CH563327A5

CH563327A5 - Alpha-alkyl-alpha(1-cycloalkenyl)-phenoxy acetic acid derivs - hypoli - intermediates

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Publication number: CH563327A5
Application number: CH1836270A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-12-10
Filing date: 1970-12-10
Publication date: 1975-06-30
Also published as: AT317186B; ZA713830B; SU490281A3; SU447880A3

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyessigsäuren, in denen die a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest, der gegebenenfalls noch weitersubstituiert ist, stets durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester, Amide oder Salze.

Der Alkylrest in a-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch verzweigt sein. Beispielsweise seien n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Nonyl-, n-Undecyl- und n-Dodecylreste, vor allem aber n-Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n-Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.

Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 1-4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte 1,2-Dehydro dekalinyl-(1)- und -(2)-reste, 2-Bicyclo[2,2,2] -octen-(2)reste, 2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.

Mit nieder werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Monocyclische Reste, d. h. 1 -Cycloalkenylreste, sind in erster Linie Reste mit 4-12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclobu- tenyl-, 1-Cyclodecenyl-, 1-Cyclododecenyl oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclo- hexenyl-, 1-Cycloheptenyl- oder 1-Cyclooctenylreste.

Der Phenoxyrest kann den in 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in meta- und ganz besonders in para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen wie z. B. Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen, in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, oder Benzoylgruppen sind.

Die Ester der neuen Phenoxysäuren sind vor allem solche mit Hydroxylverbindungen der Formel RoOH, worin Ro ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rest aliphatischen Charakters ist, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino- und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkylgruppen enthaltende niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, insbesondere die angegebenen, und/oder Trifluormethylgruppen.

Aromatische Reste Ro sind vor allem Phenylreste, die z. B. wie vorstehend angegeben substituiert sein können.

Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Solche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Reste, wie z. B. Alkylreste, insbesondere niedere Reste dieser Art, z. B. die genannten, Alkenylreste, vorzugsweise niedere Alkenylreste, z. B. Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkylreste, z. B. den angegebenen Cycloalkenylresten entsprechende Cycloalkylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenyl-niederalkylreste, die die erwähnten niederen Alkylreste enthalten.

Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkylreste, insbesondere y- und vor allem ss-Hydroxyniederalkylreste, z. B. ss-Hydroxyäthyl-, y-Hydroxypropyl oder ss,y-Dihydroxypropylreste. In Di- oder Polyhydroxyalkylresten können die Hydroxygruppen auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.

Die die Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppen können unsubstituiert sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z. B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei aromatische Ringe wie oben bezüglich des Restes R, angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkylreste oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome unterbrochene Alkylenreste. Die genannten Aminogruppen substituieren in erster Linie niedere Alkylgruppen.

Die Hydroxylverbindung der Formel RoOH ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, z. B. Cyclohexanol, ein Phenylniederalkanol, z. B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder -triol, wie Äthylenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z. B.

ein Diniederalkylaminoniederalkanol, wiess-Dimethylamino- äthanol, oder ein durch eine Niederalkylenaminogruppe oder durch eine Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenaminogruppe substituiertes niederes Alkanol, wie ein gegebenenfalls am Ring alkyliertes Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Niederalkylpiperazino-niederalkanol, z. B. ss -Pyrrolidino- äthanol, ss -Piperidinoäthanol, ss -Morpholinoäthanol oder ss -(N' -Methyl-piperazino) -äthanol.

In den Amiden kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z. B. durch Hydroxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. In Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters wird das Wort nieder für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder z. B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen: niedere Alkylund Alkenylreste, wie z.

B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen (1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.

B. 2-Methoxyäthyl-2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2 -Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyl äthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die oben bzw.

nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste mit 4-8 Kohlenstoffatomen und 5-7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3 -Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3 -Äthyl3 -aza-hexylen-(1,6), 3 -Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5), oder Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können. Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.

Die Aminogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe, z. B. die N'-Methylpiperazinogruppe oder die N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1-Alkylreste substituiert ist.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Serumtriglyzeridsen- kende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 1,0-100 mg/kg p.o. zeigt. Sie weisen aber auch eine Serumcholesterin-senkende Wirkung auf, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 1,0-100, insbesondere von 2-20 mg/kg p.o. und an Hunden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen bewirken aber auch eine Senkung der Leberlipide, wie sich z. B. an männlichen Ratten, die 24 Stunden gefastet haben, bei wiederholter Gabe von 100 mg/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden.

Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen, in denen der Phenoxyrest in meta- oder vor allem para-Stellung einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest trägt und noch weiter durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, sowie deren Ester mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino-, oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' -Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen, und deren Amide, in denen die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe,

eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' (Hydroxynideralkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist und insbesondere diejenigen der genannten Verbindungen, in denen der a-Alkylrest 5 bis 12 Kohlenstoffatome enthält und eine nicht verzweigte Kette besitzt.

Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10, vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere Methyl, Halogenatome, vor allem Chlor und/oder Trifluormethylgruppen substituierten p-Phenylenrest und R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine niedere Alkoxygruppe, in erster Linie Methoxy oder Äthoxy, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe, wie Benzoxy oder Phenäthoxy oder vor allem die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.

Erwähnenswert sind in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R den 1-Cyclopentenyl- oder den 1-Cyclononenylrest, insbesondere aber den 1-Cyclohexenyl-, den 1 -Cycloheptenyl- oder den 1 -Cyclooctenylrest bedeutet, Ph für einen durch Methyl oder Chlor substituierten oder vor allem unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R, einen geraden Alkylrest mit 5-12, z.

B. 10 Kohlenstoffatomen, wie den n-Hexyl- oder vor allem n-Octylrest bedeutet und R3 für Methoxy oder Äthoxy oder insbesondere die freie Hydroxylgruppe steht, wie die a-[p-(1-Cydohexenyl)-phenoxyj-n- decansäure, die a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-dode- cansäure, die a -[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy] -n-heptan- säure und die a -jp-(l -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-octansäure der Formel
EMI2.2

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,

dass man ein durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und gegebenenfalls noch weiter substituiertes Phenol oder ein Salz davon mit einer an der alkoholischen Hydroxylgruppe reaktionsfähig veresterten und in a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure, bzw. einem Ester oder Amid davon, umsetzt.

Eine Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer starken Säure, wie einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z. B.

Chlorwasserstoff- oder vor allem Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, z. B.

einer Sulfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Methansulfon-, Äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Ist die Hydroxylgruppe der Glykolsäurekomponente verestert, so kann man das Phenol vorzugsweise als Salz, insbesondere Metallsalz, vor allem Alkalimetallsalz, z. B. Natrium- oder Kaliumsalz, einsetzen. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht z. B.

darin, dass man einen geeigneten a-Bromester mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Phenols umsetzt. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart einer starken Base, z. B. einem Alkanolat, vor allem Alkali-alkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z. B. Natriumäthanolat oder -methanolat.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxyl gruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von star ken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen
Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entspre chenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazo alkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenylring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reak tionsfähigen funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B.

basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie oben für die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe angegeben.

In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente Hydroxylgruppen enthält, die durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sind, kann man die Ketal- oder Acetalgruppierungen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in Gegenwart von Säuren, z. B. einer der oben genannten, oder Essigsäure.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier
Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie
Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer
Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organi schen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als
Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erd alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie
Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren
Mitteln, freisetzen.

Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze er halten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorgani schen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung thera peutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwas serstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpeter säure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Amei sen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-,
Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder
Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicyl säure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegange nen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Anti poden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Race matgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der
Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoiso meren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch
Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung
Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschie denen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen kön nen dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Anti poden.

Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren trennt. Aus den Diastereomeren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten, durch einen in 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Phenole kann man herstellen, indem man ein geeignetes cyclisches Keton mit einer Niederalkoxyphenyl-Grignard-Verbindung umsetzt, Wasser abspaltet und die Niederalkoxygruppe, vorzugsweise durch Behandeln mit Pyridinhydrochlorid, hydrolysiert.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflazliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B.

als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 0,73 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren zuerst 5,0 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Äthanol, dann 7,3 g 2-Brom-n-heptansäure-äthylester und rührt über Nacht bei 50 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Eindampfrückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die Ätherphasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Eindampfrückstand enthält den öligen a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]n-heptan-säure-äthylester der Formel
EMI4.1

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-(l -Cyclohexenyl) -phenol kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 72 g Magnesiumspänen (mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert) in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung 374 g p-Bromanisol in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die in Gang gekommene Grignard Reaktion gelinde aufrechterhalten werden kann.

Am Schluss rührt man noch während 11/2 Stunden bei 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt tropfenweise mit 294 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur nachreagieren, dampft dann im Vakuum ein, versetzt mit Eis und ca. 1600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Lösung liefert einen öligen Rückstand. Nach Destillation aus einem Vigreux-Kolben erhält man das p-(1-Hydroxy 1-cyclohexyl)-anisol vom Kp. 165-167" (11 mm Hg.).

