CH566962A5 - - Google Patents
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Description
Cette invention concerne un procédé pour la préparation de diamines substituées qui stimulent la production d'interféron chez les animaux.
Il est beaucoup plus complexe et difficile de trouver des composés antiviraux que de trouver des agents antibactériens et antifongiques. Ceci est dû, en partie, à la très grande similitude de structure des virus et des structures de certains constituants essentiels des cellules comme les acides ribonucléiques et les acides désoxyribonucléiques, et à la difficulté d'établir des tests appropriés à l'évaluation des agents antiviraux. Cependant, malgré ces difficultés, on a trouvé de nombreuses substances non virales capables de stimuler ou d'induire la formation de l'interféron chez les animaux. Parmi ces substances se trouvent des bactéries, des parasites, des endotoxines bactériennes, des copolymères de pyranne, Fhélénine, la phytohémagglutine, des composés polyacryliques. des acides nucléiques et des polynucléotides.
Cependant, I'emploi de ces inducteurs fait l'objet d'une ou de plusieurs objections, par exemple, toxicité, propriété antigénique, caractère infectieux, et leur emploi clinique de routine semble éliminé (Zhdanov et aL, International Virol. I, Ist Int. Congr. Virol., Helsinki 1968, S. Karger, New York, pp. 100-101, 1969).
Plus récemment, on a indiqué que le dichlorhydrate de 2,7-bis[2-(diéthylamino)éthoxy]fluoréne-9-one, substance purement synthétique de poids moléculaire relativement bas, induisait, par voie orale, I'interféron chez la souris (Abstracts
Federation Proceedings, Vol. 29, NO 2, page 635, 1970;
Abstracts 2189 et 2190).
On a trouvé que certaines diamines sont d'efficaces inducteurs de l'interféron chez les animaux vertébrés, ceci par les voies d'administration parentérale, intranasale et topique. Les composés préparés selon le procédé de cette invention, dont beaucoup sont nouveaux, ont la formule
EMI1.1
ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, où Rt est un groupement alkyle ayant de I à 20 atomes de carbone, aralkyle.
aryloxyalkyle, hydroxyalkyle, ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement:
EMI1.2
R2 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, araîkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle. ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement:
EMI1.3
R- est un groupement alkoxy ayant de I à 18 atomes de carbone:
chacun de R' et R" est l'hydrogene, un groupement alkyle ou alkoxy ayant de I à 18 atomes de carbone;
R' et R" lorsqu'ils sont considérés ensemble, sont un groupement méthylènedioxy;
X est une groupement alkyléne à chaîne droite ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou une chaîne de formule:
EMI1.4
Parmi les groupements alkoxy inférieur, alkyle inférieur et carbo(alkoxy inférieur), on préfère ceux qui ont quatre atomes de carbone dans les groupements alkoxy et alkyle car il est facile de se procurer les substances de départ. Le radical X comprend naturellement les trois groupements isomères, c'est-à-dire les groupements o-, m- et p- phénylènediméthylène.
Par sels d'addition d'acide non toxiques , on entend les sels qui ne sont pas toxiques aux doses administrées. Les sels d'addition d'acide non toxiques des bases précitées qui peuvent être utilisées sont les sels solubles dans l'eau et les sels insolubles dans l'eau tels que chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, nitrates, sulfates, acétates, hexafluorophosphates, citrates, gluconates, benzoates, propionates, butyrates, sulfosalicylates, maléates, laurates, malates, fumarates, succinates. oxalates, tartrates, amsonates (4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonates), pamoates (1,1 '-méthyléne-bis-2-hydroxy-3-naphtoates), stéarates, 3-hydroxy-2-naphtoates, p-toluènesulfonates, picrates, lactates, et suramines.
Les composés décrits ici présentent, du fait de leur aptitude à induire la production d'interféron endogène chez les animaux, un large spectre d'activité vis-à-vis de nombreux virus in vivo lorsqu'on les administre par voie parentérale (sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale), par voie intranasale (par exemple par inhalation ou pulvérisation) ou par voie topique. Cette utilité est essentiellement intéressante en prophylaxie plutôt qu'en thérapeutique des infections à virus. Ils ne produisent pas d'interféron dans une culture de tissus mais seulement in vivo et peuvent donc être considérés comme des stimulateurs des mécanismes de défense de Hôte.
En outre, ces composés stimulent la production d'interféron par l'organisme animal lorsqu'ils sont administrés seuls et/ou associés à un acide ribonucléique à une seule fibre, autrement inactif, comme un acide ribonucléique hautement polymérisé provenant de levure, acide nucléique levure (Calbiochem 55712,
Calbiochem, Los Angeles, Californie). Les composés qui induisent l'interféron lorsqu'ils sont administrés seuls, sont administrés à des doses considérablement plus faibles lorsqu'ils sont administrés en association avec l'acide ribonucléique à une seule fibre. Comme inducteurs extraordinaires de l'interféron lorsqu'ils sont utilisés seuls, on trouve les composés de formule I où R1 est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone: R2 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone ou hydroxyallyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.
On peut préparer des amines aliphatiques polyoxyalkyles par des méthodes familières à l'homme de l'art.
Par exemple le brevet E.U.A. N" 3235501 révèle, théoriquement au moins lorsque toutes les combinaisons et les permutations des diverses variables sont considérées, des milliers et des milliers d'amines aliphatiques polyoxyalkylées dérivées de mono- et diamines primaires et secondaires. Les composés sont obtenus par alkoxylation (éthoxylation ou propoxylation) de mono- et de diamines primaires et secondaires. Dans ces cas, la réaction d'alkoxylation se fait au hasard pour donner un mélange de composés alkoxylés dans lesquels de 1 à 25 parties oxyde d'alkylène peuvent être présentes. Beaucoup des composés ayant la formule I précédente entrent dans la liste théorique des composés envisagés par ce brevet.
