MC1982A1 - Procede de preparation de derives de la didesoxycitidine - Google Patents

Procede de preparation de derives de la didesoxycitidine

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MC1982A1
MC1982A1 MC882009A MC2009A MC1982A1 MC 1982 A1 MC1982 A1 MC 1982A1 MC 882009 A MC882009 A MC 882009A MC 2009 A MC2009 A MC 2009A MC 1982 A1 MC1982 A1 MC 1982A1
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MC
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dideoxycytidine
didehydro
cytidine
methylene
dimethylamino
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MC882009A
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Joseph Partridge John
Tam Steve
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Hoffmann La Roche
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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Description

1
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la didésoxycytidine. Ces composés ont une stabilité ainsi qu'une lipophilie supérieures à celles des dérivés de nucléoside, et ils pénètrent 5 plus efficacement les barrière hémato-encéphalique.
La présente invention comprend également tous les nouveaux composés intermédiaires utilisés dans la synthèse des composés de la présente invention.
La présente invention a également pour objet un 10 procédé de fabrication de ces dérivés de didésoxycytidine.
La présente invention a également pour objet un procédé pour prévenir ou traiter une infection rétro-virale, en particulier le SIDA (VIH) chez un sujet en 15 administrant au sujet, une quantité efficace pour inactiver le virus des composés de la présente invention.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule :
20
25
dans laquelle la liaison en trait pointillé est fa-30 cultative ; B représente un groupe OH ou 0C(0)R ; C représente un groupe NHC(0)R^ ou N=CH-NR^r3 ; les groupes R, R^, R^ et R^ représentant indépendamment un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, al-coxyalkyle (par exemple méthoxyméthyle), aralkyle 35 (par exemple benzyle), aryloxyalkyle (par exemple
4
2
phénoxyméthyle), aryle (par exemple phényle éventuellement substitué avec un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4).
Les composés préférés de formule I comprennent 5 ceux dans laquelle la liaison en trait pointillé est absente. On préfère également les composés de formule I dans laquelle B représente un groupe 0C(0)R, R représentant un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle, phényle ou 10 benzyle.
D'autres composés préférés de formule I, comprennent ceux dans laquelle C représente un groupe NHCfOJR1, R1 représentant un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle, 15 phényle ou benzyle.
On préfère en particulier les composés de formule I dans laquelle B représente un groupe OH, tels que la N-butanoyl-2',3'-didésoxycytidine.
La présente invention a encore pour objet un 20 procédé de fabrication d'analogues de la didésoxycytidine de la présente invention.
La' présente invention a en particulier pour objet un procédé de préparation de composés de formule :
25 C
30
S
dans laquelle la liaison en trait pointillé est fa-35 cultative ; B représente un groupe OH ou 0C(0)R ; C
3
10
représente un groupe NHC(0)R1 ou N=CH-NR2R3, les groupes R, R^-, R2 et R3 représentant indépendamment, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, al-coxyalkyle, aralkyle, aryloxyalkyle ou aryle, dans lequel on fait réagir :
a) un composé de formule :
JC
15
dans laquelle la liaison en trait pointillé est facultative, et C' représente un groupe NH2 ou N=CH-NR*RJ, avec un anhydride de formule (RCO)20 ou un ha-logénure de formule RCOX dans laquelle R a la défini-20 tion mentionnée ci-dessus, et X représente un atome d'halogène ; ou b) un composé de formule II dans laquelle C' représente un groupe NH2 avec un composé de formule :
25 r40.
ch-nr2r3
r4o dans laquelle R4 représente un groupe alkyle infé-30 rieur, et les groupes R2 et R3 ont les mêmes définitions que ci-dessus, et si on le souhaite, on hydrogène la liaison en trait pointillé présente dans un composé obtenu de formule I et/ou on hydrolyse sélectivement un groupe ester B ou un groupe acylamido ou
D
4
dérivé d'une base de Schiff C, en un composé obtenu de formule I.
Des exemples d'anhydrides correspondant à la formule (RCO)20, comprennent les anhydrides aroma-5 tiques, tels que l'anhydride benzoïque ; les anhydrides aralkanoïques, tels que l'anhydride phényl acétique ainsi que les anhydrides alkanoïques, tels que les anhydrides acétique, propionique, 2-méthyl-propionique, butanoïque, palmitique et stéarique. Des 10 exemples d'halogénures de formule RCOX, comprennent les halogénures d'acide aromatique, tels que le chlorure de benzoyle, les halogénures d'aralkanoyle, tels que le chlorure de phényl acétyle ainsi que les halogénures d'alkanoyle tels que le chlorure d'acétyle. 15 On fait de préférence réagir un composé de formule II avec un anhydride de formule (RCO)20. Si on le souhaite, on peut effectuer la réaction d'un composé de formule II avec un anhydride (RC0)20 ou un halogénure RCOX, en présence d'un agent de condensation, par 20 exemple une base organique telle que la pyridine, la diméthylaminopyridine ou la triméthylamine. Si cela est nécessaire, un solvant organique, par exemple du diméthylformamide, peut être présent. En variante, la base, par exemple de la pyridine, peut être utilisée 25 comme solvant. Si on utilise un composé de départ de formule II dans laquelle C' représente un groupe NH2, on obtient un composé de formule I dans laquelle B représente un groupe -0(C0)B?- et C un groupe -NHfCOJR1 ; c'est-à-dire que l'acylation a lieu à la 30 fois au niveau du groupe 5'-hydroxy et du groupe amino. Si l'acylation est effectuée dans un solvant alcoolique, tel que l'éthanol, seul le groupe -NH2 est acylé de sorte que l'on obtient des composés de formule I dans laquelle B représente un groupe OH et 35 C un groupe -NH(CO)R^. On peut obtenir des composés
5
de formule I dans laquelle B représente un groupe -0(C0)R et C un groupe -NH2, en hydrolysant un composé de formule I dans laquelle B représente un groupe -0(CO)R et C un groupe -NH-CH2~NR2R3. Ces derniers 5 composés peuvent être eux-mêmes préparés en faisant réagir de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ou de la 2',3'-didésoxycytidine (c'est-à-dire un composé de formule II dans laquelle C' représente un groupe NH2) avec un composé de formule (R40)2CHNR2R3, 10 par exemple du N,N-diméthylformamide diméthyl acétal.
Les composés de formule I dans laquelle la liaison en trait pointillé est présente peuvent être hydrogénés selon des procédés connus, par exemple par hydrogénation catalytique en utilisant des cataly-15 seurs à base d'un métal noble afin d'obtenir les composés correspondants de formule I dans laquelle la liaison en trait pointillé est absente.
