CH554833A

CH554833A - Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und-amiden.

Info

Publication number: CH554833A
Application number: CH1448472A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-09
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1974-10-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss -Amino8 -phenyl-propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI1.1
worin Ph eine durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Amino, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituierten Phenylrest, R1 eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze.

Von diesen Verbindungen sind die DLss-Aminoss- (2-, -(3- oder -(4-methoxyphenyl)-propionsäure, die DL8 -Amino ss -(3 ,4 -methylendioxyphenyl) -propionsäure, die DL-8 -Amino rss -(3 P-dimethoxyphenyl) -propionsäure, die DL8 -Amino8 -(3 -fluor-4 -methoxyphenyl)-propion- saure, die DL -AminoR -(2 -chlor-3 -dimethoxyphenyl- propionsäure, die DLss -Amino8 -(3,5 -difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure,

die DLe-Methyl-, DLe-Äthyl- ss -amino8 -(3,4-methylendioxyphenyl)-propionsäure, der DL8 -Amino ss -(3 -methoxyphenyl) -propionsäureäthylester sowie Verbindungen der Formel II
EMI1.2
worin Pho für den 4-Methoxy- oder 4-Äthoxyphenylrest steht, R1 obige Bedeutungen hat und R4a für einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest steht, oder Salze davon, bereits beschrieben worden (vgl. Chemical Abstracts 30, 2968; 47, 10501g; 52, 2748d; 52, 19966i; 53, 2106d; 58, 3501f; Journ. Amer. Chem. Soc. 51, 841-7 (1929); Journ. Amer. Chem. Soc. 79, 4356-70 (1957); Arch. der Pharmazie 753 (1968); Schweizer Patent 439 302), jedoch ist bis jetzt noch nichts über eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen bekanntgeworden.

Die Herstellung der bekannten Verbindungen bildet keinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

In den neuen Verbindungen sind Niederalkoxyreste insbesondere solche, die die unten genannten niederen Alkylreste enthalten, wie insbesondere Äthoxy- und Propoxyreste und ganz besonders Methoxyreste. Beispiele für Reste Ph sind 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Äthoxyphenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,4- und 3,5-Dimethoxyphenyl-, 2,3- und 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3,4-, 3,4,5- und 2,4,6-Trimethoxyphenylreste, die gegebenenfalls wie oben genannt weiter substituiert sein können. Aminogruppen sind gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, und Halogenatome sind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80. Ein Rest Ph kann dabei zwei oder auch mehrere, insbesondere aber einen dieser zusätzlichen Substituenten enthalten, weist aber vor allem keinen dieser zusätzlichen Substituenten auf.

Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen sind insbesondere freie Aminogruppen sowie ferner Aminogruppen, die durch einen oder zwei Niederalkylreste, wie die unten genannten, substituiert sind, wie beispielsweise Methylamino-, Äthylamino, Dimethylamino- und Diäthylaminogruppen.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine freie Carboxylgruppe, sowie ferner eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit einem Alkohol der Formel RxOH verestert sind, worin Rx Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl ist, insbesondere solche, die mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylresten entsprechenden niederen Alkanol, z. B. Methanol und Äthanol, versetzt sind.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylund Isopropylreste, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste sind z. B. Vinyl-, Allyl- und Methallylreste.

Cycloalkylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern.

wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.

Cycloalkylniederalkylreste sind z. B. Cyclopentylmethyl-, 2 -Cyclohexyl -äthyl- und Cycloheptyl-methyl -reste.

Phenylniederalkylreste sind z. B. Phenyläthyl- und Benzyl-reste.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg s. c.

zeigen lässt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel I, worin Ph obige Bedeutung hat. R1 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl, steht und der andere obige Bedeutung hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, und R4 für Wasserstoff steht. Vorzugsweise steht dabei Ph für einen Tri- und insbesondere einen Mono- oder Di-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen Methylendioxyphenylrest, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind.

Ferner sind insbesondere Amine der Formel I geeignet, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkoxyteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Tri fluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, einer der Reste R2 und R3 für Niederalkyl, wie Methyl steht und der andere obige Bedeutungen hat, insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl.

steht, und R, für Wasserstoff steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen 2- oder 3-Mononiederalkoxy phenylrest, einen Di- oder Triniederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste sind, oder für einen 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chloroder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, oder für einen mindestens einen weiteren der genannten Substituenten aufweisenden 4-Mono-niederalkoxyphenylrest steht, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht,

und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 einen Niederalkylrest, wie Methylrest, bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-, Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile mindestens und vorzugsweise zwei C-Atome aufweisen, oder einen 2,3 -Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, wobei R1 insbesondere für eine veresterte oder amidierte, vor allem aber freie Carboxylgruppe steht, und R2 und R3 jeweils insbesondere für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 für Wasserstoff steht.