Cependant, en dépit de la découverte extrêmement large, voire infinie, relative aux amines aliphatiques polyoxylées, le brevet ne se réfère absolument pas aux composés spécifiques compris dans la formule I précédente. Les innombrables possibilités de ce que révèle le brevet, associées à la nature ambiguë et vague de la méthode de préparation révélée, font qu'il est invraisemblable qu'un composé spécifique quelconque soit suggéré à un homme de l'art.
La littérature décrit également des composés de formule I où chacun de Rl et R2 est l'hydrogène ou un groupement alkyle
inférieur (Kushner et aL, J. Org. Chem. 13, 144-153, 1948;
Pressman et aL, J. Am. Chem. Soc. 70, 1352-1358, 1948). Ces
composés n'induisent pas l'interféron lorsqu'ils sont administrés
à des animaux comme il est décrit ici. Cependant, on a trouvé de manière tout à fait inattendue que lorsque l'un ou moins de R1 et
R2 est un groupement alkyle ayant au moins douze atomes de
carbone, les composés se comportent comme des inducteurs de
l'interféron.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on
soumet à une réduction un composé de formule:
EMI2.1
dans laquelle X' est une chaîne de formule - ( - CH2 - ) ou
EMI2.2
On peut alkyler une amine primaire obtenue selon le procédé de l'invention avec par exemple un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'hydroxyalkyle, habituellement un chlorure ou un bromure dans un solvant organique en présence d'un accepteur de base ou d'acide. On peut utiliser naturellement d'autres méthodes d'alkylation comme les méthodes utilisant les alkoxydes d'aluminium, les esters de l'acide sulfurique et de l'acide p-toluènesulfonique. Des méthodes appropriées sont décrites par Zook et
Wagner dans Synthetic Organic Chemistry , John Wiley & Sons,
Inc., New York, 1953, pages 666-670.
On peut préparer commodément les dérivés de la 1,3-propane
diamine par cyanoéthylation des amines secondaires appropriées
par des méthodes classiques. Ensuite on peut hydrogéner le propionitrile (R1R2NCH2CH2CN) ainsi obtenu en 1,3 propanediamine correspondante (RlR2NCH2CH2CH2NH2) par des méthodes bien connues, par exemple par hydrogénation sur nickel de Raney.
On peut préparer les composés de départ de formule II où la variable X' est le groupement phénylèneméthylène par des modes opératoires classiques à partir des bromures ou chlorures de cyanobenzyle. On peut effectuer la benzylation de l'amine appropriée, par exemple RlR2NH, par un bromure ou un chlorure de cyanobenzyle. Ensuite on peut traiter le groupement amino
méthyle du produit obtenu selon le procédé de l'invention
(- CH2NH2), par exemple, on en fait l'alkylation, par des réactifs
appropriés pour le transformer en -CH2NR3R4.
On peut préparer commodément les composés de départ ayant
la formule II où les groupements R1 ou R2 sont des groupements
benzyle substitués
EMI2.3
à partir des benzaldéhydes appropriés par réduction d'un alcool benzylique suivi de la transformation en un chlorure de benzyle et ensuite d'une amination. Sinon, on fait l'amination du benzyldéhyde par un procédé de réduction pour obtenir, selon les conditions, une mono- ou une dibenzylamine. L'emploi des benzylamines dans les réactions classiques donne les composés de formule II.
On peut préparer les sels d'addition d'acide des composés décrits ici par des procédés classiques, ainsi en mélangeant le composé amine dans un solvant approprié avec l'acide requis et en récupérant le sel par évaporation ou par précipitation par addition d'un réactif qui ne dissout pas le sel. On prépare facilement les chlorhydrates en faisant passer de l'acide chlorhydrique sec dans une solution du composé amine dans un solvant organique comme l'éther.
On détermine l'activité antivirale des substances préparées selon le procédé de l'invention par les méthodes suivantes. Dans la première méthode, on administre le composé à l'essai à des souris par voie intrapéritonéale 18 à 24 heures avant de soumettre les souris à une dose léthale de virus d'encéphalomyocardite et on détermine le taux de survivants dix jours après administration de la dose de virus. La méthode dans laquelle on administre le médicament dix-huit à vingt-quatre heures avant d'injecter le virus et
en des sites nettement différents de ceux de l'injection du virus,
est conçue pour que soient éliminés les effets locaux entre le
médicament et le virus et elle ne sélectionne que les composés
qui donnent une réponse systémique de l'interféron.
La seconde méthode générale fait un choix entre les composés qui présentent une activité antivirale dans la première méthode en ce qui concerne leur capacité de produire un état antiviral chez la souris comme il est indiqué par leur capacité de stimuler l'interféron circulant après administration parentérale. Dans les deux méthodes, on administre les composés à l'essai seuls et associés avec environ 2 à environ 20 fois la quantité, en poids, d'un acide ribonucléique hautement polymérisé, à une seule fibre, autrement inactif (non inducteur de l'interféron et non antiviral), provenant de levure, et qui est appelé acide nucléique levure.
L'administtation parentérale, topique et intranasale à un animal, ainsi qu'à l'homme, des amines décrites précédemment, avant exposition de l'animal à un virus infectieux, entraîne rapidement la résistance au virus. La résistance engendrée n'est pas spécifique et elle existe vis-à-vis d'un grand nombre de virus. Cette administration est efficace lorsqu'elle est effectuée jusqu'à sept jours avant l'exposition au virus. Toutefois, il est préférable que l'administration soit effectuée d'environ trois jours à environ un jour avant exposition au virus, bien que ceci varie quelque peu avec l'espèce animale particulière et avec le virus infectieux particulier.