On obtient finalement des quantités à peu près équivalentes de dérivés d'ester avec le groupe 5'-hy-20 droxy ainsi que des dérivés de N-amide, lorsque l'on traite le composé de type ester avec le groupe 5'-hy-droxy et N-amide, avec un mélange d'ammoniac, d'eau et de méthanol ou de méthanol, d'eau et de triéthyla-mine.
25 Ainsi que cela est mentionné ci-dessus, les com posés de la présente invention ont une stabilité et une lipophilie supérieures à celles des dérivés de nucléoside connus. Le Tableau I ci-dessous, indique les coefficients de partage mesurés pour des composés 30 sélectionnés de la présente invention, qui indiquent la lipophilie des composés.
C
6
Tableau I
Coefficient de partage apparent entre du n-octanol et du tampon de phosphate à un pH de 7,4*
Composé Coefficient de partage
5 5'-acétate de N-acétyl 2',3'-didésoxycytidine 5'-acétate de N-acétyl 2',3'-didésoxycytidine N-acétyl 2 ', 3 '-didésoxycytidine 10 5'-acétate de 2',3'-didésoxycytidine 5'-propanoate de N-propanoyl 2',31-didésoxycytidine N-propanoyl 2',3'-didésoxycytidine 5'-(2-méthylpropanoate) de N-(2-15 méthylpropanoyl) 2■,3'-didésoxycytidine
N-(2-méthylpropanoyl) 2',3'-didésoxycytidine
5'-butanoate de N-butanoyl 2',3'-20 didésoxycytidine
N-butanoyl 2',3'-didésoxycytidine 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2',3'-didésoxycytidine > 1000
N-benzoyl 2',3 *-didésoxycytidine 15,0
25 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine 0,03 2',3'-didésoxycytidine 0,05
On a testé de la façon décrite ci-dessous la stabilité de composés choisis de la présente inven-30 tion dans un mélange de méthanol et d'eau ou dans du plasma de sang humain.
* Le coefficient de partage apparent entre le n-octanol et le tampon aqueux de phosphate au pH de 7,4 (le pH du sang humain), a été déterminé selon le procédé classique de Hansch et al., Chem. Rev., 71, 525 (1971).
0,39
0,62 0,22 0,14
6,8 0,83
58,0
2,38
70,0 2,67
7
On a testé la stabilité des composés suivants dans du plasma humain.
Composé n° 5 5•-propanoate de N-propanoyl 2 ', 3 ' -
didésoxycytidine la 5'-(2-méthylpropanoate) de N-(2-méthyl-propanoyl) 2',3'-didésoxycytidine lb 5'-butanoate de N-butanoyl 2 *,3 * — 10 didésoxycytidine le N-propanoyl 23'-didésoxycytidine 2a N-(2-méthylpropanoyl) 2',31-didésoxycytidine 2b N-butanoyl 21,3'-didésoxycytidine 2c 15 2',3'-didésoxycytidine 4
On a d'abord déterminé les conditions de chroma-tographie liquide haute performance (HPLC) nécessaires pour analyser les échantillons, c'est-à-dire 20 une colonne de C-18 à phase inverse en utilisant un système de solvant avec différents rapports de méthanol et une solution de phosphate de sodium 0,0001M à un pH ajusté à 6,8.
On a ensuite déterminé la longueur d'onde 25 d'absorption maximale en UV pour chaque échantillon ainsi que la meilleure stabilité dans des conditions ambiantes dans un mélange de méthanol et d'eau. Après avoir effectué cela, on a étudié la stabilité dans du plasma humain.
30 On a utilisé dans l'expérience, du plasma humain recueilli auprès d'un patient et maintenu au congélateur jusqu'à utilisation.
Le dispositif de HPLC utilisé dans l'essai, était un dispositif à gradient, comprenant un Gra-35 dient Master modèle 1601, une pompe Constametric I et
8
une pompe Constametric III. On a utilisé un détecteur LDC Spectromometer III et un auto-injecteur à mèche Waters 712B. Les premiers essais exploratoires ont été effectués avec un détecteur à réseau de diodes 5 Hewlett-Packard 1040A. On a utilisé une colonne d'un diamètre intérieur de 4,0 mm par 15 cm de ODS-3 RAC II, 5pm pour analyser tous les échantillons. Le système de solvant consistait en un mélange de méthanol et de NaH2P04 à 0,001M (pH : 6,8) selon les propor-10 tions suivantes :
lb, 2b - 50:50 ;
la, 2a - 43:57 ;
le, 2c - 50:50.
On a pesé chaque composé dans un tube à essai 15 conique de 15 ml et on l'a dissous dans du DMSO pour préparer une solution de réserve à 10 mg/ml. On a préparé les échantillons pour réaliser la courbe d'étalonnage en diluant de la façon suivante la solution de réserve dans le DMSO avec la phase mobile. 20 Pour 100 mcg/ml : dilution de 0,04 ml de solu tion de réserve jusqu'à 4 ml (solution n°l)
pour 50 mcg/ml : dilution de 2 ml de solution n°l jusqu'à 4 ml (solution 25 n°2)
pour 10 mcg/ml : dilution de 0,8 ml de solution n°2 jusqu'à 4 ml (solution n°3)
On a dilué les échantillons expérimentaux (de 30 0,07 ml à 7 ml) avec du plasma et on a prélevé des portions de 0,4 ml que l'on a filtrées (0,22 ym, Gel-man) aux temps indiqués (0, 0,5, 1, 2, 4 et 24 heures).
Les données issues des chromatogrammes ont été 35 recueillies en utilisant un système de traitement de
9
données Nelson 3000. Les hauteurs de pic des solutions standard d'étalonnage de chaque échantillon ont été mesurées et reportées en fonction des concentrations connues. On a calculé une courbe linéaire des 5 moindres carrés (non-pondérée) et on a calculé en retour les concentration des échantillons à partir de cette courbe. Les résultats sont récapitulés dans les Tableaux II à VIII.
