CH554834A

CH554834A - Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.

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Publication number: CH554834A
Application number: CH1448572A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1974-10-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen P-Amino-P-phenyl-propionsäuren. -estern und -amiden der Formel I
EMI1.1
worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.

Von diesen Verbindungen sind die DL-p-Amino-p (2-, -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsaure, die DL-,8-Amino- -3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Ami- no-,8-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DL-q-Amino- -,8-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p-Amino- -33-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, die DL-p -Amino.p.(3 ,5-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL-x-Methyl-, DL-sc-Äthyl DL--Äthyl-9-amino-13-(3 ,4-methylendioxy- phenyl)-propionsäure,

der DL-p-Amino-p-(3-methoxyphe- nyl)-propionsäureäthylester sowie Verbindungen der Formel II
EMI1.2
worin Ph,, für den 4-Methoxy- oder 4-Athoxyphenylrest steht, R1 obige Bedeutungen hat und R4a für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest steht, oder Salze davon bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, losolg; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 350elf; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmazie 753 (1968); Schweiz. Pat. 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekannt geworden. Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3-, und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3- und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4,-, 3,4,5,und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rst Ph kann dabei zwei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.

Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino- Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche die mit einem Alkohol der Formel RxOH verestert sind, worin Rx Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cyclo alkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z.B. Methanol und Äthanol, versetzt sind.

Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylund Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z.B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.

Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.

Cycloalkylniederalkylreste sind z.B. Cyclopentyl-methyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- und Cycloheptyl-methyl-reste.

Phenylniederalkylreste sind z.B. Phenyläthyl- und Benzyl-reste.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s.c.

zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, nsbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel 1, worin Ph obige Bedeutung hat, R, eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, R3 für Niederalkyl, wie Methyl oder insbesondere für Wasserstoff steht, und R4 für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.

Ferner sind insbesondere Amine der Formel 1 geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphe nyfrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3 - Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogrup- pen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Me Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine veresterte oder amidierte,

vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, Ra für Niederalkyl, wie Methyl steht oder insbesondere für Wasserstoff steht, und R4 für Wasserstoff steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I. worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxyphenyfrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenyfrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1 und R3 obige Bedeutungen haben,

wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und Rs insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und Ra insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 für Wasserstoff steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, Rl für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R3 obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 Wasserstoff bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel I, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkyloxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3.5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononieder alkoxyphenyfrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5 oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen 3,4-Di niederalkoxy-2-fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest, einen gege benenfalls mono- oder difluor-,

-chlor- oder -bromsubsti tuierten Methylendioxyphenyfrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Dinie deralkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R1 für eine freie Carboxylgruppe steht und R3 und R4 Wasser stoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxy reste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.

Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die s-Amino-,-(3-brom-4-methoxy-phenyl)-pro- pionsäure sowie ganz besonders die a-Methyl-B-amino-P- -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z.B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel III
EMI2.1
worin Ph, Rl, R3 und R4 obige Bedeutungen haben, mit einem Überschuss an Hydroxylamin umsetzt.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.

Eine veresterte Carboxylgruppe und eine amidierte Carboxylgruppe d.h. Carbamylgruppe, kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von einer Carbamylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure zusetzen.

Die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe lässt sich auch in üblicher Weise in eine Carbamylgruppe überführen, z.B. durch Umsetzen mit-Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Anli- nen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes. So kann man z.B. die freie Carboxylgruppe mit Dimethylformamid in Gegenwart von P2Oó, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.

Die freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin Rs ein Wasserstoffatom bedeutet, Substituenten R3 einführen.

Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das 0c-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel RsOH umsetzen.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B. durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoisomeren oder Gemischen davon vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z.B. in Salze, vor zugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem sc-Phenyläthylamin, a- (1 -Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein erhaltenes-Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen. Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.

Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B.

durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder
Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z.B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder
Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Benztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,

zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 2,6 g Natrium in 70 ml abs. Äthanol gibt man 7,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 7 ml Wasser. Man trennt das ausgefallene Kochsalz ab und erhitzt das Filtrat mit 8,55 g 2,4-Dimethoxyzimtsäure 7 Stunden unter Rühren und Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol dekantiert. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Wasser aufgerührt und abgenutscht. Man erhält so die ss-Amino-ss-(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.1
vom F. 226-227 (Zers.).