Lorsqu'on les administre par voie parentérale, on utilise les substances préparées selon le procédé de cette invention à raison d'environ 1 mg/kg de poids corporel à environ 250 mg/kg de poids corporel. La gamme qui a la faveur est celle qui va d'environ 5 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel, et la gamme préférée va d'environ 5 mg/kg à environ 50 mg/kg de poids corporel. La dose dépend naturellement de l'animal que l'on traite et du composé amine particulier mis en jeu et elle doit être déterminée par celui qui est responsable de l'administration de cette dose. Généralement, on administre tout d'abord de petites doses en les augmentant progressivement jusqu'à ce que la dose optimale soit déterminée pour le sujet particulier en traitement.
L'injection intrapéritonéale constitue la méthode d'injection parentérale préférée pour plusieurs raisons: simplicité, commodité et toxicité moindre des composés. Les véhicules appropriés à l'injection parentérale peuvent être soit aqueux comme l'eau, une solution saline isotonique, une solution de dextrose isotonique, une solution de Ringer, ou non aqueux comme les huiles grasses d'origine végétale (huile de graine de coton. huile d'arachide.
I'huile de mais, huile de sésame) et peuvent être d'autres véhicules
non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité de la préparation
et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés
(glycérol, éthanol, propyléne glycol, sorbitol). En outre, on peut
faire avantageusement des compositions appropriées à une prépa
ration extemporanée de solutions avant l'administration. Ces
compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par
exemple, propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol.
Lorsqu'on administre les substances préparées selon le procédé
de cette invention, la manière la plus facile et la plus économique
de les utiliser est une forme dispersée dans un porteur acceptable.
Lorsqu'on dit que cette substance est dispersée, cela signifie que
les particules peuvent être de taille moléculaire et peuvent être
maintenues en solution vraie dans un solvant approprié ou que
les particules peuvent être de taille colloidale et dispersées dans
toute la phase liquide sous la forme d'une suspension ou d'une
émulsion. Le terme dispersé signifie également que les particules
peuvent être mélangées avec et diffusées dans un porteur solide
de sorte que le mélange est sous la forme d'une poudre ou d'une
poussière. Ce terme doit également comprendre les mélanges qui
conviennent pour être utilisés en pulvérisations, comprenant les
solutions, les suspensions ou les émulsions d'agents de cette
invention.
Lorsqu'on utilise la voie d'administration intranasale, on peut
utiliser toute méthode pratique pour mettre l'inducteur en contact
avec l'appareil respiratoire de l'animal. Les méthode efficaces
comprennent l'administration de l'inducteur en gouttes pour la
voie intranasale ou nasopharyngienne et l'administration par
inhalation utilisant un nébuliseur ou un aérosol. Ces méthodes
d'administration ont une importante pratique car elles constituent
une méthode facile, sûre et efficace. Pour l'administration intra
nasale de l'inducteur, habituellement dans un porteur acceptable,
une concentration d'inducteur comprise entre 1,0 mg/ml et
100 mglml est satisfaisante. Des concentrations qui sont dans la
gamme d'environ 30 à 50 mg/ml permettent l'administration d'un
volume convenable de substance.
Pour l'application topique, le plus commode est d'utiliser
l'inducteur dans un porteur acceptable pour permettre la facilité
et le contrôle de l'application et une meilleure adsorption. Ici
également des concentrations comprises dans la gamme d'environ
1.0 mg/ml à environ 250 mg/ml sont satisfaisantes. En général,
dans les deux méthodes d'administration précédentes, on admi
nistre une dose comprise dans la gamme d'environ 1,0 mg/kg à
environ 250 mg/kg de poids corporel et, de préférence, d'environ
5,0 mg/kg à environ 50 mg/kg de poids corporel.
Les composés préparés selon le procédé de cette invention
peuvent être utilisés seuls, c'est-à-dire sans autres produits médi
cinaux, sous forme de mélanges de plus d'un des composés décrits
ici, ou bien associés à d'autres agents médicinaux, tels que
analgésiques, anesthésiques, antiseptiques, décongestionnants,
antibiotiques, vaccins, agents tampons et sels minéraux, pour
donner les propriétés pharmacologiques désirées.
Pour conduire aux résultats optimaux, les substances préparées selon le procédé de cette invention qui sont insolubles dans l'eau, ainsi que celles qui sont peu et/ou difficilement solubles dans Veau, sont administrées dans des formulations, par exemple des suspensions, des émulsions. qui permettent la formation de particules ayant des tailles inférieures à environ 20 u. La taille des particules des formulations a une influence sur leur activité biologique du fait, semble-t-il, d'une meilleure absorption des substances actives.
Lorsqu'on formule ces substances, on utilise divers agents tensioactifs et colloldes protecteurs.
Pour conduire aux résultats optimaux, les substances insolubles dans l'eau décrites ici sont administrées en solution aqueuse.
La production de l'interféron par l'administration des composés décrits ici est démontrée par le fait que les animaux, généralement la souris comme animal test initial, sont protégés contre les infections virales. Le virus de Fencéphalomyocardite est un organisme test commode. On prépare le virus d'infection comparative (virus challenge) en inoculant aux souris, en faisant au moins cinq passages, une souche neurotrope de virus de l'encéphalomyocardite (cerveau de souris infecté). On prépare une suspension à 10 pour-cent de tissus du cerveau infectés provenant de souris infectées et on les conserve à - 70 C jusqu'à utilisation (Takano et al., J. Bact. 90, 1542, 1965). On amène à une dose qui provoque la mort en cinq à sept jours après inoculation aux animaux non protégés. On l'administre par voie sous-cutanée dans la peau du cou.