10
Tableau II
Stabilité dans un mélange méthanol/eau
15
20
25
composé temps $&tN,0-diacyl %,N-acyl 9a,0-acyl 9&,d.dc
(exemple 59) (jours) (la,lb,lc) (2a,2b,2c) (3a,3b,3c) 4
la
2a lb
2b le
2c
0 14 0 14 0 14 0 14 0 14 0 14
100 43
100 73
100 43
18 100 56
8
100 83
20 100 76
27
17
17
28
32 25
20
1
10
Tableau III
Stabilité dans du plasma humain à 37°C (ug/ml) composé temps %tN,0- %»N- 96,0- %,ddc
5 (exemple 59) Hours) diacvl (la) acvl (2a) acvl (4)
0
86
6
1
0,5
70
22
2
1
40
42
1
2
17
79
1
4
10
91
1
24
1
81
3
Tableau IV
Stabilité dans du plasma humain à 37°C (ug/ml) 15 Composé Temps % N- % ddc
(exemple 59) Hours) acvl (2a) (4)
0
97
1
0,5
87
1
1
85
2
2
96
-
4
99
-
24
80
3
Tableau V
25 Stabilité dans du plasma humain à 37°C (ug/ml)
composé temps %tN,0- %tN- %,0- %,ddc
(exemple 59) (jours) diacvl (lb) acvl (2b) acvl (3b) (4)
0
95
3
-
0,5
83
8
-
1
38
49
-
2
9
60
-
4
4
72
-
24
3
88
5
11
Tableau VI
Stabilité dans du plasma humain à 37°C (iig/ml) Composé Temps % N- % ddc
(exemple 59) (jours) acvl (2b) (4)
0
83
in o
88
1
61
2
78
4
89
24
92
Tableau VII
Stabilité dans du plasma humain à 37°C (ug/ml)
composé temps c/?S»N,0— %,ddc
(exemple 59) Hours) diacvl (le) acvl (2c) acvl (3c) (4)
0
64
4
0,5
23
7
1
10
71
2
7
74
4
6
72
24
6
68
Tableau VIII
25 Stabilité dans du plasma humain à 37°C (ug/ml)
Composé Temps % N- % ddc
(exemple 59) (jours) acvl (2c) (4)
0
101
—
in o
95
-
1
92
-
2
90
-
4
85
-
24
77
-
12
On a testé des composés sélectionnés de la présente invention selon l'essai d'inhibition cytopa-thique sur le VIH (Virus de 1'Immunodéficience Humaine) décrit dans la publication de Mitsuya et al., 5 dans Science, vol. 226, pages 172 à 174 (1984). Concentration du composé
utilisé : 0,1, 1, 10, 20, 100 uM
Diluant utilisé : Solution saline de tam pon phosphate
10 Cellules cibles utilisées : Cellules ATH8
(2x10^ par essai)
Préparation virale utilisée : HTLV-IIIb (2000 particules virales/cellule) 15 Les résultats sont récapitulés sur les Figures 1 à 5. Les barres noires représentent le nombre de cellules cibles survivantes traitées avec le composé lorsque l'on a ajouté HTLV-III. Les barres claires représentent le nombre de cellules cibles traitées 20 avec le composé et survivant en l'absence de virus.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés selon n'importe quelle voie appropriée, y compris orale ou intraveineuse. L'administration de la dose peut être également ef-25 fectuée un jour sur deux. L'administration de la dose peut également être effectuée alternativement ou en combinaison avec d'autres composés thérapeutiques anti-viraux, comprenant entre autres, la 3'-azido-3-désoxythymidine (AZT).
30 Bien qu'il soit possible d'administrer seuls les composés de formule I, il est préférable de les mettre sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les compositions de la présente invention comprennent au moins un composé de formule I associé à
13
au moins un véhicule acceptable et éventuellement d'autres agents thérapeutiques.
Les compositions de la présente invention appropriées pour être administrées par voie orale, peuvent 5 se présenter sous la forme de préparations unitaires discrètes, telles que des gélules, des cachets ou des comprimés, contenant chacun une quantité prédéterminée d'un composé de formule I ; sous la forme d'une poudre ou de granulés ; sous la forme d'une solution 10 ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou non-aqueux ; sous la forme d'une émulsion liquide huile dans eau ou d'une émulsion liquide eau dans huile. Le composé de formule I peut également se présenter sous la forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pâte. 15 Les compositions appropriées destinées à être administrées par voie intraveineuse, comprennent des solutions injectables isotoniques, stériles aqueuses et non-aqueuses qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des agents bactériostatiques 20 ainsi que des solutés qui rendent la composition isotonique par rapport au sang du receveur concerné ; ainsi que des suspensions stériles aqueuses et non-aqueuses qui peuvent comprendre des agents de suspension et des agents d'épaississement. 25 La présente invention va être décrite plus en détail en se référant aux exemples suivants qui sont mentionnés uniquement à titre illustratif. Dans les exemples suivants, toutes les températures sont en degrés centigrades.
30 Exemple 1
On a agité pendant une nuit à la température ambiante, un mélange de 0,021 g (0,00010 mole) de 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine, de 0,25 ml d'anhydride acétique et de 1,0 ml de pyridine. Le mé-35 lange a été concentré jusqu'à siccité sous vide. Le t
14
solide a été trituré avec 1 ml de tétrahydrofuranne à 0°, ensuite recristallisé à partir de 20 ml de tétrahydrofuranne chaud pour obtenir du 5'-acétate de N-acétyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec un 5 point de fusion supérieur à 350° et [ot]^ = + 15,8° (C=0,33, DMSO).
Exemple 2
De manière analogue à l'Exemple 1, lorsque l'on traite de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine 10 avec de l'anhydride propionique dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-propanoate de N-propanoyl-2',31-didéhydro-2',31-didésoxycytidine.
Exemple 3
De façon analogue à celle de l'Exemple 1, en 15 traitant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride 2-méthylpropionique dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-(2-méthylpropanoate) de N-(2-méthylpropanoyl) 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
20 Exemple 4
De façon analogue à celle de l'Exemple 1, en traitant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride butanoïque dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-butanoate de N-butanoyl 2',3'-25 didéhydro-2 *,3'-didésoxycytidine.
Exemple 5
De la même façon que dans l'Exemple 1, en traitant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride palmitique dans de la pyridine, 30 on peut obtenir du 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 6
De la même façon que dans l'Exemple 1, en traitant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine 35 avec de l'anhydride stéarique dans de la pyridine, on
ï
15
peut obtenir du 5'-stéarate de N-stéaroyl 2*,3'-didé-hydro-21,3'-didésoxycytidine.
Exemple 7
De la même façon que dans l'Exemple 1, en trai-5 tant de la 2',31-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride d'acide benzoïque dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-benzoate de N-benzoyl 2 *,3'-didéhydro-21,3 '-didésoxycytidine.