299 g dieser Verbindung werden in 1100 ml Eisessig gelöst, mit 500 ml 2n Salzsäure versetzt und während einer Stunde auf 100" erwärmt. Man kühlt auf 20 , gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 2n Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach der fraktionierten Destillation aus einem Claisenkolben erhält man das p-(1-Cyclohexenyl)-anisol vom Kp. 158-160 (14 mm Hg).

56,5 g p-(1-Cyclohexenyl)-anisol und 125 g Pyridinhydrochlorid werden gut gemischt und während 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 400 ml Benzol. Die dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschenen Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand liefert das rohe p-(1-Cyclohexenyl)-phenol vom F. 115-119 , welches durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt werden kann und dann bei 120-122 schmilzt.

Beispiel 2
Eine Lösung von 7,7 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]n-heptansäure-äthylester in 100 ml Äthanol und 70 ml 2n Natronlauge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert mit Petroläther die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyl-n-heptansäure der Formel
EMI4.2
vom F. 78-80 .

Beispiel 3
Zu 0,73 g Natrium in 40 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren zuerst 5,0 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenol in wenig absolutem Äthanol, dann 7,3 g 2-Brom-n-octansäure äthylester und rührt über Nacht bei 50 weiter. Man filtriert dann vom gebildeten Natriumbromid ab, dampft im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Eindampfrückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die Ätherphasen werden neutralgewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Eindampfrückstand enthält den öligen a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-octansäure-äthyl-
EMI5.1

<tb> ester <SEP> der <SEP> Formel <SEP> ( <SEP> CH <SEP> ) <SEP> -CH
<tb> <SEP> 125 <SEP> 3
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> - <SEP> COOC <SEP> 2115
<tb>
Beispiel 4
Eine Lösung von 7,5 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]- n-octansäure-äthylester in 100 ml Äthanol und 70 ml 2n Natronlauge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann entfernt man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Aus dem Rückstand kristallisiert mit Pentan die a -[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -n-octan - säure der Formel
EMI5.2
vom F. 70-71".

Beispiel 5
Zu 2,1 g Natrium in 180 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren 15,0 g p-(1-Cyclooctenyl)-phenol. Nach 30 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 28,5 g 2-Brom-heptansäureäthylester und hält die Mischung während 24 Stunden bei 50". Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält so den öligen a -[p-(1 -Cyclooctenyl) -phenoxyj -heptansäureäthylester der Formel
EMI5.3

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-( 1 -Cyclooctenyl) -phenol kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer stark gerührten Suspension von 19,5 g mit Chloroform gewaschenen und mit Jod aktivierten Magnesiumspänen in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man portionenweise eine Lösung von 131 g p-Bromanisol in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran so hinzu, dass die Grignard Reaktion gelinde aufrechtgehalten werden kann. Man lässt noch eine Stunde nachreagieren, kühlt auf 15 ab und versetzt tropfenweise mit 88 g Cyclooctanon. Nachdem man die Reaktionsmischung noch während 5 Stunden gerührt hat, versetzt man mit Eis und mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung.

Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Schichten mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand erleidet schon während der Destillation im Hochvakuum Wasserabspaltung. Man erhält auf diesem Wege das p-(1 -Cyclooctenyl) anisol vom Kp. 115-118 (0,05 mm Hg).

80 g p-(1-Cyclooctenyl)-anisol und 175 g Pyridinhydrochlorid werden gut gemischt und während 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Die Benzolextrakte werden 3mal mit je 100 ml 1n Natronlauge ausgeschüttelt.

Die alkalische Phase wird mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert; die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Benzol Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert das p-(1-Cylooctenyl)-phenol vom F. 95-97 .

Beispiel 6
Zu 33 ga-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-heptansäure- äthylester in 210 ml Äthanol gibt man 120 ml 2n Natronlauge und rührt während 1t/2 Stunden bei Raumtemperatur.

Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 1n Salzsäure und Äther. Nach Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Pentan erhält man die a -[p-( 1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -heptansäure der Formel
EMI5.4
vom F. 57-60 und vom Kpo 04 185-188 .