La dose appropriée est contenue dans 0,1 ml.
Généralement, la dose administrée aux animaux est égale à 10-25 fois la DL50 (dose qui provoque la mort de 50 pour-cent des animaux).
Pour déterminer l'activité antivirale, on injecte par voie parentérale (intrapéritonéale) à des souris le composé test à des
concentrations de 5 ou 10 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel
dix-huit à vingt heures avant infection par le virus et on détermine
le nombre de survivants dix jours après l'injection du virus. On mesure la production de l'interféron après l'injection du composé
test selon la méthode décrite par Wheelock, Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med. 124, 855-885 (1967).
Une fois qu'on note l'induction de l'interféron par un composé
donné, on administre le composé à l'animal test à divers intervalles
de temps avant de le soumettre à l'infection, par exemple 6, 36,
48 et 72 heures, et par les autres voies parentérales, par exemple
intramusculaire et sous-cutanée.
On démontre l'induction d'interféron de la manière suivante.
On prend comme exemple une formulation représentative
contenant la N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl
1 ,3-propanediamine comme inducteur.
On chauffe dans un bain d'eau bouillante un mélange de
l'inducteur (100 mg) et de polysorbate 80 ( Tween 80 ; 0,1 ml).
L'amine fond et est totalement miscible au polysorbate 80 . A ce
mélange on ajoute alors, tout en l'agitant au vortex vigoureuse
ment, 2,5 ml de la composition suivante préalablement portée à
environ 55 C:
Méthocel-15 (Dow Chemical Co.) ......... 0,50 g
Tween 80 . 1,00 g
CMC-70 * ... .... 10,00 g
Chlorure de sodium ..... ..... .... 9,00 g
Eau distillée ....................... 984,80 g
* Carboxyméthyl cellulose de sodium disponible auprès de
Hercules Powder Co., Wilmington, Delaware.
Ensuite on ajoute, en agitant vigoureusement au vortex et en
continu, 7,28 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,14 M
et de phosphate de sodium 0,01 M de pH égal à 7,0 et portée à
55 C. La formulation ainsi obtenue contient 10 mg d'inducteur
par ml de suspension.
On obtient facilement une formulation de chlorhydrate de
N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)- 1,3-propanediamine
en agitant vigoureusement le sel dans une solution chaude de
chlorure de sodium 0,14 M et de phosphate de sodium 0,01 M
de pH 7,0.
On détermine l'induction d'interféron en utilisant des souris suisses albinos femelles (Charles-River) comme animal test. Les souris pesant 20 à 25 grammes sont enfermées par groupes de cinq et reçoivent de la nourriture et de l'eau à volonté. La substance test est évaluée à 5 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel et administrée en une seule injection intrapéritonéale (0,5 ml) dix-huit à vingt heures avant que soient saignés les animaux. On saigne les souris placées sous anesthésie à éther par l'artère brachiale, on recueille le sang dans des pipettes et des tubes contenant de l'héparine, et on prépare l'ensemble du plasma obtenu avec les cinq souris par centrifugation du sang pendant trente minutes à 2000 t/mn.
On met à l'aide de pipettes des dilutions du pasma dans des tubes de plastique contenant des feuilles de fibroblastes de souris L-929 (disponibles auprès des Flow
Laboratoires, Rockville, Maryland). Ces dernières sont des cultures de vingt-quatre heures dans le milieu L-15 contenant 10 pour cent de sérum de veau à l'état de foetus et des antibiotiques (disponibles auprès de Grand Island Biological Company, Grand
Island, New York). Les cultures sont faites à partir de plants initiaux de 1 ml de 100000 cellules/ml.
Après vingt-quatre heures d'incubation avec le plasma, les cultures sont lavées avec du milieu et soumises à une infection par 0,2 ml d'une dilution de virus de stomatite vésiculaire titrée de manière à produire une destruction totale des feuilles de cellules en vingt-quatre à quarante-huit heures. Les cultures sont en contact avec la dilution de virus dans des milieux exempts de protéine pendant une heure pour permettre au virus d'être adsorbé sur les cellules et ensuite les tubes reçoivent 1 mi de milieu complet. Au bout de vingt-quatre à quarante-huit heures d'incubation à 37 C, on détermine dans
les tubes l'effet cytopatogène du virus et on compare avec des échantillons d'interféron normalisé. Les unités d'interféron sont notées comme la réciproque de la concentration de plasma qui donne aux feuilles de cellule 50 pour cent de protection.
On détermine l'activité antivirale de la N,N-dioctadécyl
N',N'-bis (2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine en utilisant des souris suisses albinos femelles (Charles-River) comme animal test.
Les souris pesant 20 à 25 grammes sont enfermées par groupes de cinq et reçoivent de la nourriture et de l'eau à volonté. On évalue la substance test à deux concentrations (5 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel) et on l'administre en une seule injection intrapéritonéale de 0,5 ml dix-huit à vingt-quatre heures avant l'admi- nistration du virus. Le jour suivant (dix-huit à vingt-quatre heures après l'injection), les souris reçoivent une injection sous-cutanée de 0,2 ml de virus d'encéphalomyocardite à une dilution effectuée pour donner une limite léthale de cinq à six jours chez les animaux non protégés. Le nombre de survivants est donné pour les dix jours suivants et le nombre de survivants à dix jours est utilisé comme indice d'efficacité.
On détermine la validité de chaque essai à l'aide des groupes non protégés et des groupes qui reçoivent le copolymère de pyranne, 100 mg/kg, comme témoin positif.