Exemple 8
10 De la même façon que dans l'Exemple 1, en trai tant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride phénylacétique dans de la pyridine, on peut obtenir du 5 '-phénylacétate de N-(phénylacétyl) 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycyti-15 dine.
Exemple 9
On a hydrogéné une solution de 8,00 g de 5'-acé-tate de N-acétyl 2',3'-didéhydro-2'^'-didésoxycytidine dans 500 ml d'un mélange 1:1 de méthanol et de 20 tétrahydrofuranne sur 0,10 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. La solution a été filtrée à travers un tampon de 6,35 mm de terre de diatomées et évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le ré-25 sidu a été dissous dans 600 ml d'acétonitrile chaud, filtré et concentré jusqu'à 200 ml pour provoquer la cristallisation. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0°C pendant une heure et filtré. En deux fois, on a obtenu une quantité totale de 6,50 g de 5'-acétate de 30 N-acétyl 23'-didéhydro-2',3 *-didésoxycytidine avec un point de fusion de 210 à 211° et [ct]2^ = + 92° (C=0,49, CH3OH).
Exemple 10
De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-35 gênant du 5'-propanoate de N-propanoyl 2',3'-didéhy-
16
dro-2',3'-didésoxycytidine sur un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-propanoate de N'-propanoyl 2',3'-didéhydro-2',3 ' -5 didésoxycytidine.
Exemple 11
De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-génant du 51-(2-méthylpropanoate) de N-(2-méthylpro-panoyl)-2',3'-didéhydro-2 *,3'-didésoxycytidine avec 10 un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-(2-méthylpropanoate) de N-(2-mé-thylpropanoyl) 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
15 Exemple 12
De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-génant du 5'-butanoate de N-butanoyl 2',3'-didéhydro-2', 3 '-didésoxycytidine avec un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol 20 et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-buta-noate de N-butanoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 13
De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-25 gênant du 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2 ' ,'3 ' -didéhydro-2 ' ,3'-didésoxycytidine avec un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2',3'-didéhydro-2',3 ' -30 didésoxycytidine.
Exemple 14
De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-génant du 5'-stéarate de N-stéaroyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec un catalyseur à 10 % de 35 palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol
17
et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-stéarate de N-stéaroyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 15
5 De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-
génant du 5'-benzoate de N-benzoyl 2 ', 3 ' -didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-ben-10 zoate de N-benzoyl 2',3'-didéhydro-2'^'-didésoxycytidine.
Exemple 16
De la même façon que dans l'Exemple 9, en hydro-génant du 5'-(phénylacétate) de N-(phénylacétyl) 15 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec un catalyseur à 10 % de palladium sur carbone dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne, on peut obtenir du 5'-(phénylacétate) de N-(phénylacétyl) 2•,3'-didéhydro-2',3'-didésoxycyti-20 dine.
Exemple 17
On a agité à 25° pendant 3 heures, un mélange de 0,021 g (0,00010 mole) de 2',3*-didésoxycytidine, de 0,25 ml d'anhydride acétique et de 1,0 ml de pyridine 25 anhydre. Le mélange homogène a ensuite été dilué dans 5 ml de méthanol et agité à 25° pendant 0,5 heure. Le mélange a été évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été recristallisé dans 1,0 ml d'acétonitrile pour obtenir 0,024 g de 5'-acétate de N-acétyl 2',3'-30 didésoxycytidine avec un point de fusion de 210 à 211° et [a]25 = + 91° (c=0,50, CH3OH).
Exemple 18
On a agité pendant 18 heures à la température ambiante, un mélange de 10,0 g (0,047 mole) de 2*,3' — 35 didésoxycytidine, de 25,0 g (0,192 mole) d'anhydride i
18
propionique et de 50 ml de pyridine anhydre. La solution homogène a ensuite été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle, filtré à travers un tampon de 5 3 mm de terre de diatomées et évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le solide a été trituré avec 4 portions de 100 ml d'hexane et séché pour obtenir 8,8 g de 5'-propionate de N-propànoyl 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 110 à 112° et [a]^ = + 83° 10 (c=0,59, CH3OH). Ce solide formait des gels avec divers solvants.
Exemple 19
On a agité pendant 18 heures à la température ambiante, un mélange de 9,50 g (0,045 mole) de 2',3'-15 didésoxycytidine, de 30,0 g (0,190 mole) d'anhydride 2-méthyl propionique et de 60 ml de pyridine anhydre. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été dissous dans 300 ml d'éther chaud, filtré et évaporé jusqu'à siccité sous 20 vide. Le solide a été dissous dans 150 ml d'éther chaud et on a ajouté 150 m d'hexane. Par refroidissement à la température ambiante, un gel épais s'est formé. Le gel a été isolé par filtration et séché sous vide pour obtenir 6,60 g de 5'-(2-méthylpropa-25 noate) de N-(2-méthylpropanoyl)-2'^'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 120 à 122° et [a= + 86° (c=0,60, CH3OH).
Exemple 20
On a agité à la température ambiante pendant 18 30 heures, un mélange de 10,5 g (0,50 mole) de 2',3'-didésoxycytidine, de 35,0 g (0,221 mole) d'anhydride butanoïque et de 70 ml de pyridine anhydre. La solution homogène a ensuite été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été dissous dans 350 ml 35 d'acétate d'éthyle chaud, filtré et évaporé jusqu'à
19
siccité sous vide. Le résidu a été trituré avec 200 ml d'éther chaud et 200 ml d'hexane chaud, et séché pour obtenir 8,55 g de 5'-butanoate de N-butanoyl 2 ' ,3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 98 5 à 99° et [a]£5 = + 82° (c=0,53, CH30H).
Exemple 21
On a agité à 0°C pendant deux heures, un mélange de 0,021 g (0,00010 mole) de 2',3 *-didésoxycytidine, de 0,25 ml de chlorure de palmitoyle et de 1 ml de 10 pyridine. Le mélange a été refroidi rapidement avec quelques morceaux de glace et on a poursuivi l'agitation pendant 10 minutes. Le mélange a été dilué dans 75 ml de chlorure de méthylène. Cette solution a été lavée avec deux portions de 25 ml d'une 15 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les phases aqueuses ont été extraites en retour avec 25 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées jusqu'à siccité sous 20 vide. Le résidu a été recristallisé dans une quantité minimum de méthanol chaud pour obtenir 0,058 g de 5'-palmitate de N-palmitoyl 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 86 à 89° et avec [a]^5 = + 44° (c=0,48, CH3OH).