Besonders hervorzuheben sind ferner Amine der Formel I, worin Ph für einen Mono-. Di- oder Tri-niederalkoxyphenylrest, worin die Niederalkylteile insbesondere Methoxyreste darstellen, oder einen 2,3 -Methylendioxyphenylrest steht, wobei diese Phenylreste gegebenenfalls durch eine oder zwei freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, wie Methylamino- und Dimethylaminogruppen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, und insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Niederalkylreste, insbesondere Methylreste, substituiert, vor allem aber unsubstituiert sind, R1 für eine funktionell abgewandelte, insbesondere eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe steht, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, insbesondere jeweils für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, stehen, und R4 Wasserstoff bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind insbesondere Amine der Formel, worin Ph für einen 2-, 3- oder 4-Chlor- oder -Brom- oder 2- oder 4-Fluor-mononiederalkoxyphenylrest, einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- oder -Dibrom- oder 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-Difluormononiederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-Diniederalkoxyphenylrest, einen 3,4-Diniederalkoxy-5- oder -6-fluor-, -chlor- oder -bromphenylrest, einen 3 ,4-Diniederalkoxy-2 -fluor- oder -bromphenylrest, einen difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten 3,4-Diniederalkoxyphenylrest, einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Triniederalkoxyphenylrest,

einen gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Methylendioxyphenylrest oder einen mono- oder diniederalkylsubstituierten und gegebenenfalls mono- oder difluor-, -chlor- oder -bromsubstituierten Mono- oder Diniederalkoxy- oder Methylendioxyphenylrest bedeutet, R1 für eine freie Carboxylgruppe steht und R2, R3 und R4 Wasserstoff ist, wobei Niederalkoxyreste insbesondere Methoxyreste und Niederalkylreste insbesondere Methylreste sind.

Von den hervorgehobenen Aminen sind insbesondere zu erwähnen die ss -Aminoss -(3 -brom-4 -methoxy-phenyl)propionsäure sowie ganz besonders die a-Methyl-ss-amino- ss -(3 ,4-dirnethoxy-phenyl) -propionsäure, die im Tierversuch, z. B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner Verabreichung in Dosen von 100 mg/kg eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
EMI2.1
worin Ph, R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und X ein durch Reduktion oder Solvolyse abspaltbarer Rest ist, X durch Reduktion oder Solvolyse abspaltet.

Reduktiv abspaltbare Reste X sind z. B. a -Arylalkylreste, wie Benzylreste oder Tritylreste. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch Hydrogenolyse, z. B.

durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden.

Weitere geeignete derartige Reste X sind ss -Halogen-äthoxy- carbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste oder 2 -Jodäthoxycarbonyl- reste. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) erfolgen. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von ss -Halogenäthoxycarbonyl- resten kann vorzugsweise durch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder -acetat erfolgen.

Geeignete durch Solvolyse abspaltbare Reste X sind insbesondere durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse abspaltbare Reste.

Hydrolytisch abspaltbare, in die Aminogruppe überführbare Reste sind beispielsweise Reste, die mit der Aminogruppe Isocyanato- und Isothiocyanatograuppen, acylierte Aminogruppen, sowie N-substituierte, mit der Carboxylgruppe R1 verbundene Aminogruppen bilden.

Acylierte Aminogruppen sind beispielsweise solche, worin die Acylreste Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butoxycarbonylreste, Aralkoxycarbonylreste, z. B. Carbobenzoxyreste, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z. B. Acetylreste, Benzoylreste oder Phthaloylreste, sind.

N-Substituierte, mit der Carboxylgruppe R1 verbundene Aminogruppen sind insbesondere solche, die zusammen mit den die Reste R1 und R13 tragenden Kohlenstoffatomen und mit der Carboxylgruppe R1 einen 4,5-Dihydro-1,3-oxazin6 -on- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1,3-oxazin-6-on-ring oder einen Azetidin-2-on-ring, wie ein 1-Chlorsulfonyl- oder 1 -H-2 -oxo-3 -R2 -4 -R4 -4-Ph-azetidin, bilden.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel, oder, insbesondere bei Verwendung von 4,5-Dihydro- bzw. 2,3,4,5 -Tetrahydro-1,3 -oxazin-6-onen sowie ferner auch bei Azetidin-2-onen als Ausgangsmaterial, saurer Mittel. Geeignete basische Mittel sind z. B. Alkali hydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Geeignete saure Mittel sind z. B. verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Brom wasserstoffsäure. Ein tert. -Butoxycarbonyl-amino-rest kann jedoch auch unter wasserfreien Bedingungen, z. B. durch
Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, in die Aminogruppe überführt werden.

Hydrazinolytisch abspaltbare, in eine Aminogruppe über führbare Reste sind z. B. Reste, die zusammen mit der
Aminogruppe Phthalimidoreste darstellen, die in üblicher
Weise, z. B. durch Behandeln mit Hydrazin, gegebenenfalls in Form des Hydrates, in die Aminogruppe überführt werden können.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste R1 ineinander umwandeln.

Eine veresterte Carboxylgruppe und eine amidierte Carboxylgruppe, d. h. Carbamylgruppe, kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse einer Carbamylgruppe Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Die freie oder eine veresterte Carboxylgruppe lässt sich auch in üblicher Weise in eine Carbamylgruppe überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes. So kann man z. B. die freie Carboxylgruppe mit Dimethylformamid in Gegenwart von P2O5, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umsetzen.

Die freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chiorwasser- stoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R2 und/oder R3 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. R3 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydride oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel R20H bzw. R30H umsetzen.

Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches unter den Reaktionsbedingungen oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder opti schen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnli cher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im ge schlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmo sphäre durchgeführt. Falls erforderlich, können funktionelle
Gruppen während der Durchführung einer der genannten
Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere
Aminogruppen z. B. durch Acylierung, z. B. als Phthalimido reste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in
Form der Antipoden vorliegen, bei geeigneter Substitution können die Verbindungen auch in Form von Diastereoiso meren oder Gemischen davon vorliegen. Die Racemate las sen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können z. B. in Salze, vorzugs weise in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem a -Phenyläthylamin, o -(1 -Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Bruch, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden; die erhaltenen Gemische von diastereoisomeren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel I freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Kom plexverbindungen. Man kann ferner erhaltene Racemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Gemische von diastereoisomeren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie solchen der Löslichkeit, der Siedepunkte usw., z.

B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere reine Isomere, insbesondere den wirksameren optisch aktiven Antipoden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B.

durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Metall- oder Ammoniumsalze durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen.Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino -benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,

zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit phramrazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
3,59 g ss -(3 ,4-Dimethoxyphenyüss -(benzyloxycarbonylamino)-propionsäure, vom F. 155" gelöst in 360 ml Methanol, werden mit 400 mg 10toiger Palladiumkohle unter Kohlendioxydabsorption hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 30 ml Wasser um. Man erhält so diess-(3,4-Di methoxyphenyl)ç-aminopropionsäure der Formel
EMI4.1

<tb> <SEP> CH30
<tb> - <SEP> OH <SEP> - <SEP> COOH
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> Nil
<tb> vom <SEP> F. <SEP> 230-231 <SEP> (Zers.). <SEP> 2
<tb>
Beispiel 2
27,7 gss-Acetylaminoss-(3,4-dimethoxyphenyl)-pro- pionsäure werden in 280 ml 1n Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Methylenchlorid. Die wässrige saure Phase wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat dampft man im Wasserstrahlvakuum bei etwa 30" zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 95%igem Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid derss-Aminoss- (3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.2

Beispiel 3
In analoger Weise erhält man:

: a -Methylss -aminoss -(3,4 -dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 240 -243 ", ss -Amino ss -(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 224-225 0, ss -Amino ss -(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F.

198-199 , ss -Amino 8 -(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl) -propionsäure, F. 2132140, ss -Amino8 -(3 ,4-di-n-propoxy-phenyl) -propionsäure, F. 229-230 , ss -Amino8 -(3,4 -(3,4 -diäthoxy-phenyl) -propionsäure, F.240-241", ss -Aminoss -(2,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäurehydrochlorid, F. 200 -202 (Zers.), ss -Amino8 -(2,3 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 217-218 (Zers.), ss -Amino ss -(3,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure- methylester-hydrochlorid,

F. 192-194", ss Amine 7c -Amino8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-215" (Zers.), ss-Amino8 -(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-227 (Zers.), ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-98 , ss -Aminoss -methylss -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)- propionsäure-hydrochlorid, F. 226-228 (Zers.), ss -Amino8 -methyl -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von,l-Amino-phenyl- propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I
EMI4.3
worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Tri fluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R4 eine gegebenenfalls veresterte oder ami

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen oder organischen.Säuren oder mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, sowie Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino -benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,

zur Herstellung von Metall- oder Ammonium- z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Metallsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, üblicherweise, indem man den Wirkstoff mit phramrazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind, mischt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 3,59 g ss -(3 ,4-Dimethoxyphenyüss -(benzyloxycarbonylamino)-propionsäure, vom F. 155" gelöst in 360 ml Methanol, werden mit 400 mg 10toiger Palladiumkohle unter Kohlendioxydabsorption hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 30 ml Wasser um. Man erhält so diess-(3,4-Di methoxyphenyl)ç-aminopropionsäure der Formel EMI4.1 <tb> <SEP> CH30 <tb> - <SEP> OH <SEP> - <SEP> COOH <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> Nil <tb> vom <SEP> F. <SEP> 230-231 <SEP> (Zers.). <SEP> 2 <tb> Beispiel 2 27,7 gss-Acetylaminoss-(3,4-dimethoxyphenyl)-pro- pionsäure werden in 280 ml 1n Salzsäure 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Methylenchlorid. Die wässrige saure Phase wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat dampft man im Wasserstrahlvakuum bei etwa 30" zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 95%igem Äthanol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid derss-Aminoss- (3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure der Formel EMI4.2 Beispiel 3 In analoger Weise erhält man:

: a -Methylss -aminoss -(3,4 -dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 240 -243 ", ss -Amino ss -(3 -brom-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F. 224-225 0, ss -Amino ss -(3 -methyl-4-methoxy-phenyl)-propionsäure, F.

198-199 , ss -Amino 8 -(3 -methoxy-4-äthoxy-phenyl) -propionsäure, F. 2132140, ss -Amino8 -(3 ,4-di-n-propoxy-phenyl) -propionsäure, F. 229-230 , ss -Amino8 -(3,4 -(3,4 -diäthoxy-phenyl) -propionsäure, F.240-241", ss -Aminoss -(2,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäurehydrochlorid, F. 200 -202 (Zers.), ss -Amino8 -(2,3 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 217-218 (Zers.), ss -Amino ss -(3,5 -dimethoxy-phenyl)-propionsäure- methylester-hydrochlorid,

F. 192-194", ss Amine 7c -Amino8 -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 214-215" (Zers.), ss-Amino8 -(2,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure, F. 226-227 (Zers.), ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäureamid, F. 97-98 , ss -Aminoss -methylss -(3,4,5 -trimethoxy-phenyl)- propionsäure-hydrochlorid, F. 226-228 (Zers.), ss -Amino8 -methyl -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure-hydrochlorid, F. 198-199 (Zers.).

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von,l-Amino-phenyl- propionsäuren, -estern und -amiden der Formel I EMI4.3 worin Ph einen durch mindestens eine Niederalkoxygruppe und/oder Methylendioxygruppe und gegebenenfalls durch Aminogruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen, Tri fluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Phenylrest, R4 eine gegebenenfalls veresterte oder ami

dierte Carboxylgruppe, und jeder der Reste R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein.können, einen Niederalkylrest oder Wasserstoff bedeutet, soweit sie noch neu seind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III EMI5.1 worin Ph, R4, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben und X ein durch Reduktion oder Solvolyse abspaltbarer Rest ist, X durch Reduktion oder Solvolyse abspaltet, und die erhaltenen Endstoffe als freie Verbindungen oder als Salze gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen a -Arylalkylrest reduktiv abspaltet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen ss -Halogenäthoxycarbonylrest reduktiv abspaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylreste hydrolytisch abspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Phthalimidoreste hydrazinolytisch spaltet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine veresterte oder eine amidierte Carboxylgruppe enthalten, diese mit hydrolysierenden Mitteln in die freie Carboxylgruppe überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie oder eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, diese mit amidierenden Mitteln in eine Carbamylgruppe überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe enthalten, diese mit veresternden Mitteln verestert.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die a -Methylss -amino -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propion- säure herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss Amine 7c -(3 -brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff und R3 Niederalkyl ist, oder R2 Niederalkyl und R3 Wasserstoff ist, oder R2 und R3 Wasserstoff sind, zur Überführung in eine Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 Niederalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen am a C-Atom niederalkyliert.