Il est commode d'administrer les composés préparés selon le procédé de l'invention solubles dans l'eau dans une solution saline tamponnée par un phosphate. On administre les composés insolubles dans l'eau dans des formulations du type décrit précédemment ou dans diverses autres formulations comme il a été indiqué antérieurement. Le diméthylsulfoxyde est utilisé comme véhicule approprié pour les composés insolubles dans l'eau. Une formulation représentative pour ces composés comprend 25 à 100 mg du médicament choisi, du diméthylsulfoxyde (1 ml), du polysorbate 80 (1 ml) et 8 ml d'une composition comportant les ingrédients suivants:
Méthocel-15 ...... ..... ........ 0,50 g/l
Polysorbate 80 ...... ..... 1,00 g/l
CMC-70 .... 10,00 g/l
Chlorure de sodium .
..... 9,00 g/l
p-Hydroxybenzoate de méthyle ....... ....... 1,80 g/l
p-Hydroxybenzoate de propyle ..... ...... 0,20 g/l
Eau distillée.. ........ 984,00 g/l
Dans certains cas, comme dans celui où il se produit une
agglutination des particules de médicament, on utilise des ondes
acoustiques pour obtenir un système homogène.
Préparation 1: 3-(dioctadécylamino)propionitrile.
On prépare le 3-(dioctadécylamino)propionitrile en portant au
reflux uii mélange de dioctadécylamine (200 g) et d'acrylonitrile
(1930,8 ml) pendant dix-huit heures. Ensuite on concentre le
mélange en un semi-solide cireux que l'on met en suspension dans
l'acétone, qu'on filtre, et qu'on sèche une nuit à Fait.
Préparation 2:
1-(dioctadécylamino)méthyl-4-cyanobenzène.
On agite à la température ambiante pendant 24 heures de
la dioctadécylamine (26,0 g, 0,05 M), du a-bromo-p-toluonitrile
(4,9 g, 0,025 M) et du chloroforme (500 ml). On sépare le précipité
de bromhydrate de dioctadécylamine par filtration et on concentre
le filtrat sous pression réduite. On met le résidu en suspension
dans le méthanol, on le filtre, et on l'évapore pour obtenir le
l-(dioctadécylamino)méthyl-4-cyanobenzén (15,5 g, rendement
de 97,5%).
Exemple 8: N-(2-Hydroxyéthyl)-N",N'-dioctadécyl-I ,3-pro paned iamine.
A une solution agitée de N,N-dioctadécyl-3-aminopropanol
(1,16 g, 2 mM) dans le chloroforme (30 ml) on ajoute du chlorure
de méthanesulfonyle (0,285 g, 2,5 mM) et on agite le mélange
pendant soixante-quinze minutes. On ajoute de l'éthanolamine (1,22 g, 20 mM) et on porte le mélange au reflux pendant
quarante-cinq minutes, ensuite on refroidit et on dilue par le
chloroforme (200 ml). On lave la solution chloroformique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 pour cent), de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. Ensuite on la sèche (Na2 SO4) et on la concentre en un solide cireux.
Picrate: on dissout la base libre dans l'éthanol (100 ml) et on ajoute une solution d'acide picrique (2 g) dans l'éthanol (20 ml).
Le sel précipite lorsqu'on refroidit la solution. On le sépare par filtration, on le lave avec de Méthanol froid et on le sèche, 1,2 g, p.f. 149-151 C. Une recristallisation dans Méthanol chaud porte le point de fusion à 150-152 C.
De la même manière, on prépare les composés suivants en utilisant les réactifs appropriés (HNR3R4) au lieu de Méthanol amine. On prépare les chlorhydrates en faisant barboter un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec dans une solution chloroformique de la base libre et on recueille le sel par évaporation du solvant.
e
EMI4.1
R3 R4 Sel P.F. ( C)
H CH2CH2CH2OH picrate 121-122
H CH2CH(OH)CH2OH picrate 39-41
H n-C3H7 picrate 64-66
H n-C6H13 HCl 119-122
H n-C7H15 HCl 53-57
H n-C9H19 HCl 190-192
R3 R4 Sel P.F.( C)
H CH2CH2OCH3 HCI 96-99
H CH2CH2OC2H5 HCI 90-94
H CH2CH(OCH3)2 HCI 83-88
H (CH2)3N(CH2CH2OH)2 picrate 116-118
H (CH2)3NH(CH2CHOHCH3) picrate 105-110
H CH2CHOHCH2N(C2H5)2 HCl 115-117
C2H5 C2H5 picrate 108-110
n-C4H9 n-C4H9 picrate 66-67
CH3 CH2CH2OH picrate 80-82
n-C4H9 CH2CH2OH picrate 48-52
CH2CHOHCH3 CH2CHOHCH3 - (huile)
CH2CHOHCH3 CH2CHOHCH3 HCl 52-54; 98-101
H CH2CH2-morpholino - 55-67; 90
H CH2CH2-morpholino HCI 137
H CH(CH3)CH2COOC2H5 HCI 56-79
H (CH2)4-OH - 34-34,5
H (CH2)4-OH picrate 84-86; 94
H (CH2)5-OH - 35-36
H (CH2)5-OH picrate 65-70;
85-90
C2H5 CH2CH2OH picrate 80-86
CH3 (CH2)4-OH - 91-94
CH2COOH CH2COOH - 75-90
CH2COOCH3 CH2COOCH3 - 75-77
(CH2)3OH (CH2)3OH - 41-43
(CH2)3OH (CH2)3OH picrate 91-95; 100-105
Exemple 9:
Selon la méthode des exemples précédents, les composés suivants ont été préparés.