25 Exemple 22
De la même façon que dans l'Exemple 20, en traitant de la 2',3'-didésoxycytidine avec du chlorure de stéaroyle dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-stéarate de N-stéaroyl 2',3'-didésoxycytidine. 30 Exemple 23
De la même façon que dans l'Exemple 21, en traitant de la 2•,3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride benzoïque dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-benzoate de N-benzoyl 2',3'-didésoxycytidine.
20
Exemple 24
De la même façon que dans les Exemples 20 et 21, en traitant de la 2',3'-didésoxycytidine avec du chlorure de phénylacétyle ou de l'anhydride phényla-5 cétique dans de la pyridine, on peut obtenir du 5'-phénylacétate de N-phénylacétyl 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 25
On a agité à une température de 70 à 75° pendant 10 une heure, un mélange de 21,1 g (0,100 mole) de 231-didésoxycytidine, de 30,0 g (0,29 mole) d'anhydride acétique et de 1,0 1 d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le solide a ensuite été dilué avec 100 ml de 15 toluène et on a évaporé jusqu'à siccité sous vide pour obtenir 25,3 g de N-acétyl 2',3'"didésoxycytidine solide avec un point de fusion de 140° et avec [a]p5 = + 103° (c=0,56, CH3OH).
Exemple 26
20 On a agité à une température de 65 à 70° pendant deux heures, un mélange de 10,0 g (0,047 mole) de 2',3*-didésoxycytidine, de 1,36 g d'anhydride propionique et de 500 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le 25 solide a ensuite été dissous dans 200 ml d'éthanol absolu, filtré et évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le solide a été recristallisé dans 100 ml d'éthanol absolu chaud pour obtenir en deux fois, 5,0 g de N-propanoyl 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fu-30 sion de 167 à 169° et avec [<*3p5 = + 97° (c=0,50, CH3OH).
Exemple 27
On a agité à une température de 65 à 70° pendant une heure, un mélange de 9,50 g (0,045 mole) de 35 2',3'-didésoxycytidine» de 15,8 g (0,100 mole)
«
21
d'anhydride 2-méthylpropionique et de 500 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le solide a ensuite été dissous avec 200 ml d'éthanol, filtré et évaporé 5 jusqu'à siccité sous vide. Le solide a été recristallisé dans 100 ml d'éthanol absolu chaud pour obtenir en deux fois, 8,50 g d'un mélange 1:1 de N-(2-méthyl-propanoyl) 2',3'-didésoxycytidine et d'acide 2-méthylpropionique avec un point de fusion de 112 à 113° 10 et avec [a]25 = + 69° (c=0,50, CH3OH).
On a dissous un échantillon de 3,0 g dans 500 ml d'acétate d'éthyle chaud, et on a lavé cette solution avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait en retour la phase 15 aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées jusqu'à siccité sous vide pour obtenir 1,50 g de N-(2-méthyl-propanoyl) 2',3'-didésoxycytidine avec un point de 20 fusion de 58 à 62° et avec [a]p5 = + 84° (c=0,48, CH3OH). Ce solide formait des gels avec différents solvants.
Exemple 28
On a agité à une température de 65 à 70° pendant 25 une heure, un mélange de 9,50 g (0,045 mole) de 2',3'-didésoxycytidine, de 15,8 g (0,100 mole) d'anhydride butanoïque et de 500 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le solide a ensuite été dissous dans 30 200 ml d'éthanol absolu que l'on a filtrés et concentrés jusqu'à 100 ml pour provoquer la cristallisation. On a obtenu une première récolte de 6,80 g d'un mélange 2:1 de N-butanoyl 2',3'-didésoxycytidine et d'acide butanoïque avec un point de fusion de 146 à 35 147° et avec [et]25 = + 78° (c=0,53, CH3OH).
22
On a dissous un échantillon de 6,60 g dans 500 ml d'acétate d'éthyle chaud et on a lavé cette solution avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse a été ex-5 traite en retour avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées jusqu'à siccité sous vide pour obtenir 4,50 g de N-butanoyl 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fu-10 sion de 154 à 156° et avec [a]p5 = + 88° (c=0,56, CH3OH). Ce solide formait des gels avec différents solvants.
Exemple 29
De la même façon que dans l'Exemple 28, en trai-15 tant de la 2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride palmitique dans une solution d'éthanol absolu, on peut obtenir de la N-palmitoyl 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 30
20 De la même façon que dans l'Exemple 28, en trai tant de la 2',3*-didésoxycytidine avec de l'anhydride stéarique dans une solution d'éthanol absolu, on peut obtenir de la N-stéaroyl 2',3'-didésoxycytidine. Exemple 31
25 On a chauffé au reflux pendant 18 heures, un mé
lange de 1,0 g (0,0047 mole) de 2',3'-didésoxycytidine, de 2,30 g (0,010 mole) d'anhydride benzoïque et de 100 ml d'éthanol absolu. Le mélange a été refroidi et évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été 30 trituré avec 100 ml d'éther pour éliminer le benzoate d'éthyle formant le sous-produit. Le résidu a été recristallisé dans 140 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir de la N-benzoyl 2*,3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 174 à 175° et avec [a]p5 = + 90° 35 (c=0,50, CH3OH).
23
Exemple 32
De la même façon que dans l'Exemple 28, en traitant de la 2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride phénylacétique dans une solution d'éthanol absolu, on 5 peut obtenir de la N-phénylacétyl 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 33
On a agité à la température ambiante pendant une heure, un mélange de 0,50 g (0,0017 mole) de 5'-acé-10 tate de N-acétyl 2',3'-didésoxycytidine et de 100 ml d'une solution d'ammoniac à 16 % dans du méthanol. Le mélange a été évaporé jusqu'à siccité. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec les premières fractions de mé-15 lange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol a fourni 0,060 g de N-acétyl 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 140° et avec [a]^5 = + 103° (c=0,56, CH3OH). L'élution avec les fractions suivantes de mélange 10:1 de chlorure de méthylène et 20 de méthanol a fourni 0,100 g de 5'-acétate de 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 154 à 156° et avec [a]25 = + 91° (c=0,45, CH3OH). On a obtenu des résultats analogues en traitant à la température ambiante pendant une heure, du 5'-acétate de 25 N-acétyl 21,3 '-didésoxycytidine avec une mélange 7:2:1 de méthanol, d'eau et de triéthylamine.
Exemple 34
De la même façon que dans l'Exemple 33, en traitant du 5'-propionate de N-propanoyl 2',3'-didésoxy-30 cytidine avec de l'ammoniac dans du méthanol et par chromatographie sur colonne, on peut obtenir de la N-propanoyl 2',3'-didésoxycytidine et du 51-propanoate de 2',3'-didésoxycytidine.
