CH554832A

CH554832A - Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.

Info

Publication number: CH554832A
Application number: CH527370A
Authority: CH
Inventors: K Eichenberger; C Egli
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1974-10-15
Also published as: BR7102114D0; ZA712202B; ZA712199B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen B -Amino8-phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI1.1
worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2, R3 und Rq, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.

Von diesen Verbindungen sind die DL-ss -Amino- ss -(2-, -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL8 -Aminog -(3,4 -methylendioxyphenyl) -propionsäure, die DLff-Aminoss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DL8 -Amino 8 -(3 -fluor-4 -methoxyphenyl) -propionsäure, die DL8-Amino8 -(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl-propion- säure, die DLss -Amino8 -(3,5 -difluor-4-inethoxyphenyl)- propionsäure, die DLe-Methyl-, DLe-Äthylss-Amino- ss-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure,

der DLss- AminolB -(3 -methoxyphenyl)-propionsäureäthylester sowie Verbindungen der Formel II
EMI1.2
worin Pho für den 4-Methoxy- oder 4-Äthoxyphenylrest steht, R1 obige Bedeutungen hat und R4a für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest steht, oder Salze davon, bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 [1957]; Arch. der Pharmazie 753 [1968]; Schweizer Patent 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekanntgeworden. Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste, insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-3-und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dinaethoxy- phenyl-, 2,3- und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.

Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen.

die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe. Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit einem Alkohol der Formel RXOH verestert sind, worin Rx Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche, die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z. B.

Methanol und Äthanol, verestert sind.

Niedere Reste sind solche, die bis zu 6 C-Atome, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten bis zu 12 C-Atome, aufweisen.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylund Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z. B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.

Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.

Cycloniederalkylreste sind z. B. Cyclopentyl-methyl-, 2 -Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl -reste.

Phenylniederalkylreste sind z. B. Phenyläthyl- und Benzylreste.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s. c.

zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat, R1 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl, steht und der andere obige Bedeutung hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-. Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.

Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet.

worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und D imethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste. insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht und der andere obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 für Wasserstoff steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht,

und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 für Wasserstoff steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3 -Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, insbesondere jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 Wasserstoff bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom-oder2,3-,24- 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 - oder 3,5 -Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4 -Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen 3 ,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-,

-chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Monooder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R1 für eine freie Carboxylgruppe steht und R2, R3 und Rq Wasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste, insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.

Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die ss -(Amino)8 -(3 -brom4-methoxy-phenyl)- propionsäure sowie ganz besonders die o -(Methyl)- P -(amino)8 -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z. B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
EMI2.1
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und Pha einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden, Ph entsprechenden Phenylrest darstellt, die Hydroxygruppe(n) niederalkyliert oder zwei vicinale Hydroxygruppen mit entsprechenden veräthernden Mitteln zu Methylendioxygruppen veräthert.

Die Überführung von Hydroxyphenylresten in Phenylreste Ph wird in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzung des Hydroxyphenylrestes mit einem reaktionsfähig veresterten Niederalkanol oder einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, durchgeführt. Geeignete reaktionsfähig veresterte Niederalkanole sind insbesondere z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure verestert, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren. Insbesondere geeignet sind z. B. Diniederalkylester der Schwefelsäure, wie Dimethyl- und Diäthylsulfat. Dabei können, insbesondere bei der Verwendung eines Diazoniederalkans, freie Carboxylgruppen gleichzeitig verestert werden.

Vorteilhaft setzt man bei obigen Umsetzungen mit einem reaktionsfähig veresterten Niederalkanol ein Kondensationsmittel, insbesondere ein alkalisches Kondensationsmittel, wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, zu. Ein Diazoniederalkan wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Äthanol oder Benzol, verwendet. Gegebenenfalls wird bei diesen Reaktionen die Aminogruppe, insbesondere wie unten angegeben, geschützt.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.

Eine veresterte Carboxylgruppe oder amidierte Carboxylgruppe, d. h. Carbamylgruppe, kann in üblicher Weise, z. B.

durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse einer Carbamylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Eine freie oder veresterte Carboxylgruppe lässt sich auch in üblicher Weise in die Carbamylgruppe überführen, z. B.

durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes. So kann man z. B. eine freie Carboxylgruppe mit Dimethylformamid in Gegenwart von P2Os, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.

Eine freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R2 und/oder R3 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. R3 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R20H bzw. R30H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich, können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z. B. durch Acylierung, z. B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoisomeren oder Gemischen davon vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z. B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin, a -(1-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbin dung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.

Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt.

Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Raktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metalloder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztrauben säure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4 -Amino -benzoesäure, 4 -Hydroxy-benzoe - säure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure,

N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, zur Herstellung von Metall- oder Ammonium, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B.

Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenann ten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 3 gss-(Amino)ss-(3-hydroxy- 4-methoxy-phenyl)-propionsaure-methylester vom F. 149 bis 1500 in 50 ml Aceton gibt man 7,7 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 7,7 g Methyljodid und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure, wässrige Phase wird mit 2n Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird getrocknet filtriert und eingedampft. Man erhält als Rückstand den rohen ss -(Amino)8 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methyl- ester.

Nach Überführen in das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure schmilzt er bei 192-194".

Beispiel 2
In analoger Weise erhält man: a -Methyl8-amino8-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure- hydrochlorid, F. 240-243, ss -Amino8 -(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 224-225", ss-Amino8-(3 -methoxy-4 -allyloxy -phenyl) -propionsäure, F. 223-2240, ss -Amino8 -(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 198-199 , ss -Amino8 -(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl)-propionsäure, F. 213-214", ss -Amino8 -(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 229-230 , ss -Amino8 -(3 ,4-diäthoxy-phenyl)-propionsäure, F.

240 bis 241", ss -Amino8 -(2,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydro- chlorid, F. 200-202 (Zers.), ss -Amino8 -(2,3 -dimethoxy-phenyl) -propionsäure, F. 217 bis 218" (Zers.), ss -Amino8 -(3,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure hydrochlorid, F. 217-200 (Zers.);

; ss -Amino 8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 214-215" (Zers.), ss -Amino-P -(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226 bis 227 (Zers.), ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid,
F. 97-98 , ss -Amino8 Methyl8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propion säurehydrochlorid, F. 226-228 (Zers.), ss -Amino 8 Methyl 8 -(3,4 -dimethoxy -phenyl) -propion- säure-hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuenss-Aminoss-phenyl- propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI4.1
soweit sie noch neu sind, worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III
EMI4.2
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und Pha einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden, Ph entsprechenden Phenylrest darstellt,

die Hydroxygruppe(n) mit entsprechenden veräthernden Mitteln niederalkyliert oder zwei vicinale Hydroxygruppen mit entsprechenden veräthernden Mitteln zu Methylendioxygruppen veräthert.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Niederalkylierung mit einem reaktionsfähig veresterten Niederalkanol oder einem Diazoniederalkan durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss -Amino8 -(3 -brom4-methoxyphenyl)-propionsäure oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-S, dadurch gekennzeichnet, dass man die a -Methylss -aminoss -(3,4 -dimethoxyphenyl)-propionsäure oder ihre Salze herstellt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. ten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 3 gss-(Amino)ss-(3-hydroxy- 4-methoxy-phenyl)-propionsaure-methylester vom F. 149 bis 1500 in 50 ml Aceton gibt man 7,7 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 7,7 g Methyljodid und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure, wässrige Phase wird mit 2n Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird getrocknet filtriert und eingedampft. Man erhält als Rückstand den rohen ss -(Amino)8 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methyl- ester.

Nach Überführen in das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure schmilzt er bei 192-194".

Beispiel 2 In analoger Weise erhält man: a -Methyl8-amino8-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure- hydrochlorid, F. 240-243, ss -Amino8 -(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 224-225", ss-Amino8-(3 -methoxy-4 -allyloxy -phenyl) -propionsäure, F. 223-2240, ss -Amino8 -(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 198-199 , ss -Amino8 -(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl)-propionsäure, F. 213-214", ss -Amino8 -(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure, F. 229-230 , ss -Amino8 -(3 ,4-diäthoxy-phenyl)-propionsäure, F.

240 bis 241", ss -Amino8 -(2,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydro- chlorid, F. 200-202 (Zers.), ss -Amino8 -(2,3 -dimethoxy-phenyl) -propionsäure, F. 217 bis 218" (Zers.), ss -Amino8 -(3,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure hydrochlorid, F. 217-200 (Zers.);

; ss -Amino 8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-215" (Zers.), ss -Amino-P -(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226 bis 227 (Zers.), ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-98 , ss -Amino8 Methyl8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propion säurehydrochlorid, F. 226-228 (Zers.), ss -Amino 8 Methyl 8 -(3,4 -dimethoxy -phenyl) -propion- säure-hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuenss-Aminoss-phenyl- propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I EMI4.1 soweit sie noch neu sind, worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III EMI4.2 worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und Pha einen mindestens eine Hydroxygruppe aufweisenden, Ph entsprechenden Phenylrest darstellt,

die Hydroxygruppe(n) mit entsprechenden veräthernden Mitteln niederalkyliert oder zwei vicinale Hydroxygruppen mit entsprechenden veräthernden Mitteln zu Methylendioxygruppen veräthert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Niederalkylierung mit einem reaktionsfähig veresterten Niederalkanol oder einem Diazoniederalkan durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss -Amino8 -(3 -brom4-methoxyphenyl)-propionsäure oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-S, dadurch gekennzeichnet, dass man die a -Methylss -aminoss -(3,4 -dimethoxyphenyl)-propionsäure oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der

Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in freier Form herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff und R3 Niederalkyl ist, oder R2 Niederalkyl und R3 Wasserstoff ist, oder R2 und R3 Wasserstoff sind, zur Überführung in Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 Niederalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel I am a C-Atom niederalkyliert.