EMI5.1
Isomere R1 R2 R3 R4
1,3 C18H37 C18H37 CH2CH2OH CH2CH2OH
1,2 C18H37 C18H37 CH2CH2OH CH2CH2OH
1,3 C12H25 C12H25 CH2CH2OH CH2CH2OH
1,4 C18H37 C18H37 (CH2)3OH (CH2)3OH
1,4 C6H13 C6H13 (CH2)3OH (CH2)3OH
1,4 CH3 C6H5CH2 (CH2)3OH (CH2)3OH
1,3 C16H33 C16H33 C6H13 C6H13
1,3 C6H5OCH2CH2 C6H5OCH2CH2 CH2CH2OH CH2CH2OH
1.2 C18H37 C18H37 CH2CHOHCH3 CH2CHOHCH3
1,3 C6H5CH2 C6H5CH2 CH2CH2OH CH2CH2OH
1,4 C18H37 C18H37 CH-2CH=CH2
1,2 C6H13 C6H13 H CH2-CH=CH2
1,4 C6H13 C6H13 C18H37 C18H37
1,4 C18H37 C18H37 CH2CH(OCH3)2 CH2-CH=CH2
1,4 CH3 C10H21 CH2CH2OC12H25 CH2CH2OC12H25
1,4 C18H37 C18H37 H CH2CHOHCH2OH
1,3 C18H37 C18H37 H n-C7H15
1,3 C18H37 C18H37 CH2COOCH3 CH2COOCH3
1,4 C18H37 C18H37 (CH2)2OCOCH2CH2COOH (CH2)2OCOCH2CH2COOH
1,2 CH3 C6H5CH2 (CH2)4OCOCH2CH2COOH (CH2)4OCOCH2CH2COOH
1,4 C18H37 C18H37 (CH2)2OCONHC6H5 (CH2)2OCONHC6H5
1,3 C12H25 C12H25 (CH2)2OCOCH3 (CH2)2OCOCH3
1,4 C18H37
C18H37 (CH2)2OCOC17H35 (CH2)2OCOC17H35
1,3 C6H5OCH2CH2 C6H5OCH2CH2 (CH2)2OCOC3H7 (CH2)2OCOC3H7
1,4 CH2CH2OH CH2CH2OH C2H5 C2H5
Exemple 1:
N,N-Dioctadécyl-1,3-propanediamine.
On charge un autoclave de 7,5 litres avec du 3-(dioctadécylamino)propionitrile (100 g), de Méthanol (3750 ml) contenant de l'ammoniac anhydre (100 g) et du nickel de Raney (20 g en poids sec) et on le purge avec de l'azote, ensuite avec de l'hydrogène.
On le ferme hermétiquement et on porte la pression d'hydrogène à 17,5 kg/cm2. On agite l'autoclave, on porte la température à 70 C et on maintient le mélange à cette température pendant 1,5 heure, durée au bout de laquelle rabsorption d'hydrogène a cessé. On refroidit l'autoclave à 20 C, on le ramène à la pression atmosphérique, et on en retire le contenu. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave par L'méthanol et on concentre sous vide le mélange de réaction et les liquides de lavage réunis jusqu'à obtention d'une huile jaune-vert visqueuse (82 g) qui se solidifie au repos; p.f. 3941"C.
Analyse:
Calculé pour C39H82N2:
C 80,97 H 14,17 N 4,44%
Trouvé: C 80,60 H 14,17 N 4,79%
Exemple 2:
N,N-Dioctadécyl-N',N'-diallyl-1,3-propanediamine.
On agite à la température ambiante pendant trois heures une suspension de N,N-dioctadécyl-1,3-propanediamine (2,895 g, 5 mM), de bromure d'allyle (4,3 ml, 50 mM), de carbonate de potassium (2,0 g) et de chlorure de méthylène (10 ml). Ensuite on refroidit le mélange dans un bain de glace, on le filtre, et on chromatographie le filtrat sur gel de silice lavé par un acide.
On élut le produit par un mélange constitué de 5% de méthanol et de 95% d'acétate d'éthyle et on récupère la base libre en évaporant le solvant.
Le picrate préparé selon le mode opératoire de la préparation 5 fond à 86-88 C.
En répétant ce mode opératoire mais en substituant le bromoacétate de méthyle au bromure d'allyle, on obtient la N,Ndioctadécyl-N',N'-bis(carbométhoxyméthyl)-1,3-propane diamine. Son chlorhydrate, préparé par le mode opératoire de Exemple III, fond à 75-77 C.
On prépare de la même manière les composés suivants:
EMI6.1
R1 R2 R4 n
R1 R2 R4 n
C10H21 C10H21 -CH2-CH=CH2 3
CH3 C16H33 -CH2-CH=CH2 2
C18H37 C18H37 -CH2-CH=CH2
C6H4CH2 C6H5CH2 -CH2-CH=CH2 3
C18H37 C18H37 @ C3H7
C18H37 C18H37 -CH2CH2OCH3 3 C18H37 C18H37 -CH2CH2 @@@@@@@
C18H37 C18H37 -CH2CH(OCH3)2 3
C6H13 C6H13 H 3 C18H3? C18H37 -CH2CH2OCOCH3 3
C18H37 C18H3, -CH2CH2OCONHC6H3 3
C2H5 C6H13 -CH2CH2OH 2
C6H5-CH2 C6H5-CH2 -CH2-CH=CH2 6 C6H5O(CH2)2 C6H5O(CH2)2 -CH2-CH=CH2 3
Exemple 3:
:
1-(Dioctadécyl)aminoéthyl-4-aminométhyl benzène.
