CH554837A

CH554837A - Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.

Info

Publication number: CH554837A
Application number: CH1448772A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1974-10-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen -Amino-p-phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel 1
EMI1.1
worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2undR die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.

Von diesen Verbindungen sind die DL-p-Amino-p-(2-, -(3-oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-w3-Amino- p-(3 ,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino- -p-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino-,8- -(3-fluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-y-Amino- -p-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl-propionsäure, die DL.p.

-Amino-ss-(3,5-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-5c-Methyl-, DL- -Äthyl-p-amino-(3 ,4-methylendioxy- phenyl)-propionsäure, sowie der DL-lS-Amino-ss-(3-methoxy- phenyl)-propionsäureäthylester bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501 g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc.

51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmacie 753 (1968); Schweiz. Pat. 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekannt geworden. Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3-, und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5,- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei bzw auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.

Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche die mit einem Alkohol der Formel RXOH verestert sind, worin Rx Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z.B. Methanol und Äthanol, versetzt sind.

Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z.B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.

Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl, und Cycloheptylreste.

Cycloalkylniederalkylreste sind z.B. Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl-reste.

Phenylniederalkylreste sind z.B. Phenyläthyl- und Benzylreste.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s.-zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat, R1 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl, steht und der andere obige Bedeutung hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.

Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie mono- oder diniedarlkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, Rl für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht und der andere obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3oder 3 ,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono -niederalkoxyphenylrest steht, R,, R2 und R3 obige Bedeutungen haben,

wobei Rl insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenyl rest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1, R2 und R obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und Ra, jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, insbesondere jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen.

Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Bromoder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chloroder -bromphenylrest, einen 3 ,4-Diniederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen dilfuor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls monooder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest,

einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R, für eine freie Carboxylgruppe steht und R2 und RaWasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.

Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die -Amino-i-(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propion- säure sowie ganz besonders die cc-Methyl-w-amino-i5-(3,4-di- methoxy-phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z.B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/ kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
EMI2.1
worin Ph, Rt, R2 und Rs obige Bedeutungen haben und X Imino oder Hydroxyimino ist, oder in einem Tautomeren davon, die Imino- bzw. Hydroxyiminogruppe zur Aminogruppe reduziert.

Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mittels komplexer Metallhydride, wie Lithium- oder Natriumborhydrid, mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Raney-Nickel, oder auch im Fall von Hydroxyiminogruppen mittels metallischer Reduktion, wie mit Natrium in einem Alkohol, wie Methanol und Äthanol, oder auch mit Zinn-II-chlorid in Salzsäure.

Hydroxyimino- und Imino-verbindungen können auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen, falls einer der Reste R2 und R, für Wasserstoff steht. Solche Tautomeren haben z.B.

die Formel VIII bzw. IX
EMI2.2
worin Ph, R1und R2 obige Bedeutungen haben.

Derartige Tautomere können in üblicher Weise reduziert werden, wie mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Platin oder Raney-Nickel.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.

Eine veresterte Carboxylgruppe und eine amidierte Carboxylgruppe d.h. Carbamylgruppe, kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse eines Cargamylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe lässt sich auch in üblicher Weise in eine Carbamylgruppe überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes. So kann man z.B. die freie Carboxylgruppe mit Dimethylformamid in Gegenwart von P2O5, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.

Die freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R2 und/oder R3 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. Ra einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel R2OH bzw. RaOH umsetzen.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen aus einer Verbindung der Formel XIII
EMI3.1
worin Ph, Rl, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und Ammoniak unter reduzierenden Bedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches umsetzen, wobei intermediär eine Verbindung der Formel III erhalten wird, worin X für die Iminogruppe steht, die dann erfindungsgemäss zur Aminogruppe reduziert wird.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B.

durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoisomeren oder Gamischen davon vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem 0c-Phenyläthylamin, ,a-(l (1 -Naphthyl)-äthylamin, Chi- nin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplex verbindungen. Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auf trennen.

Gemische von diastereoisomeren Verbindungen wer den in üblicher Weise aufgrund ihrer physikalisch-chemischen
Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillie ren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditonssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,

zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden.

Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegange nen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 7,5 g 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureäthylester in 100 ml absolutem Äthanol werden 23 g Ammoniumacetat und 1 g Natriumcyanoborhydrid gefügt.

Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei etwa 25"C gerührt. Die erhaltene Suspension wird zur Trockne eingedampft und mit Eis versetzt. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampf'.. Sie liefert als Rückstand den 48-Amino-p-(3,4-dimethoxyphenyl)-propion- säureäthylester der Formel
EMI4.1
als gelbliches Ö1.

Durch Lösen der Base in äthanolischer Salzsäure und versetzen mit Äther wird das Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 206-2080 unter Zersetzung schmilzt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureäthylester kann folgendermassen hergestellt werden:
Aus 12 g Acetessigsäureäthylester wird mit Natrium in Äthanol das Natrium-Salz hergestellt. Dieses wird im trocke nem Zustand mit 35 g Veratrumsäureäthylester versetzt und 4 Stunden auf 150"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Eis versetzt. Die wässrige Suspension wird mit 50%iger Schwefelsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird direkt weiter verwendet.

