Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, die,8-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom beim Menschen eignen.
Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel
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und deren Säureadditionssalze hergestellt, in welcher R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Reste: Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
Phenyl und Phenoxy, substituiert ist, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl- oder Aryloxyalkanoylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Aroylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkansulfonyloder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll selbstverständlich alle möglichen Stereoisomere und Mischungen derselben umfassen.
Stellt R' ein gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses insbesondere ein Alkylradikal mit 3, 4 oder 5 C-Atomen sein, das vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wobei das Alkylradikal mit einem oder zwei z. B. Methoxy-, Propoxy-, Phenyl- oder Phenoxyradikalen substituiert sein kann und die Phenyl- und Phenoxyradikale selbst wie oben angegeben substituiert sein können.
Stellt Rl also ein gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal dar, so sind Beispiele dafür das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- und 1,1-Dimethyl 2-phenyläthylradikal.
Stellt R' ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z. B.
das Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylradikal sein.
Das Acylradikal R2 kann von einer Carbonsäure oder von einer Sulfosäure stammen. Als Beispiele für ein solches Radikal kann man das Formylradikal, das Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Decanoylradikal, das Chloracetylradikal, das Cyclopropancarbonyl- oder Cyclohexancarbonylradikal, das Benzoylradikal, das p-Methylbenzoyl-, o-Chlorbenzoyl- oder p-Chlorbenzoylradikal, das Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylradikal, das Methansulfonyl- oder Äthansulfonylradikal, oder das Äthoxycarbonylradikal erwäh nen.
Das Alkylradikal R3 kann z. B. das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. -Butyl- oder 1 -Methylheptylradikal sein.
Stellt R4 oder R5 ein Alkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methylradikal sein.
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1 -Methylen-bis-(2-hydroxy-3 -naphthoate), oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polystyrolharzen wie z. B. Zeo-Karb 225 (e. Wz.), stammen, erwähnen.
Eine bevorzugte Gruppe der verfahrensgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel
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und deren Säureadditionssalzen, wobei R1 das Isopropyloder tert.-Butylradikal darstellt, R3 ein Alkylradikal mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt und R7 ein Alkylradikal mit bis zu 4 C-Atomen, das Cyclopropyl- oder Phenylradikal, oder ein Tolyl- oder Monochlorphenylradikal darstellt.
Beispiele der Alkanolaminderivate der obigen Formel IV werden im folgenden beschrieben. Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel und deren Säureadditionssalzen sind solche, bei welchen a) R1 das Isopropylradikal darstellt und entweder R3 das Äthylradikal darstellt und R7 das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, p-Tolyl-, o-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenylradikal darstellt, oder R3 das n-Propylradikal darstellt und R7 das Methyl-, Äthyl- oder n-Hexylradikal darstellt, oder R3 das n-Butyl- oder sek. Butylradikal darstellt und R7 das Äthylradikal darstellt;
oder b) R1 das tert.-Butylradikal darstellt und entweder R3 das Äthylradikal und R7 das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, p-Tolyl- oder l-Chlorphenylradikal darstellt, oder R3 das n-Propylradikal und R7 das Äthyl-, n-Propyl-, Chlormethyl- oder Cyclopropylradikal darstellt, oder R3 das Isopropylradikal und R7 das Äthyl- oder p-Tolylradikal darstellt, oder R3 das n-Butyl- oder sek.-Butylradikal und R7 das Äthylradikal darstellt; oder c) R3 und R7 jeweils ein Äthylradikal darstellen und Ro ein Wasserstoffatom oder das sek.-Butyl-, 2-Hydroxy 1,1 -dimethyläthyl- oder Cyclopentylradikal darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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in welcher R1, R2, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und R6 einen Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert und die Base als solche oder als Säureadditionssalz gewinnt.
R6 kann z. B. ein Alkenylradikal mit 3 oder 4 C-Atomen, z. B. das Allylradikal, sein. Die Reduktion kann z. B. durch katalytische Hydrierung, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd oder Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B.
Äthanol, bewirkt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Das Ausgangsprodukt kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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in welcher R2, R3 und R5 obige Bedeutung haben und X eine Gruppe der Formel
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oder -CHOH-CHR4Halogen darstellt, wobei R4 obige Bedeutung hat, oder einer Mischung von solchen Verbindungen, bei der X beide obige Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel H2NR1, worin Rt obige Bedeutung hat, oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel
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in welcher R2, R3 und R5 obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
Halogen CH2-CHOH-CHR4-NHR1 oder
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wobei R1 und R4 obige Bedeutung haben, erzeugt werden.
Wie bereits erwähnt, sind die Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet; darüber hinaus besitzen einige davon eine selektive ss -adrenergische Blockerwirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen gegenüber denss-Rezeptoren des Herzens eine grössere Spezifität als gegenüber den ss -Rezeptoren der peripheren Blutgefässe und der Bronchialmuskulatur. So kann eine solche Verbindung in einer Dosis verabreicht werden, bei welcher die inotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins, z, B. des Isoprenalins (d. h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol), blockiert, die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmuskulatur oder periphere Gefässerweiterung jedoch nicht blockiert wird.
Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil gleichzeitig mit einem sympatikomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Atemwege beeinträchtigenden Krankheiten verabreicht werden; das Alkanolaminderivat hemmt nämlich die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz, die therapeutische Wirkung des Bronchodilators hingegen nicht.
Vermutlich werden die Verbindungen in einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag (in 3 bis 4 Fraktionen) oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen zur oralen Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln mit 10 mg oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen zur intravenösen Verabreichung sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1% Gew./.Vol.
Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert; darin sind Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,7 Teilen 1-(2-Allyl-4-propionamidophenoxy)-3 -isopropylaminopropan-2-ol (hergestellt nach dem Verfahren gemäss der holländischen Patentschrift 6 714 894) in 50 Teilen Äthanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,25 Teilen eines 5 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 80" C) umkristallisiert. Somit erhält man 1 -(2-n-Propyl4-propionamidophenoxy)-3 -isopropylaminopropan-2-ol, Smp. 134-1350C.
Dieses Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, dass als Ausgangsstoff 1 -(2-Allyl-4-propionamidophenoxy)- 3-tert -butylaminopropan-2-ol (das auch in der genannten holländischen Patentschrift beschrieben ist) verwendet wird.
Somit erhält man 1 -(2 -n-Propyl-4-propionamidophenoxy)- 3-tert.-butylaminopropan-2-ol, Smp. 134-137 0 C.
Das Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, dass 1 -(2-Allyl-4-n-heptanamidophenoxy)- und 1-(2-Allyl4-n-decanamidophenoxy)-3 -isopropylaminopropan-2-ol als Ausgangsstoffe verwendet werden. Somit erhält man 1 -(2 -n -Propyl-4 -n -heptanamidophenoxy) -3 -isopropylamino - propan-2-ol, Smp. 127-128 C (nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther, Sdp. 60 bis 800 C) und 1-(2 -n-Propyl-4-n-decanamidophenoxy) - 3-isopropylaminopropan-2-ol, Smp. 112-113" C (nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther, Sdp. 60-80" C).
Die beiden letztgenannten Ausgangsstoffe können jeweils nach dem Verfahren gemäss der genannten holländischen Patentschrift zur Herstellung von 1-(2-Allyl-4-propion amidophenoxy)-3 -isopropylamino -2-propanol hergestellt werden, mit dem Unterschied, dass 4-n-Hexanamidophenol bzw. 4-n-Decanamidophenol als Ausgangsstoff verwendet wird. Die dabei erhaltenen Zwischenprodukte sind wie folgt gekennzeichnet:
4-Allyloxy-n-hexananilid, Smp. 76-78 C
4-Allyloxy-n-decananilid, Smp. 82-84"C
2-Allyl-4-n-hexanamidophenol, Smp. 94-95 C
2-Allyl-4-n-decanamidophenol, Smp. 66-68 C
Beispiel 2
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das entsprechende 1-(4-Acylamino2-alkenylphenoxy)-3-aminopropan-2-ol als Ausgangsstoff verwendet wird.
Somit erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
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R1 R12 R3 Schmelzpunkt ( C) Isopropyl Äthyl Äthyl 136 Isopropyl tert. -Butyl Äthyl Hydrochlorid 222 tert.-Butyl tert.-Butyl Äthyl Oxalat 230 (Zers.) Isopropyl p-Tolyl Äthyl 138 tert. -Butyl p-Tolyl Äthyl Hydrochlorid 216 Isopropyl Phenyl Äthyl 134 tert.-Butyl Phenyl Äthyl Hydrochlorid 194-198 Isopropyl Methyl Äthyl 134-136 Isopropyl p-Chlorphenyl Äthyl 162 tert.-Butyl o-Chlorphenyl Äthyl Hydrochlorid 210 Isopropyl o-Chlorphenyl Äthyl Hydrochlorid 200 tert. -Butyl p-tert.-Butylphenyl Äthyl (öl) Isopropyl p-tert.-Butylphenyl Äthyl (sol) tert.-Butyl n-Propyl Äthyl 98 Isopropyl n-Propyl Äthyl 132 tert.-Butyl Isopropyl Äthyl Hydrochlorid 216 Isopropyl Isopropyl Äthyl 140 tert.
-Butyl n-Butyl Äthyl 84 Isopropyl Äthyl n-Butyl 111-112 Isopropyl Äthyl sek.-Butyl (öl) tert. -Butyl Äthyl sek. -Butyl (ö1) tert.-Butyl Äthyl 1-Methylheptyl (öl) tert. -Butyl Äthyl n-Butyl 90-92 tert. -Butyl p-Tolyl Isopropyl Hydrogenoxylat halbhydrat 225-227 tert. -Butyl Äthyl Isopropyl (ö1) Cyclopropyl Äthyl Äthyl 132-134 sek.-Butyl Äthyl Äthyl 108 2-Hydroxy-l,l -dimethyläthyl Äthyl Äthyl 102-104 Isopropyl Methyl n-Propyl 137-138 Isopropyl Äthyl n-Propyl 134-135 t-Butyl Äthyl n-Propyl 134-137 t-Butyl n-Propyl n-Propyl 116,5-118 Isopropyl n-Hexyl n-Propyl 127-128 Isopropyl n-Nonyl n-Propyl 112-113 t-Butyl Chlormethyl n-Propyl 130-132 t-Butyl Cyclopropyl n-Propyl 155-158 t-Butyl Methyl Äthyl 130-133 H Äthyl Äthyl 151
Nach derselben Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe können noch
folgende Verbindungen erhalten werden:
1 -(4-Äthansulfonamido-2-n-propylphenoxy) -3 -t-butylamino-2-propanol, Smp. 153-156"C, und
1 -(2-Äthyl-4-propionamidophenoxy)-3 -t-butylamino2-butanol, Smp. 211-2130C.