On porte au reflux pendant 40 heures un mélange de l-(dioctadécylamino)méthyl-4-cyanobenzène (11,9 g, 18,7 mM, voir préparation 1), de dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium (11,0 g de réactifà 70%, 37,5 mM) et de benzène (300 ml) sous une atmosphère d'azote. On le refroidit et on y ajoute continuellement une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (50 ml de solution à 10%). On sépare la phase benzénique, on la lave à l'eau (2 x 50 ml) et on la sèche (Na2SO4). En concentrant la solution benzénique, on obtient le produit sous forme d'une huile qui se solidifie au repos (8,0 g). On la purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice sec et on fait Dilution par l'acétate d'éthyle.
On obtient le dichlorhydrate en dissolvant le produit (500 mg) dans le chloroforme (20 ml) et en ajoutant de l'acétate d'éthyle saturé de HCl(10 ml). On filtre le sel, on le lave à l'éther, et on le sèche à l'air: 430 mg, p.f. 208-210 C.
On prépare les composés suivants de la même manière en partant des réactifs appropriés:
EMI6.2
Di-HCI
Isomère R1 R2 Base P.F ( C) 1,3 -C18H37 C18H37 - 117-118 1,2 C18H37 C18H37 - 90-92 1,4 C12H25 C12H25 - 218-220 1,4 3,4-dihexoxybenzyle 3,4-dihexoxybenzyle huile 1,4 3,4-diisopropoxybenzyle 3,4-diisopropoxybenzyle - 218-220 * Se rapporte à la position des groupements aminométhyle.
Exemple IV: -
On prépare les composés ci-après par le mode opératoire de l'exemple 3 en partant des 1-(amino substitué)-méthyl cyanobenzènes appropriés préparés suivant la préparation 2 et des di(benzyl substitué)amines appropriées.
EMI7.1
Isomère R1 R2 1,3 C12H25 C12H25 1,4 C6H13 C6H13 1,4 CH3 C6H5CH2 1,3 C6H5OCH2CH2 C6H5OCH2CH2 1,2 C6H13 C6H13 1,3 C2H5 C20H41 1,4 CH3 C10H21 1,2 C6H5CH2 C6H5CH2
EMI7.2
Isomère R R' R"
1,2 3-OC6H13 4-OC6H13 H
1,4 4-OC18H37 H H
1,3 4-OC18H37 H H
1,3 3,4-O-CH2-O- H
1,4 2-OCH3 4-OC12H25 5-OCH3
1,4 4-OC8H17 H H
1,3 4-OC18H37 2-CH3 6-CH3
Exemple 5:
N,N-Dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine.
On agite vigoureusement un mélange de bromure d'octadécyle (666 g, 2,0 moles), de Ni3-aminopropyl)diéthanolamine (162 g,
1.0 mole) et de carbonate de potassium (276 g, 2,0 moles) et on le porte lentement à 120 C et on le maintient à cette température pendant une demi-heure. On laisse le mélange refroidir à 70 C, ensuite on y ajoute 500 ml d'un mélange 1:1 chlorure de méthylène-eau constitué de 9,75 litres de chlorure de méthylène et de 9,75 litres d'eau. On sépare la phase au chlorure de méthylène après quinze minutes et on extrait la phase aqueuse restante par le chlorure de méthylène (4 litres). On sèche les extraits au chlorure de méthylène réunis sur sulfate de magnésium anhydre ensuite on les concentre à un demi volume sous pression réduite.
Ensuite on agite le concentré avec de l'acide silicique (300 g) pendant une demi-heure, on chasse l'acide silicique et on verse lentement la solution limpide dans de l'acétone (16 litres) contenant de l'acide succinique (300 g). On refroidit lentement le mélange à 10 et on sépare le succinate par filtration; 615 g (68 pour cent de la théorie); p.f. 78-90 C.
On le purifie par recristallisation dans un mélange acétonechlorure de méthylène (2:1).
On obtient la base libre en dissolvant le succinate (420 g) dans du chlorure de méthylène (4 litres) et de l'hydroxyde de sodium aqueux (2,5 litres de solution à 5 pour cent). On agite le mélange pendant quinze minutes, on sépare la phase au chlorure de méthylène et on la lave successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 x 18 litres de solution à
5 pour cent), de l'eau (3 x 6 litres) et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée (1 > < x 6 litres). Ensuite on le sèche (MgSO4), on le filtre et on l'évapore sous vide jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans l'acétone (5 litres) à 50 C et
on laisse la solution refroidir lentement pour obtenir un précipité
blanc (267 g), p.f. 39-41 C.
On obtient encore une certaine quantité de produit (20 g) en refroidissant le filtrat à OC. Le rendement global est de 667 g; 43 pour cent de la théorie.
On prépare le dilactate en ajoutant deux équivalents d'acide lactique dissous dans l'éther à une solution éthérée de la base, puis en évaporant l'éther; p.f. 50-52 C; il devient collant et fond à 60-62 C.
On prépare le diphosphate en ajoutant de l'acide phosphorique en excès à une solution de la base dans l'hexane. On le recristallise dans un grand volume de méthanol; ce produit se gélifie à 140 C; il est brun à 175-190 C et fond à 245-247 C.
On prépare le dichlorhydrate en faisant barboter de l'acide chlorhydrique sec dans une solution éthérée de la base. On met le résidu obtenu en chassant l'éther en suspension dans l'acétone, on le filtre, et on le recristallise dans l'éther contenant un peu de méthanol; le produit se gélifie à 180-182 C et fond totalement à 238-240'C.
Exemple 6: N,N-Diotad écyl-N'-N'-bis(2-hydroxyéthyt)éthaned iamine.