24
Exemple 35
On a agité pendant une heure à la température ambiante et évaporé jusqu'à siccité sous vide, un mélange de 3,40 g (0,0097 mole) de 51 -(2-méthylpropa-5 noate) de N-(2-méthylpropanoyl) 2',3'-didésoxycytidine et de 150 ml d'une solution à 15 % d'ammoniac dans du méthanol. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec un mélange 25:1 de chlorure de méthylène et de 10 méthanol a fourni de la N-(2-méthylpropanoyl) 21,3'— didésoxycytidine avec [a]25 = + 79° (c=0,50, CH3OH). L'élution avec un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol a ensuite fourni du 51-(2-méthyl-propanoate) de 2',3'-didésoxycytidine avec [a]25 = 15 + 67° (c=0,54, CH3OH).
Exemple 36
On a agité à la température ambiante pendant une heure et évaporé jusqu'à siccité sous vide, un mélange de 3,40 g (0,0097 mole) de 5'-butanoate de N-20 butanoyl 2 ' ,3'-didésoxycytidine et de 150 ml d'une solution à 15 % d'ammoniac dans du méthanol. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec un mélange 25:1 de chlorure de méthylène et de méthanol a fourni de la 25 N-butanoyl 2',3'-didésoxycytidine. L'élution avec un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol a fourni du 5'-butanoate de 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 99 à 103° et avec [a]^5 = + 76° (c=0,54, CH3OH).
30 Exemple 37
De la même façon que dans l'Exemple 36, en traitant du 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2',3'-didésoxycytidine avec une solution méthanolique d'ammoniac, on peut obtenir de la N-palmitoyl 2',3'-didésoxycyti-35 dine et du 5'-palmitoate de 2',3'-didésoxycytidine.
1
25
Exemple 38
De la même façon que dans l'Exemple 36, en traitant du 5'-stéarate de N-stéaroyl 2',3'-didésoxycytidine avec une solution méthanolique d'ammoniac, on 5 peut obtenir de la N-stéaroyl 2',31-didésoxycytidine et du 5'-stéarate de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 39
De la même façon que dans l'Exemple 36, en traitant du 5'-benzoate de N-benzoyl 2',3 *-didésoxycyti-10 dine avec une solution méthanolique d'ammoniac, on peut obtenir de la N-benzoyl 2',3'-didésoxycytidine et du 5'-benzoate de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 40
De la même façon que dans l'Exemple 36, en trai-15 tant du 5'-(phénylacétate) de N-(phénylacétyl) 2',3'— didésoxycytidine avec une solution méthanolique d'ammoniac, on peut obtenir de la N-(phénylacétyl) 2',3'-didésoxycytidine et du 5'-(phénylacétate) de 2 *,3 *-didésoxycytidine.
20 Exemple 41
On a ajouté 2 ml (0,015 mole) de N,N-diméthyl-formamide diméthylacétal dans une solution de 1,05 g (0,005 mole) de 2',3'-didésoxycytidine dans 5 ml de diméthylformamide. Après agitation à la température 25 ambiante pendant 15 heures, la solution réâctionnelle a été évaporée sous vide pour obtenir 1,2 g (93 %) de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 42
30 On a agité pendant une heure à la température ambiante un mélange de 0,532 g (0,002 mole) de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine, de
3,0 ml d'anhydride acétique et de 4,0 ml de pyridine pour obtenir du 5'-acétate de 2 ',3'-didésoxy-N-35 [(diméthylamino)méthylène]cytidine. Dans cette solu
26
tion, on a ajouté 5,0 ml de méthanol et le mélange a été évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a ensuite été dilué avec 5,0 ml de toluène et évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été hydrolysé 5 et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec un mélange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol a fourni 1,05 g de 5'-acétate de 2',3'-didésoxycytidine avec un point de fusion de 154 à 156° et avec = + 91° (c=0,45, 10 CH3OH).
Exemple 43
De la même façon que dans l'Exemple 42, en traitant de la 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec de 15 l'anhydride propanoïque et de la pyridine, on peut obtenir du 5'-propionate de 2',3 *-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du méthanol dans la solution de pyridine et par chromatographie sur colonne de gel de silice, on peut en-20 suite obtenir du 5'-propionate de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 44
De la même façon que dans l'Exemple 42, en traitant de la 2',3'-didésoxy-N-25 [(diméthylamino)méthylène]cytidine avèc de l'anhydride 2-méthylpropionique et de la pyridine, on peut obtenir du 5'-(2-méthylpropionate) de 2',3'-di-désoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du méthanol dans la solution de pyridine et par 30 chromatographie sur colonne de gel de silice, on peut obtenir du 5'-(2-méthylpropionate) de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 45
De la même façon que dans l'Exemple 42, en trai-35 tant de la 2 ',3'-didésoxy-N-
(
27
[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec de l'anhydride butanoïque et de la pyridine, on peut obtenir du 5'-butanoate de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du 5 méthanol dans la solution de pyridine et par chromatographie sur colonne de gel de silice, on peut obtenir du 5'-butanoate de 2',3 *-didésoxycytidine.
Exemple 46
De la même façon que dans l'Exemple 42, en trai-10 tant de la 2',3'-didésoxy-N-
[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec de l'anhydride de palmitoyle et de la pyridine, on peut obtenir du 5'-palmitate de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du 15 méthanol dans la solution de pyridine et par chromatographie sur colonne de gel de silice, on peut obtenir du 5'-palmitate de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 47
De la même façon que dans l'Exemple 42, en trai-20 tant de la 2 ' , 3 '-didésoxy-N-
[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec de l'anhydride de stéaroyle et de la pyridine, on peut obtenir du 5'-stéarate de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du 25 méthanol dans la solution de pyridine et par chromatographie sur colonne de gel de silice, on peut obtenir du 5'-stéarate de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 48
De la même façon que dans l'Exemple 42, en trai-30 tant de la 2',3'-didésoxy-N-
[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec de l'anhydride benzoïque et de la pyridine, on peut obtenir du 5*-benzoate de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du 35 méthanol dans la solution de pyridine et par chroma-
if
28
tographie sur colonne de gel de silice, on peut obtenir du 5'-benzoate de 2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 49
De la même façon que dans l'Exemple 42, en trai-5 tant de la 2',3'-didésoxy-N-
[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec de l'anhydride phénylacétique et de la pyridine, on peut obtenir du 5'-(phénylacétate) de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine. En ajoutant du 10 méthanol dans la solution de pyridine et par chromatographie sur colonne de gel de silice, on peut obtenir du 5'-(phénylacétate) de 2',3'-didésoxycytidine. Exemple 50
On a agité pendant 18 heures à la température 15 ambiante, un mélange de 2,09 g de 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine, de 2,38 g de N,N-diméthylfor-mamide diméthylacétal et de 4 ml de N,N-diméthylfor-mamide. Le mélange a été évaporé jusqu'à siccité à une température de 40 à 45° sous 66,6 Pa. Le résidu a 20 cristallisé au repos. Une recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexanes a ensuite fourni de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine avec un point de fusion de 150 à 151° et avec [<*]p5 ,= + 50,8° 25 (c=0,534, CH3OH).
En traitant ensuite cette substance avec un anhydride dans de la pyridine, on peut obtenir les composés suivants de la même façon que dans l'Exemple 42 :
30 Anhydride acétique : 5'-acétate de 2',3'-didéhydro-2 ',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cy tidine
%
29
Anhydride propionique
10
15
20
25
30
Anhydride 2-méthyl-propionique :
Anhydride butanoïque
Anhydride palmitique :
Anhydride stéarique
Anhydride benzoïque
Anhydride phényl-acétique :
5'-propanoate de 2',3'-didéhydro-2 ',31-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cy tidine
51-(2-méthylpropanoate) de 2',3'-didéhydro-2',3'-didé-soxy-N-
[(diméthylamino)méthylène]cy tidine
5'-butanoate de 2',3'-didé-hydro-2', 3 *-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cy tidine
5'-palmitoate de 2,,3'-didé-hydro-2'/3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cy tidine
5'-stéarate de 2',3'-didéhydro-2 *,3'-didésoxy-N-[ (diméthylamino)méthylène]cy tidine
5'-benzoate de 2',3'-didéhydro-2 *,3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cy tidine
5'-(phénylacétate) de 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cy tidine.
En mettant en contact chacun de ces composés avec un gel de silice, on obtient le 5'-ester correspondant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
°f(
30
Exemple 51
On a agité à la température ambiante pendant une nuit, un mélange de 2,09 g (0,010 mole) de 2',3'-didéhydro-2 *,3'-didésoxycytidine, de 5,10 g (0,050 5 mole) d'anhydride acétique et de 50 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le solide a été trituré avec de l'éther pour obtenir 2,2 g de N-acétyl 2',3'-didéhydro-2 ', 3 ' -didésoxycytidine solide avec un point de 10 fusion supérieur à 350°.
Exemple 52
On a agité à la température ambiante pendant une nuit, un mélange de 2,09 g (0,010 mole) de 2',3'-di-déhydro-2',3'-didésoxycytidine, de 6,50 g (0,050 15 mole) d'anhydride propionique et de 50 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a ensuite été évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le solide a été trituré avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 2,2 g de N-propanoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxy-20 cytidine solide avec un point de fusion de 168 à 170° (ramollissement), 300° (décomposition) et avec [a]25 = + 101° (C=0,59, MeOH).
Exemple 53
On a agité à la température ambiante pendant une 25 nuit un mélange de 2,09 g (0,010 mole) de 2',3'-didéhydro-2 ', 3 ' -didésoxycytidine, de 7,91 g (0,050 mole) d'anhydride 2-méthylpropionique et de 50 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité. Le résidu a été trituré avec un mélange 1:1 30 d'éther et d'hexane pour obtenir 2,1 g de N-(2-mé-thylpropanoyl) 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine sous la forme d'un solide blanc avec un point de fusion de 68 à 70° (ramollissement), 285° (décomposition) et avec [a]25 = + 78° (C=0,57, MeOH).
31
Exemple 54
On a agité à la température ambiante pendant une nuit, un mélange de 2,09 g (0,010 mole) de 2',3'-di-déhydro-2',3'-didésoxycytidine, de 7,91 g (0,050 5 mole) d'anhydride butanoïque et de 50 ml d'éthanol absolu. La solution homogène a été évaporée jusqu'à siccité. Le.résidu a été trituré avec de l'éther pour obtenir 2,4 g de N-butanoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine sous la forme d'un solide blanc avec 10 un point de fusion de 112 à 115° (ramollissement), 320° (décomposition) et avec [a]^5 = + 82° (C=0,47, MeOH).
Exemple 55
De la même façon que dans l'Exemple 54, en trai-15 tant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride palmitique dans une solution d'éthanol absolu, on peut obtenir du N-palmitoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 56
20 De la même façon que dans l'Exemple 54, en trai tant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride stéarique dans une solution d'éthanol absolu, on peut obtenir de la N-stéaroyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
25 Exemple 57
De la même façon que dans l'Exemple 54, en traitant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride benzoïque dans une solution d'éthanol absolu, on peut obtenir de la N-benzoyl 30 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine.
Exemple 58
De la même façon que dans l'Exemple 54, en traitant de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine avec de l'anhydride phénylacétique dans une solution
Cf(
32
d'éthanol absolu, on peut obtenir de la N-benzoyl 2 »,3'-didéhydro-2',3•-didésoxycytidine.
Exemple 59
On peut préparer des comprimés selon des procé-5 dés classiques à l'aide des ingrédients suivants :
A. Ingrédients
1. Composé de formule I
2. Lactose, anhydre
10 3. Oxyde de fer rouge n° 7067
4. Cellulose microcristalline (Avicel PH-102)
5. Croscarmellose sodique, Type A
6. Stéarate de magnésium
15 Total mg/comprimé 0,10 149,25 0,15 40,0
8,40 2.10
200,00 mg
B. Ingrédients
1. Composé de formule I
2. Lactose, anhydre
20 3. Colorant bleu n° 1 FD & C
4. Cellulose microcristalline (Avicel PH-102)
5. Croscarmellose sodique, Type A
6. Stéarate de magnésium
25 Total mg/comprimé 5,00 144,20 0,10 40,0
8,40 2.30
200,00 mg
Exemple 60
On peut préparer une poudre stérile pour injection en mettant en oeuvre des techniques de lyophili-30 sation classiques et à partir des ingrédients suivants.
Ingrédients mg/ampoule
1. Composé de formule I 10,00
35 2. Mannitol 50,00
33
3. Acide chlorhydrique (1 % v/v)
4. Eau pour injection
Note :
5 1. On a utilisé de l'acide chlorhydrique pour ajuster le pH de l'ensemble de la solution avant lyophilisation.
