CH563353A5 - Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents - Google Patents

Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents

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CH563353A5
CH563353A5 CH945774A CH945774A CH563353A5 CH 563353 A5 CH563353 A5 CH 563353A5 CH 945774 A CH945774 A CH 945774A CH 945774 A CH945774 A CH 945774A CH 563353 A5 CH563353 A5 CH 563353A5
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Description


  
 



   2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine wirken sowohl gegen Malaria als auch antibakteriell (J. Am. Soc. 1951, 73, 3758). Die   grösste    antibakterielle Wirkung besteht bei den Derivaten, die am Benzolkern elektronenabgebende Substituenten aufweisen und in 6-Stel- lung am Pyrimidinteil unsubstituiert sind.   2,4-Diamino-5-(3',4',5'-    trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder  Trimethoprim  (USA-Patentschrift Nr. 2909522) besitzt ein mittelbreites antibakterielles Spektrum, das sowohl viele Gram-positive Erreger als auch noch die Spezies Proteus umfasst. Zusammen mit anderen   2-4-Diaminopyrimidinen    ist es eine Substanz, die wie Folsäure und Leukovorin in Mikroorganismen wirkt, die diese als   Nahr    stoffe benötigen.

  Man kann bei   Streptococcusjaecalls    eine Hemmung der Dihydrofolatreduktase nachweisen. Eine besonders starke Wirkung wird dann beobachtet, wenn die Substanz zusammen mit Sulfonamiden verabreicht wird. Dies hat eine Blockierung des biochemischen Ablaufes zur Folge, wodurch de novo das Coenzym F gebildet wird.

  Diese gesteigerte Wirkung kann sowohl in vitro als auch durch experimentelle Infizierung von   Mausen    mit   StapSIylococcus    und Proteus-Arten nachgewiesen werden.   2,SDia-      mino-5-benzylpyrimidine.    die das    Trimethoprim     und 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder    Diaveridine      (USA-Patentschrift Nr. 2658897) einschliessen, können oral in einer Dosis von 1 bis 30   mglkg    Körpergewicht pro Tag verab reicht werden. Vorzugsweise werden diese Substanzen in Tablet tenform den zu behandelnden Säugetieren verabreicht.  Trime thoprim  kann vorzugsweise zusammen mit Sulfamethoxazol gegen gewisse Infektionen der Atemwege gegeben werden.

  Ein weiteres Beispiel dieser Klasse ist das 2,4-Diamino-5-(2'-methyl    4,5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin    ( Ormetoprim ), das ebenfalls eine antibakterielle und in Verbindung mit Sulfadimethoxine eine coccidiostatische Wirkung aufweist.



   Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Her stellung von   FAnilino-x-benzyl-acrylnitrilen    der Formel 1:
EMI1.1     
 worin   -NR5R6    die Anilinogruppe darstellt und   Rl,    R2, R3 und   R,    die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzyloxygruppe, oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe, wenn sowohl RÚ als auch R2 Wasserstoff sind, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, in welcher Gruppe   -NR5R6    einen Aminorest bedeutet, der als freies Amin einen pKa-Wert aufweist, der um mindestens drei Einheiten höher ist als der von Anilin, mit Anilin, in Form von dessen   Saureadditionssalz,    umsetzt.



  Beispiel   1:   
318 g   EMorpholino-x-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril,    107 g Anilin und 69 g Eisessig werden zusammen 45 Minuten lang bei 95 C erhitzt. 300 ml Isopropanol werden eingesetzt, worauf die Mischung auf   30    C   abgekiihlt,    beimpft und mit 300 ml Wasser behandelt wird, nachdem die Kristallisation klar zu sehen ist.



  Nach dem Filtrieren fallen 296 g   ss-Anilino-α-3,4,5-trimethoxy-    benzylacrylnitril an (nach Waschen mit Wasser und Isopropanol).



  Beispiel 2.



   Anilinhydrochlorid, hergestellt aus 10 g Anilin und 12 ml kon   zentrierter Salzsaure, und 30 g ss-Morpholino-α-3,4,5-trimethoxy-    benzylacrylnitril werden zusammen 15 Minuten in 50 ml riickfliessendem Isopropanol umgesetzt. 25 ml Wasser werden zugegeben, und nach dem Kiihlen erhalt man 29 g Kristalle von   ssAnilino-x-    3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.



   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung von   ssAnilino-x-benzyl-acrylnitri-    len der Formel 1:
EMI1.2     
 worin -NR5R6 die Anilinogruppe darstellt und R1, R2, R3 und   R,    die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzyloxygruppe, oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe, wenn sowohl   RI    als auch R2 Wasserstoff sind, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, in welcher die Gruppe   -NR5R6    einen Aminorest bedeutet, der als freies Amin einen pKa-Wert aufweist, der um mindestens drei Einheiten   haver    ist als der von Anilin, mit Anilin, in Form von dessen Säureadditionssalz, umsetzt.

