CH553157A

CH553157A - Verfahren zur herstellung von alkanolaminderivaten.

Info

Publication number: CH553157A
Application number: CH1155271A
Authority: CH
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1968-09-06
Filing date: 1968-09-06
Publication date: 1974-08-30

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, diea-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom beim Menschen eignen.

Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI1.1
und deren Säureadditionssalze hergestellt, in welcher R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Reste:

Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy, substituiert ist, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein oder mehrere Chloroder Bromatome oder Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein kann, oder R und R1 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Aroylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll selbstverständlich alle möglichen Stereoisomere und Mischungen derselben umfassen.

Stellt R einen Alkylrest dar, so kann dieser beispielsweise ein Methylrest sein.

Stellt R1 ein gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses insbesondere ein Alkylradikal mit 1 bis 3 C-Atomen, z. B. das Methyl- oder Äthylradikal, sein; das Alkylradikal kann mit einem oder zwei z. B. Methoxy-, Propoxy-, Phenyl- oder Phenoxyradikalen substituiert sein und die Phenyl- und Phenoxyradikale selbst können wie oben angegeben substituiert sein. Also kann die Gruppe -CHRRi u. a. das Isopropyl- oder sek.-Butylradikal darstellen. Stellt dieselbe Gruppe ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylradikal sein.

Das Acylradikal R2 kann von einer Carbonsäure oder von einer Sulfosäure stammen. Als Beispiele für ein solches Radikal kann man das Formylradikal, das Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Decanoylradikal, das Chloracetylradikal, das Cyclopropancarbonyl- oder Cyclohexancarbonylradikal, das Acryloyl- oder Crotonoylradikal, das Benzoylradikal, das p-Methylbenzoyl-, o-Chlorbenzoyl- oder p-Chlorbenzoylradikal, das Phenylacetyl- oder Cinnamoylradikal, das Phenoxyacetylradikal, das Methansulfonyl- oder Äthansulfonylradikal, oder das Äthoxycarbonylradikal erwähnen.

Das Alkylradikal R3 kann z. B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl- oder 1-Methylheptylradikal sein.

Stellt R4 oder R5 ein Alkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methylradikal sein.

Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polystyrolharzen wie z. B. Zeo-Karb) > 225 (e. Wzi.), stammen, erwähnen.

Eine bevorzugte Gruppe der verfahrensgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel:
EMI1.2
und deren Säureadditionssalzen, wobei R3 ein Alkylradikal mit bis zu 4 C-Atomen und R7 ein Alkylradikal mit bis zu 4 C-Atomen, ein Alkenylradikal mit 2 oder 3 C-Atomen, das Cyclopropyl-, Phenyl- oder Styrylradikal, oder ein Tolyl oder Monochlorphenylradikal darstellen.

Beispiele der Alkanolaminderivate der obigen Formel IV werden im folgenden beschrieben. Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel und deren
Säureadditionssalzen sind solche, bei welchen R3 das Methylradikal und R7 das Metyhl-, Äthyl-, tert.-Butyl-, Phenyloder p-Tolylradikal darstellt, oder R3 das Äthylradikal darstellt und R7 das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-p-Tolyl-, o-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenylradikal darstellt, oder R3 das n-Propylradikal darstellt und R7 das Methyl-, Äthyl- oder n-Hexylradikal darstellt, oder R3 das n-Butyl- oder sek.-Butylradikal darstellt und R7 das Äthylradikal darstellt, oder R3 das tert.-Butylradikal und R7 das Methylradikal darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Amin der Formel
EMI1.3
in welcher R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einer Carbonylverbindung der Formel RCO-R1 (III) in welcher R und R1 obige Bedeutung besitzen, unter reduktiven Bedingungen umsetzt und die Base als solche oder als Säureadditionssalz gewinnt.

Geeignete reduktive Bedingungen sind bei Vorhandensein von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z. B.

Platin, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Äthanol und/oder, wenn R in der als Ausgangsstoff verwendeten Carbonylverbindung ein Alkylredikal darstellt, in einem Überschuss der verwendeten Carbonylverbindung, oder durch Vorhandensein eines Alkalimetallborhydrids, z. B. Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Äthanol, Methanol oder einem Überschuss der als Ausgangsstoff verwendeten Carbonylverbindung, gegeben.

Selbstverständlich kann das genannte Amin an Ort und Stelle erzeugt werden, z. B. durch Reduktion des entspre chenden a -Diazoketons, a-Azidoketons, a-Hydroxyiminoketons, a-Nitroketons, a-Nitroalkohols, Cyanhydrins oder Acylcyanids. Auch kann das Amin durch Reaktion des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak erzeugt werden.

Die Alkanolaminderivate können in die Säureadditionssalze auf übliche Weise durch Reaktion mit einer Säure umgewandelt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet; darüber hinaus besitzen einige davon eine selektive ss-adrenergische Blockerwirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen gegenüber denss-Rezeptoren des Herzens eine grössere Spezifität als gegenüber den ss -Rezeptoren der peripheren Blutgefässe und der Bronchialmuskulatur. So kann eine solche Verbindung in einer Dosis verabreicht werden, bei welcher die inotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins, z. B. des Isoprenalins (d. B. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol), blockiert, die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmuskulatur oder periphere Gefässerweiterung jedoch nicht blockiert wird.

Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil gleichzeitig mit einem sympatikomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Atemwege beeinträchtigenden Krankheiten verabreicht werden; das Alkanolaminderivat hemmt nämlich die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz, die therapeutische Wirkung des Bronchodilators hingegen nicht.

Vermutlich werden die Verbindungen in einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag (in 3 bis 4 Fraktionen) oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen zur oralen Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln mit 10 oder 40 mg Wirk stoff. Die bevorzugten Formen zur intravenösen Verabrei chung sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder von nichtgiftigen Säureaddrtionssalzen davon, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1% Gew./Vol.

Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert; darin bedeuten Teile Gewichtsteile.

Beispiel 1
Eine Mischung aus 1 Teil 1 -(2-Äthyl-4-propionamido- phenoxy)-3-amino-2-propanol, 20 Teilen Wasser, 10 Teilen Aceton und 0,3 Teilen Platinoxyd wird 12 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 2,5 At. gerührt. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft, bis sich das Volumen um die Hälfte verringert hat. 5 Teile Natriumchlorid werden hinzugegeben, und die Mischung wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 10 Teilen Äther trituriert. Die Mischung wird gefiltert, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1-(2 -(2-Äthyl-4-propion-amidophenoxy)-3 -isopropylamino- 2-propanol, Smp. 136"C.

Beispiel 2
Es werden 0,3 Teile Natriumborhydrid während 10 Minuten zu einer gerührten Mischung aus 1 Teil 1-(2-Äthyl 4-propionamidophenoxy)-3 -amino-2-propanol, 20 Teilen Aceton und 20 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck verdampft, bis sich das Volumen um die Hälfte verringert hat. Das Produkt wird wie bei Beispiel 1 isoliert. Somit erhält man 1-(2-Äthyl-4-propion amidophenoxy)-3 -isopropylamino-2 -propanol, Smp. 136"C.

Beispiel 3
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das entsprechende 1-Phenoxy-3-aminopropan-2-ol als Ausgangsstoff an Stelle des 1-(2-Äthyl 4-propionamidophenoxy)-3 -amino-2-propanols verwendet wird. Somit erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Vetindungen:

:
EMI2.1
R12 R3 Schmelzpunkt (" C) Äthyl Äthyl 136 p-Tolyl Methyl 165 Phenyl Methyl 170 Äthyl Methyl 142 tert.-Butyl Äthyl Hydrochlorid 222 p-Tolyl Äthyl 138 Phenyl Äthyl 134 Methyl Methyl 136-139 Methyl tert.-Butyl Hydrochlorid 228-232
EMI3.1
R12 R3 Schmelzpunkt( CT Methyl Äthyl 134-136 p-Chlorphenyl Äthyl 162 o-Chlorphenyl Äthyl Hydrochlorid 200 p-tert.-Butyl- Äthyl (öl) phenyl n-Propyl Äthyl 132 Isopropyl Äthyl 140 Äthyl n-Butyl 111-112 tert.-Butyl Methyl 88 Äthyl sek.-Butyl (Öl) Methyl n-Propyl 137-138 Äthyl n-Propyl 134-135 n-Hexyl n-Propyl 127-128 n-Nonyl n-Propyl 112-113
Beispiel 4
Die in Beispiel 1 oder 2 beschriebene Verfahrensweise wird unter Verwendung von Cyclopentanon bzw. Äthylmethylketon an Stelle von Aceton wiederholt.

Dabei erhält man 1 -(2 -Äthyl4-propionamidophenoxy)-3 -cyclopentylamino2-propanol, Smp. 132-134"C bzw. 1 -(2-Äthyl-4-propion amidophenoxy)-3 -sek.-butylamino-2-propanol, Smp. 108 C.

Das als Ausgangsprodukt verwendet 1-(2-Äthyl4-propionamidophenoxy)-3 -amino-2-propanol kann folgendermassen hergestellt werden:
0,6 Teile 1-(2-Äthyl-4-propionamidophenoxy)- 2,3-epoxypropan werden einer Lösung von 5 Teilen Ammoniak und 0,02 Teilen Triäthylamin in 20 Teilen Methanol zugegeben und das Gemisch wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 3 Teilen Äther verrieben, das Gemisch abfiltriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-(2-Äthyl-4-propionamidophen- oxy)-3-amino-2-propanol schmilzt bei 151" C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel EMI3.2 und deren Säureadditionssalzen, in welcher R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff -atomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Reste:

Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy, substituiert ist, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein oder mehrere Chloroder Bromatome oder Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste substituiert sein kann, oder R und Rl zusammen mit dem be nachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bilden, R2 einen Alkanoyl-, Cyclo alkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Aroylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R3 einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R4 und R5,

die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI3.3 in welcher R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einer Carbonylver.

bindung der Formel R-CO-Rz (III) in welcher R und R1 obige Bedeutung besitzen, unter reduktiven Bedingungen umsetzt und die Base als solche oder als Säureadditionssalz gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter katalytischer Hy drierung in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI4.1 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI4.2 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI4.3 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Cyclopropylrest darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI4.4 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Phenylrest darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI4.5 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Styrylrest darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI5.1 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Tolylrest darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI5.2 in welcher R3 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen Monochlorphenylrest darstellen, mit Aceton unter reduktiven Bedingungen umsetzt.