Beispiel 7
Zu 2,1 g Natrium in 150 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren 15 g p-(1-Cyclooctenyl)-phenol. Nach 30 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 30 g 2-Bromoctansäureäthylester und hält die Mischung während 24 Stunden bei 500. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei ì 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält so den öligen a -[p-(t -Cyclooctenyl) -phenoxyl -octansäureäthylester der
EMI5.5

<tb> Formel <SEP> (1 <SEP> 2) <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> <SEP> < <SEP> - <SEP> CH- <SEP> C00 <SEP> C <SEP> 2H <SEP> 5
<tb>
Beispiel 8
Zu 34 g a -[p-( 1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -octansäure- äthylester in 120 ml Äthanol gibt man 120 ml 2n Natronlauge und rührt während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 1n Salzsäure und Äther. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein.

Den Rückstand destilliert man bei 0,07 mm/205-210 . Aus dem Destillat kristallisiert mit Pentan bei 0 die a-[p-(1-Cyclo octenyl)-phenoxy]-octansäure der Formel
EMI5.6
vom F. 55-57 .

Beispiel 9
Zu 2,1 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren 15 g p-(1-Cyclooctenyl)-phenol. Nach 30 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 31,5 g 2-Brom-decansäureäthylester und hält die Mischung während 24 Stunden bei 50". Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen a-[p (1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-decansäureäthylester der Formel
EMI6.1

Beispiel 10
Zu 37 g a -[p-( 1 -Cyclooctenyl) -phenoxyj -decansäure- äthylester in 150 ml Äthanol gibt man 150 ml 2n Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur.

Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen in Salzsäure und Äther. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein.

Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Das Destillat enthält die a -[p-( 1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -decan- säure der Formel
EMI6.2
vom Kp. 216-219 /0,05 mm.

Beispiel 11
Zu 2,1 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man 15 g p-(1-Cyclooctenyl)-phenol. Nach 30 Minuten weiterem Rühren tropft man zu dieser Lösung langsam 35 g 2-Bromdodecansäureäthylester und hält die Mischung während 24 Stunden bei 50". Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verteilt man den Rückstand bei 0 zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den öligen a-[p-(1-Cyclo octenyl)-phenoxy]-dodecansäureäthylester der Formel
EMI6.3

Beispiel 12
Zu 38 g a -[p-(1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -dodecansäure- äthylester in 150 ml Äthanol gibt man 150 ml 2n Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur.

Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen 1n Salzsäure und Äther. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum bei 0,05 mm und 235-239 . Mit Pentan kristallisiert aus dem Destillat die a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-dodecansäure der Formel
EMI6.4
vom F. 45-48 .

Beispiel 13
Zu einer Lösung von 2,4 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Wasserausschluss zuerst 15 g p-(1-Cyclohexenyl)phenol in wenig absolutem Äthanol und dann tropfenweise 34 g a-Bromnonansäureäthylester und rührt während 24 Stunden bei 50". Dann wird das Äthanol im Vakuum entfernt. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen Wasser und eiskalter in Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -nonan- säureäthylester der Formel
EMI6.5
als 01.

Beispiel 14
Zu 38 g a -[p-( 1 Cyclohexenyl) -phenoxy] -nonansäure- äthylester in 150 ml Äthanol gibt man 150 ml 2n Natronlauge und rührt bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes bei 0,04 mm liefert in der bei 173-176 siedenden Fraktion die a -[p-(i -Cyclohexenyl) -phenoxy] - nonansäure der Formel
EMI6.6
vom F. 61-63 .

Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Wasserausschluss zuerst 10 g p-(1-Cyclohexenyl)phenol in wenig absolutem Äthanol und dann tropfenweise 26 g a-Bromdodecansäureäthylester und hält während 24 Stunden bei 50". Man entfernt nun das Äthanol'im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und in eiskalter Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-dodecansäureäthylester der Formel
EMI6.7
als Öl.

Beispiel 16
Zu 23,5 g a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy] -dodecan- säureäthylester in 150 ml Äthanol gibt man 100 ml 2n Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur.

Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 0,04 mm liefert in der bei 190-197 siedenden Fraktion die a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -dodecansäure der Formel
EMI7.1
vom F. 70-72".

Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Wasserausschluss zuerst 10 g p-(1-Cyclohexenyl)phenol in wenig absolutem Äthanol und dann tropfenweise 25,2 g a-Brom-undecansäureäthylester und belässt während 24 Stunden bei 50". Man entfernt nun das Äthanol im Va kuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und 1n eiskalter Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand erhält man den rohen a-[p-(1 -Cyciohexenyl) -phenoxyl -undecansäureäthylester der Formel
EMI7.2
als Öl.

Beispiel 18
Zu 27 g a -[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy] -undecansäure- äthylester in 150 ml Äthanol gibt man 100 ml 2n Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Destillation des Rückstandes bei 0,04 mm liefert in der bei 185-190 siedenden Fraktion die a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxyj -undecansäure der Formel
EMI7.3

Beispiel 19
Zu einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter-Wasserausschluss zuerst 10 g p-( 1 -Cyclohexenyl) - phenol in wenig absolutem Äthanol und dann tropfenweise 10 g a-Bromdecansäureäthylester und belässt während 24 Stunden bei 50". Man entfernt nun das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und 1n eiskalter Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Im Eindampfrückstand erhält man den rohen a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxyj -decansäureäthylester der Formel
EMI7.4
als Öl.

Beispiel 20
Zu 22,7 ga-[p-(l -Cyclohexenyi) -phenoxyl -decansäure- äthylester in 120 ml Äthanol gibt man 100 ml 2n Natronlauge und rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man entfernt das Äthanol im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen 2n Salzsäure und Äther. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 0,03 mm liefert in der bei 175-180 siedenden Fraktion die a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -decansäure der Formel
EMI7.5
vom F. 75-78 .

Beispiel 21
Zu einer Lösung von 5 g Isopropylamin und 5 ml Tri äthylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -5" unter Rühren langsam eine Lösung von 13 g a-[p (1 -Cyclohexenyl) -phenoxy] -heptansäurechlorid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man belässt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum zur Trockene ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2n Salzsäure. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe a -[p-( 1 -Cyclohexenyl) - phenoxy]-heptansäure-isopropylamid der Formel vom F. 70-73".
EMI7.6

hat nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den F. 86 bis 880.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1-Cyclo hexenyl)-phenoxy] -heptansäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von 12 g a-[p-(1 -Cyclohexenyl)- phenoxy]-heptansäure-natriumsalz in 200 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 5 25 g Oxalylchlorid und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur weiterrühren. Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml absolutem Benzol auf und filtriert unter Wasserausschluss. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe O -[p-(l Cydohexenyl)-phenoxyj-heptansäurechlofld wird direkt weiterverwendet.

Beispiel 22
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-21 beschrie ben, kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: a-[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-tridecansäure, a -[p-(l -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäureäthylester, a -[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenoxyl -n-tetradecansäure, a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthyl ester, a -[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-nonansäure, a -[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-nonansäureäthylester, a-[p-( 1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäure, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n -undecansäureäthylester,

a -[p-( 1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tridecansäure, a -[p-( 1 -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tridecansäureäthylester, a -[p-(l -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-tetradecansäure, a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthyl- ester.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyessigsäuren, in denen die o-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlen stoffatomen und der Phenylrest, der gegebenenfalls noch weitersubstituiert ist, stets durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester, Amide oder Salze, da durch gekennzeichnet, dass man ein durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwas serstoffrest und gegebenenfalls noch weiter substituiertes Phenol oder ein Salz davon mit einer an der alkoholischen Hydroxylgruppe reaktionsfähig veresterten und in a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen substituierten Glykolsäure, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Glykolsäure einsetzt, deren alkoho lische Hydroxylgruppe mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure verestert ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die phenolische Komponente als Alkalimetallsalz einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Isomeren, Racemates oder opti schen Antipoden und/oder in Form eines Salzes einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man in erhaltenen Verbindungen freie oder ver esterte Carboxylgruppen in Carbamylgruppen überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Phenoxyessigsäuren herstellt, in denen der Phenoxyrest in metaoder para-Stellung einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest trägt und noch weiter durch niedere Alkylgruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, und die o-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und nicht verzweigter Kette substituiert ist, sowie deren Ester mit niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino- oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino -, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' -Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxy-niederalkyl) -piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen,

und deren Amide, in denen die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho lino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.1 herstellt, worin R einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10 Ringgliedern, Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituierten p-Phenylenrest und R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine niedere Alkoxygruppe, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe oder die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Monooder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.2 herstellt, worin R den 1-Cyclopentenyl-, den 1-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl-, den 1-Cyclooctenylrest oder den 1 -Cyclononenylrest bedeutet, Ph für einen durch Methyl oder Chlor substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R1 einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und R3 Methoxy, Äthoxy oder die freie Hydroxygruppe bedeutet.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure in freier Form oder in Form eines Salzes herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäure in freier Form oder in Form eines Salzes herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(l -Cyclohexenyl) -phenoxyl -n-dodecansäure in freier Form oder in Form eines Salzes herstellt.