Beispiel 2
In analoger Weise erhält man: a-Methyl-,B-amino-ss-(3.4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hy- drochlorid, F. 240-243 OC, B-Amino-8-(3 -brom-4.methoxy-phenyl).propionsäure, F. 224-225 , p-Amino-.iS-(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 198-1990, p-Amino-p-(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl)-propionsäure F. 213-214".

p-Amino-ss-(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure, F. 229-230", p.Amino.p.(3 ,4-diäthoxy.phenyl)-propionsäure, F. 240-241".

p-Amino-p-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid, F. 200-2020 (Zers.), -Amino-,8-(2,3 -dimethoxy-phenyl) -propionsäure, F. 217-2180 (Zers.), -Amino -fr(3 ,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlon.

F. 217-2000 (Zers.)., p.Amino..(3 ,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-2150 (Zers.), ,8-Amino-p-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-2270 (Zers.), ,8-Amino-,B-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-980,
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von .o-Amino-p-phenyl-propion- säuren -estern und -amiden der Formel I
EMI4.2
worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Tri fluormethylgruppen und / oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe,

und jeder der Reste R2 und Rs, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII
EMI4.3
worin Ph, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und X Imino oder Hydroxyimino ist, oder in einem Tautomeren davon, die Imino- bzw. Hydroxyiminogruppe zur Aminogruppe reduziert und erhaltene Verbindungen in Form der Salze oder der freien Verbindungen gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels komplexer Metallhydride oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyiminoreste mittels metallischer Reduktion reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die die freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. nen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 7,5 g 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureäthylester in 100 ml absolutem Äthanol werden 23 g Ammoniumacetat und 1 g Natriumcyanoborhydrid gefügt.

Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei etwa 25"C gerührt. Die erhaltene Suspension wird zur Trockne eingedampft und mit Eis versetzt. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampf'.. Sie liefert als Rückstand den 48-Amino-p-(3,4-dimethoxyphenyl)-propion- säureäthylester der Formel EMI4.1 als gelbliches Ö1.

Durch Lösen der Base in äthanolischer Salzsäure und versetzen mit Äther wird das Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 206-2080 unter Zersetzung schmilzt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dimethoxybenzoylessigsäureäthylester kann folgendermassen hergestellt werden: Aus 12 g Acetessigsäureäthylester wird mit Natrium in Äthanol das Natrium-Salz hergestellt. Dieses wird im trocke nem Zustand mit 35 g Veratrumsäureäthylester versetzt und 4 Stunden auf 150"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Eis versetzt. Die wässrige Suspension wird mit 50%iger Schwefelsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird direkt weiter verwendet.

Beispiel 2 In analoger Weise erhält man: a-Methyl-,B-amino-ss-(3.4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hy- drochlorid, F. 240-243 OC, B-Amino-8-(3 -brom-4.methoxy-phenyl).propionsäure, F. 224-225 , p-Amino-.iS-(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 198-1990, p-Amino-p-(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl)-propionsäure F. 213-214".

p-Amino-ss-(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure, F. 229-230", p.Amino.p.(3 ,4-diäthoxy.phenyl)-propionsäure, F. 240-241".

p-Amino-p-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid, F. 200-2020 (Zers.), -Amino-,8-(2,3 -dimethoxy-phenyl) -propionsäure, F. 217-2180 (Zers.), -Amino -fr(3 ,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydrochlon.

F. 217-2000 (Zers.)., p.Amino..(3 ,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-2150 (Zers.), ,8-Amino-p-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-2270 (Zers.), ,8-Amino-,B-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-980, PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von .o-Amino-p-phenyl-propion- säuren -estern und -amiden der Formel I EMI4.2 worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Tri fluormethylgruppen und / oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe,

und jeder der Reste R2 und Rs, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII EMI4.3 worin Ph, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und X Imino oder Hydroxyimino ist, oder in einem Tautomeren davon, die Imino- bzw. Hydroxyiminogruppe zur Aminogruppe reduziert und erhaltene Verbindungen in Form der Salze oder der freien Verbindungen gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels komplexer Metallhydride oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyiminoreste mittels metallischer Reduktion reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die die freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn

zeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen aus einer Verbindung der Formel XIII EMI5.1 worin Ph, R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, und Ammoniak unter reduzierenden Bedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die -Amino-p-(3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die a- -Methyl-p-amino-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I. worin R2 Wasserstoff und R3 Niederalkyl ist, oder R2 Niederalkyl ist und Ra Wasserstoff ist oder R2 und R3 Wasserstoff sind zur Überführung in eine Verbindung der Formel I, worin R und R3 Niederalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel I am a C-Atom niederalkyliert.