 

   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Anilinsalz mit einem   ssMorpholino-x-benzylacrylnitril    umsetzt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem polaren,   nichtwässrigen    Lösungsmittel durchführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine wirken sowohl gegen Malaria als auch antibakteriell (J. Am. Soc. 1951, 73, 3758). Die grösste antibakterielle Wirkung besteht bei den Derivaten, die am Benzolkern elektronenabgebende Substituenten aufweisen und in 6-Stel- lung am Pyrimidinteil unsubstituiert sind. 2,4-Diamino-5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Trimethoprim (USA-Patentschrift Nr. 2909522) besitzt ein mittelbreites antibakterielles Spektrum, das sowohl viele Gram-positive Erreger als auch noch die Spezies Proteus umfasst. Zusammen mit anderen 2-4-Diaminopyrimidinen ist es eine Substanz, die wie Folsäure und Leukovorin in Mikroorganismen wirkt, die diese als Nahr stoffe benötigen.
    Man kann bei Streptococcusjaecalls eine Hemmung der Dihydrofolatreduktase nachweisen. Eine besonders starke Wirkung wird dann beobachtet, wenn die Substanz zusammen mit Sulfonamiden verabreicht wird. Dies hat eine Blockierung des biochemischen Ablaufes zur Folge, wodurch de novo das Coenzym F gebildet wird.
    Diese gesteigerte Wirkung kann sowohl in vitro als auch durch experimentelle Infizierung von Mausen mit StapSIylococcus und Proteus-Arten nachgewiesen werden. 2,SDia- mino-5-benzylpyrimidine. die das Trimethoprim und 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Diaveridine (USA-Patentschrift Nr. 2658897) einschliessen, können oral in einer Dosis von 1 bis 30 mglkg Körpergewicht pro Tag verab reicht werden. Vorzugsweise werden diese Substanzen in Tablet tenform den zu behandelnden Säugetieren verabreicht. Trime thoprim kann vorzugsweise zusammen mit Sulfamethoxazol gegen gewisse Infektionen der Atemwege gegeben werden.
    Ein weiteres Beispiel dieser Klasse ist das 2,4-Diamino-5-(2'-methyl 4,5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin ( Ormetoprim ), das ebenfalls eine antibakterielle und in Verbindung mit Sulfadimethoxine eine coccidiostatische Wirkung aufweist.
    Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Her stellung von FAnilino-x-benzyl-acrylnitrilen der Formel 1: EMI1.1 worin -NR5R6 die Anilinogruppe darstellt und Rl, R2, R3 und R, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzyloxygruppe, oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe, wenn sowohl RÚ als auch R2 Wasserstoff sind, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, in welcher Gruppe -NR5R6 einen Aminorest bedeutet, der als freies Amin einen pKa-Wert aufweist, der um mindestens drei Einheiten höher ist als der von Anilin, mit Anilin, in Form von dessen Saureadditionssalz, umsetzt.
    Beispiel 1: 318 g EMorpholino-x-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril, 107 g Anilin und 69 g Eisessig werden zusammen 45 Minuten lang bei 95 C erhitzt. 300 ml Isopropanol werden eingesetzt, worauf die Mischung auf 30 C abgekiihlt, beimpft und mit 300 ml Wasser behandelt wird, nachdem die Kristallisation klar zu sehen ist.
    Nach dem Filtrieren fallen 296 g ss-Anilino-α-3,4,5-trimethoxy- benzylacrylnitril an (nach Waschen mit Wasser und Isopropanol).
    Beispiel 2.
    Anilinhydrochlorid, hergestellt aus 10 g Anilin und 12 ml kon zentrierter Salzsaure, und 30 g ss-Morpholino-α-3,4,5-trimethoxy- benzylacrylnitril werden zusammen 15 Minuten in 50 ml riickfliessendem Isopropanol umgesetzt. 25 ml Wasser werden zugegeben, und nach dem Kiihlen erhalt man 29 g Kristalle von ssAnilino-x- 3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von ssAnilino-x-benzyl-acrylnitri- len der Formel 1: EMI1.2 worin -NR5R6 die Anilinogruppe darstellt und R1, R2, R3 und R, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzyloxygruppe, oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe, wenn sowohl RI als auch R2 Wasserstoff sind, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1, in welcher die Gruppe -NR5R6 einen Aminorest bedeutet, der als freies Amin einen pKa-Wert aufweist, der um mindestens drei Einheiten haver ist als der von Anilin, mit Anilin, in Form von dessen Säureadditionssalz, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Anilinsalz mit einem ssMorpholino-x-benzylacrylnitril umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem polaren, nichtwässrigen Lösungsmittel durchführt.
CH945774A 1969-03-06 1970-03-06 Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents CH563353A5 (en)

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GB2517169 1969-05-16
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