2,1 g dieser Aminosäure werden in 9,4 ml 1-n. Salzsäure gelöst. Man filtriert die Lösung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid der p-Amino-ss- -(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure vom F. 189-1900 (Zers.).

Beispiel 2
30 g p-Amino-,8-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure werden mit 500 ml 11-n. methanolischer Salzsäure 60 Minu- ten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Me'hanol-Äther um.

Man erhält das Hydrochlorid des p-Amino-p-(3,4-dimethoxy- -phenyl)-propionsäure-methylesters der Formel
EMI4.2
vom F. 183-185 (Zers.).

Beispiel 3
2 g ss-Amino-ss-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureme- thylester werden mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol in einem geschlossenen Gefäss 12 Stunden auf 50 erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Methylenchlorid, filtriert vom Ungelösten ab und engt das Filtrat stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert, das p-Amino -ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid der Formel
EMI4.3
vom F. 97-98 .

Beispiel 4
21 g Hydroxyiamin-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird eine heisse Lösung von 6,8 g Natrium in 200 ml Äthanol gegeben. Die resultierende Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 20 g -Methyl-3.4,5-trimethoxyzimtsäure 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert: Die wässrige Phase wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 5N Salzsäure versetzt. worauf das Hydrochlorid der ss-Amino-ss-methyl- -(3.4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.4
vom F. 226-228 C (Zers.) ausfällt.

Umkristallisieren des Hydrochlorids aus 5N Salzsäure erhöht den Schmelzpunkt auf 237-2380C (Zers.).

Beispiel 5
36 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 30 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit einer heissen Lösung von 11,7 g Natrium in 300 ml Äthanol versetzt. Die resultierende Suspension wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 32 g p-Methyl-3,4-dimethoxyzimtsäure 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert und unter Einleiten von Chlorwasserstoff 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 1N Salzsäure gelöst und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und die wässrige Phase zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanoi-Isopropyläther kristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid der 8-Aminog-methyl-U3-(3 ,4-dimeth- oxyphenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.5
schmilzt roh bei 197-199"C (Zers.) und nach Umkristalli sieren aus Methanol-Isopropyläther bei 198-1990 (Zers.).

Beispiel 6
In analoger Weise erhält man: &alpha;-Methyl-ss-amino-ss-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 240-2430, ,8-Amino-lS-(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 224.2250, .Amino.fr(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 198.1990,
9-Amino-p-(3-methoxy-4-äthoxy-phenyl)-pr 213-214 , is-Aminon-(3,4-di-n-propoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 229-230 , p-Amino-,8-(3,4-diäthoxy-phenyl)-propionsäure,
F. 240-241 , p-Amino-13-(2,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydro- chlorid, F. 200-2020 (Zers.), ss-Amino-p-(2,3-dimethoxy-phenyl)-propionsäure,
F.

217-218 (Zers.), p-Amino-p-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydro- chlorid, F. 217-2200, ,8-Amino-lS-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-2150 (Zers.).

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 0-Amino-p-phenylpropion- säuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI5.1
worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R, und R4, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Ph, R1, R3 und R4 obige Bedeutungen haben, mit einem Überschuss an Hydroxylamin umsetzt, und, erhaltene Endstoffe, als freie Verbindung oder als Salze gewinnt.

UNTERANSPROCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen. die eine freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die p-Amino-p-3 - (brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet. dass man die c-1\4ethyl-,B-amino-0-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

PATENTANSPRUCH 11
Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R3 Wasserstoff ist, zur Überführung in die Verbindung der Formel I, worin R3 Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung am a C-Atom niederalkyliert.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum:
Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. p-Amino-p-(3,5-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-hydro- chlorid, F. 217-2200, ,8-Amino-lS-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-2150 (Zers.).

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 0-Amino-p-phenylpropion- säuren, -estern und -amiden der Formel I EMI5.1 worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen und/ oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R, eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R, und R4, die gleich oder verschieden sind, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.2 worin Ph, R1, R3 und R4 obige Bedeutungen haben, mit einem Überschuss an Hydroxylamin umsetzt, und, erhaltene Endstoffe, als freie Verbindung oder als Salze gewinnt.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen. die eine freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die p-Amino-p-3 - (brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet. dass man die c-1\4ethyl-,B-amino-0-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

PATENTANSPRUCH 11 Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin R3 Wasserstoff ist, zur Überführung in die Verbindung der Formel I, worin R3 Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung am a C-Atom niederalkyliert.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.