On chauffe un mélange de bromure d'octadécyle (6,66 g, 0,02 mole), de Ni2-aminoéthyl)diéthanolamine (1,48 g, 0,01 mole) et de carbonate de potassium (2,76 g, 0,02 mole) au reflux sous une atmosphère d'azote pendant deux heures. Ensuite on refroidit le mélange de réaction et on le traite par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (50 ml de solution à 10 pour cent). On ajoute de l'acétate d'éthyle (50 ml), on agite soigneusement le mélange et on sépare l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant par évaporation donne le produit brut qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle ou dans l'acétone; p.f. 33-34"C.
On prépare le chlorhydrate, le phosphate, le succinate et le picrate en ajoutant la base précédente à l'acétate d'éthyle contenant des quantités stoechiométriques des acides respectifs. On recueille les sels par filtration, on les lave avec de l'acétate d'éthyle froid, et on les sèche.
Sel P.F. ( C)
dichlorhydrate . 228-230
diphosphate . 102-103
disuccinate . 155-156
dipicrate . 84-86
En répétant le mode opératoire précédent mais en utilisant le dérivé (2-hydroxyalkyl)alkanediamine approprié et le bromure d'alkyle approprié on obtient les composés suivants:
EMI8.1
R3 R4 R1 R2 n Sel P.F.( C)
C6H13 C6H13 CH2CH2OH CH2CH2OH 2 - (huile)6H13û C6H13 C6HI3 CH2CH2OH CH2CH2OH 2 3H3PO4 103-106
C6H13 CH2CH2OH C6H13 CH2CH2OH 2 - (huile) CloH21 C10H21 CH2CH2OH CH2CH2OH 2 2H3PO4 148-150
C16H33 C16H33 CH2CH2OH CH2CH2OH 2 2H3PO4 133,135
Cl8H37 CH2CH2OH C18H37 CH2CH2OH 2 2HBr 236-238
C20H41 C20H41 CH2CH2OH CH2CH2OH 3 - 38-45 C20H4l C20H41 CH2CH2OH CH2CH2OH 2 2HC1 188-189
C20H41 C20H41 CH2CH2OH CH2CH2OH 2 2H3PO4 220-223
C18H37 Cl8H37 CH2CH2OH CH2CH2OH
4 - 51-52
C16H33 C16H33 CH2CH2OH CH2CH2OH 4 - 44-45
C14H29 Cl4H29 CH2CH2OH CH2CH2OH 4 - 39
Exemple 8:
N,N-Bis(2-Hydroxyéthyl)-N-octadécyl-1,3-propanediamine.
On chauffe une solution de bromure d'octadécyle (26,65 g,
80 mM), de N-(3-aminopropyl)diéthanolamine (105 g, 640 mM) et
d'alcool benzylique (120 ml) à 130 C pendant vingt-trois heures.
On chasse l'alcool benzylique sous vide (0,1 mm Hg et 75 C) et
on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène (250 ml). On
lave la solution au chlorure de méthyléne avec une solution
aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N), ensuite avec de l'eau salée.
On la sèche (Na2SO4), on la concentre et on la distille; p.e. 242
246 C à 0,1 mm de Hg. Le produit est un solide cireux.
En répétant ce mode opératoire mais en utilisant les réactifs
appropriés, on obtient les composés suivants:
EMI8.2
R1 R2 R3 R4 n
CH2CH2OH CH2CH2OH Cl8H37 9H 6 (CH2)8OH (CH2)8OH Cl8H37 H 3 (CH2)8OH (CH2)8OH C18H3? H 5
CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OH CH3 H 2
CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OH n-C4H, H 3
CH2CH2OH CH2CH2OH CH3 H 3 (CH2)6OH (CH2)6OH CH3 H 2 (CH2)6OH (CH2)6OH CloH21 H 2 (CH2)6OH (CH2)6OH C20H41 H 2 (CH2)6OH (CH2)6OH CH2-CH=CH2 H 2
CH2CH2OH CH2CH2OH CH2-CH=CH2 H 3
CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OCH3 H 3
CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OC12H25 H 3
Claims (1)
- REVENDICATIONS I. Procédé pour la préparation d'un composé de formule: EMI9.1 et de ses sels non toxiques d'addition d'acide, dans laquelle: R1 est un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical EMI9.2 dans lequel: R' est un radical alcoxy en C1 à Ct8, et R' et R" représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy en C1 à C18, R' et R" pouvant conjointement signifier le radical méthylènedioxy, Rz est un radical alkyle en C6 à C20, un radical aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle en C2 à C8, ou un radical EMI9.3 X est une chaîne de formule - (CH2) ou EMI9.4 caractérisé en ce qu'on soumet à une réduction un composé de formule:: EMI9.5 dans laquelle X' est une chaîne de formule - (CH2)1 ou EMI9.6 II. Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon la revendication I, pour en préparer un composé de formule: EMI9.7 dans laquelle: R3 représente un radical alkyle en C1 à C20, hydroxyalkyle en C2 à C8, phénylacarbamoyloxy-(alkyle inférieur), co-carboxy- alcanoyloxyialkyl inférieur), allyle, alcanoyloxy-(alkyle inférieur), carbo-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, carboxyialkyle inférieur), alcoxyalkyle inférieur) ou gem.-diialcoxy inférieur)-alkyle inférieur, et R4 représente un radical alkyle en Cl à C20, hydroxyalkyle en C2 à C8,carbo-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcanoyloxy- (alkyle inférieur), carboxy-(alkyle inférieur), alcoxyialkyle inférieur), phénylcarbamoyloxy-(alkyle inférieur), co-carboxy- alcanoyloxy- (alkyle inférieur), allyle, dihydroxyalkyle en C3 à C8, ou morpholinoéthyle, Fun des symboles R3 et R4 pouvant également signifier de l'hydrogène, caractérisée en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un ou des agents aptes à introduire le ou les radicaux correspondants.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |