n-Propyl 116,5-118 Isopropyl n-Hexyl n-Propyl 127-128 Isopropyl n-Nonyl n-Propyl 112-113 t-B utyl Chlormethyl n-Propyl 130-132 t-Butyl Cyclopropyl n-Propyl 155-158 t-Butyl Methyl Äthyl

130-133 H Äthyl Äthyl 151
Nach derselben Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe können noch folgende Verbindungen erhalten werden:
1 -(4-Äthansulfonamido-2-n -propylphenoxy)-3 -t-butylamino-2-propanol, Smp. 153-156"C; 1 -(2,5 -Dimethyl4-propionamidophenoxy)-3 -t-butyl- amino-2-propanol,- Smp. 139-141 C und
1-(2-Äthyl-4-propionamidophenoxy)-3-t-butylamino- 2-butanol, Smp. 211-213"C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel: EMI3.2 und deren Säureadditionssalzen, in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Reste: Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl atomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Aroylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoff oder Alkylreste mit bis -zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: oder Phenoxy, substituiert ist, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff EMI4.1 in welcher R2, R3 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder deren Alkalimetallphenolat mit einer Verbindung der Formel: Y-CH2-CHoH-CHR4-NHRt oder EMI4.2 in welcher Rt und R4 obige Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, umsetzt und die Base als solche oder als Säureadditionssalz gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss bringt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methanol oder Äthanol durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder aber mit einem Alkalisalz des Phenols der Formel II durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.3 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y CH2 CHOH CH2NHRt oder EMI4.4 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und Rt den Isopropyl- oder tert. -Butylrest bedeuten, umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.5 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y CH2 CHOH CH2NHRt oder EMI4.6 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest bedeuten, umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.7 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Cyclopropylrest darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y CH2 CHOH' CH2NHR1 oder EMI4.8 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und R1 den Isopropyl- oder tert. -Butylrest bedeuten, umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.9 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Phenylrest darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y CH2 CHOH CH2NHRt oder EMI4.10 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und R1 den Isopropyl- oder tert. -Butylrest bedeuten, umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI5.1 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Styrylrest darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y' CH2 CHOH - CH2NHR1 oder EMI5.2 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest bedeuten, umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI5.3 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Tolylrest darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y CH2 CHOH' CH2NHR1 oder EMI5.4 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und R1 den Isopropyl- oder tert. -Butylrest bedeuten, umsetzt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI5.5 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Monochlorphenylrest darstellen, mit einer Verbindung der Formel: Y CH2 CHOH CH2NHRt oder EMI5.6 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, und R1 den Isopropyl- oder tert. -Butylrest bedeuten, umsetzt.