2. L'eau pour injection est principalement volatilisée avant la lyophilisation.
qn
34

Claims (9)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de for-
    dans laquelle la liaison en trait pointillé est fa-15 cultative ; B représente un groupe OH ou 0C(0)R ; C représente un groupe NHC(0)R^ ou N=CH-NR2R3, les groupes R, R1, R2 et R3 représentant indépendamment un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, al-koxyalkyle, aralkyle, aryloxyalkyle ou aryle, carac-20 térisé en ce qu'on fait réagir :
    a) un composé de formule :
    C '
    30
    dans laquelle la liaison en trait pointillé est facultative, et C' représente un groupe NH2 ou N=CH-NR2R3, avec un anhydride de formule (RCO)20 ou un ha-logénure de formule RCOX dans laquelle R a la même
    35
    définition que celle mentionnée ci-dessus, et X représente un atome d'halogène ; ou b) un composé de formule II dans laquelle C' représente un groupe NH2, avec un composé de formule :
    R40
    ^ —-iop2p3
    .CH-NRR
    4~ /
    R O
    dans laquelle R4 représente un groupe alkyle inférieur, et les groupes R2 et R3 ont les mêmes définitions que ci-dessus, et si on le souhaite, on hydrogène la liaison en trait pointillé présente dans un composé de formule I obtenu, et/ou on hydrolyse sélectivement un groupe ester B ou un groupe acylamido ou dérivé d'une base de Schiff C, dans un composé de formule I obtenu.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ou de la 2',3'-didésoxycytidine avec un anhydride de formule (RC0)20 dans un solvant alcoolique pour obtenir un composé de formule I dans laquelle B représente un groupe OH et C représente un groupe NHC(0)R.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule II, la liaison en trait pointillé est absente.
  4. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule II avec un composé de formule (RC0)20 ou RCOX dans laquelle R représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle, phényle ou benzyle.
    36
  5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare de la n-butanoyl-2',3'-didésoxycytidine.
  6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendica-5 tions 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare :
    la N-acétyl 2',3'-didésoxycytidine ; la N-propanoyl 2',3'-didésoxycytidine ; la N-(2-méthylpropanoyl) 2',3'-didésoxycytidine ;
    10 la N-palmitoyl 2',3'-didésoxycytidine ;
    la N-stéaroyl 2',3'-didésoxycytidine ; la N-benzoyl 23'-didésoxycytidine ; la N-(phénylacétyl) 2',3'-didésoxycytidine ; la 2',3'-didésoxy-N-
    15 [(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-acétate de N-acétyl 23'-didésoxycytidine ;
    le 5'-propanoate de 5'-propanoyl 2'^'-didésoxycytidine ;
    20 le 5'-(2-méthylpropanoate) de N-(2-méthylpropa noyl) 2',3'-didésoxycytidine ;
    le 5'-butanoate de N-butanoyl 2',31-didésoxycytidine ;
    le 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2',3'-didésoxy-25 cytidine ;
    le 5'-stéarate de N-stéaroyl 2',3'-didésoxycytidine ;
    le 5'-benzoate de N-benzoyl 2',3'-didésoxycytidine ;
    30 le 5'-(phénylacétate) de N-(phénylacétyl) 2',3'-
    didésoxycytidine ;
    le 5'-butanoate de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-palmitate de 2',3'-didésoxy-N-35 [(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    1
    37
    le 5'-stéarate de 2 ',3*-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-benzoate de 2',3'-didésoxy-N-
    [(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    5 le 5'-acétate de 2•,3'-didésoxy-N-
    [(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-propanoate de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-(2-méthylpropanoate) de 2',3'-didésoxy-N-10 [(diméthylamino)méthylène]cytidine ; ou le 5'-(phénylacétate) de 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine.
  7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare : 15 la N-acétyl 2',3 *-didéhydro-2',3'-didésoxycyti dine ;
    la N-(2-méthylpropanoyl) 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ;
    la N-propanoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycy-20 tidine ;
    la N-palmitoyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ;
    la N-stéaroyl 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ;
    25 la N-butanoyl 2',3*-didéhydro-2',3'-didésoxycy tidine ;
    la N-benzoyl 2',3'-didéhydro-2*,3'-didésoxycytidine ;
    la N-(phénylacétyl) 2',3'-didéhydro-2',3'-didé-30 soxycytidine ;
    le 5'-acétate de N-acétyl-2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ;
    le 51-propanoate de N-propanoyl-2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ;
    *
    38
    >
    le 5'-(2-méthylpropanoate) de N-(2-méthylpropa-noyl) 2',3'-didéhydro-2*,3'-didésoxycytidine ;
    le 5'-butanoate de N-butanoyl 2',3'-didéhydro-2',31-didésoxycytidine ;
    5 le 5'-palmitoate de N-palmitoyl 2',3'-didéhydro-
    2',3'-didésoxycytidine ;
    le 5'-stéarate de N-stéaroyl 2*,3'-didéhydro-2',3'-didésoxycytidine ;
    le 5'-benzoate de N-benzoyl 2',3'-didéhydro-10 2',3'-didésoxycytidine ;
    le 5'-(phénylacétate) de N-(phénylacétyl) 2',3'— didéhydro-2', 3 '-didésoxycytidine ;
    la 2',3'-didéhydro-2',3 *-didésoxy-N-
    [(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    15 le 5'-acétate de 23'-didéhydro-2',3'-didésoxy-
    N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-propanoate de 2',3'-didéhydro-23'-didé-soxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-(2-méthylpropanoate) de 2',3'-didéhydro-20 2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-butanoate de 2',3'-didéhydro-2',3'-didé-soxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-(phénylacétate) de 2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ; 25 le 5'-palmitate de 2*,3'-didéhydro-2',3'-didé-
    soxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-stéarate de 2',3'-didéhydro-23 *-didé-soxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine ;
    le 5'-benzoate de 2',3'-didéhydro-23'-didé-30 soxy-N-[(diméthylamino)méthylène]cytidine.
  8. 8. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule I selon la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement accep1
    39
    table de celui-ci, avec un véhicule pharmaceutique-ment compatible.
  9. 9. Composés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont destinés à être 5 utilisés dans la fabrication de compositions pharmaceutiques pour le traitement thérapeutique et la prévention des infection rétro-virales.
    original en
    contenant —
    moi ajouté. mot rayé nu!
    José CURAU
    Conseil en Propriété Industrielle f*»r PrJ
    fiockc *+ ^
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