JPS6242955A - ジアミンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジアミンの製法に関する。更に詳細に述べれば
、本発明は非経口投与により動物に、インターフェロン
を誘発させる置換アルカンジアミンの製法に関する。

抗ウィルス性化合ｉ物の発見は抗細菌牲おＪ：び抗カビ
性薬剤の発見よりも極端に複鮪かつ困難である。その理
由の１つはウィル、スどリボ核酸およびデオキシリボ核
酸の如ぎある種の主な細胞成分が構造上非常に類似して
いること、おＪ：び抗ウィルス剤を評価するための適当
な試験法を確立することが困難であるためである。しか
し、これらの困難にかかわらず、動物におけるインター
フェロン形成を刺激ｉ１１こは誘発しうる多くの１１−
ウィルス刊物質が発見されている。このよう４ｉ物質の
中でｔ〕特にバクテリア、奇牛虫、細菌１ノ１］ンド１
へ１−シン、ピラン共重合体、ヘレニン、ノイトヘマグ
ルブニン、ポリアクリル（］二合物、核酸およびポリヌ
ク１ノＡヂドを挙げることがＣきる。しか１ノこれらの
誘発剤の使用は１，１、た（まぞれ以上の１１１山、四
λぽ、２７５１！ｌ、抗１ｉ；を性、感染１′１に」−
り問題があり、これらを臨床十使用す−るに〒つでいな
い（７Ｍａｎｏｖ　ｉｔ、かＴｎｔｅｒｎａｔ’１．　
Ｖｉｒｏｌ、　Ｉ、　１ｓｔ　Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒ　
　＼ｌ１ｒｏ１１１ｃｌｓｉｎｋｉ　　１９６８．　　
Ｓ、　　Ｋ　ａｒｇ　Ｏｒ、　　Ｎｅｖｔ　　Ｙｏｒｋ
、　　ｐｐｌｏｏ−１，１９６９）。

最近に至って、化較的低分子ＴＩの純粋に合成物質であ
る２、７−ビス〔２−（ジエヂルアミノ）Ｔトキシ〕フ
ルΔレン−９−オン・ジ塩酸塩がマウスに６３　ＬＪる
インターフ１−ロンの杼口誘発剤であると報告されてい
る（△ｂｓｔｒａｃｔｓ　ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰｒｏ
ｃｅｅｄ　ｉ　ｎｇｓ、第２０巻１第２号１６３５頁、
　１”１７０：八ｂｓｔｒａｃｔｓ　２１８！１および
２１９０）。

本発明ににす、ある秤のジアミンｆｉｌが非経口投与経
路で脊椎動物においてインター−ノ「１１ンのイ１効な
誘発剤で゛あることが見出されＩこ、。

多くのものが新規である本発明の化合物１１、下δ１１
の一般式を有するものお」；びぞれらのｍ（；；ｊな耐
イ・１加塩Ｃある。

ルキルであり；×１（ま−（−Ｃ１１２−＞−６：土Ｉ
こはｎ　＋；ｊ：　２〜／Ｉの整数である。

［無毒な、ＩＭｌｉ（＝ｌカロ塩とば投Ｊｊ品におい−
Ｃ無毒である塩を息味する。上記の塩基の７！Ｉ（ｔ：
Ｊ　！’に酸（ｓｒ　Ｊ＋Ｉ　Ｉλ１は塩酸塩、臭化水
素酸塩、燐酸塩、硝酸ｊ！ｘ　ｓ硫酸塩、＾１酸塩、ベ
キ１ノフルＡロ小スフ王−１へ、クエン酸塩、グルコン
酸塩、安息香酸Ｊｎ、プロピＡネー１〜、ブブレ−１へ
、スルホリリシ１ノー１〜、マレ１１−ｌ−、ワウ１ノ
ー１−、リンゴ酸塩、ツマ（ノーｊ〜、ザクシネ−１〜
、Ａキリ−レ−１〜、酒石酸塩、アムソネ−１へ（４，
４’　　−ジアミノスチルベン−２，２’　　−ジスル
ボネ−１〜）、パ七ニー１〜（１，１−メヂレンーヒス
−２−じド［１キシ　３　ナフ１〜］−−１・）、ステ
フンレー１〜．３−じド［１１シー２−ブー）１〜丁−
１〜、ｐ−トルエンスル小−ン−１〜、ピクレー１〜、
ラフデー１〜Ａ：３　Ｊ：びスラミン塩で漏る。

ここに記載１Ｊ−る化合物は、ぞの動物にｄ３【ノる内
因ｆ１インターフ［ロンの生成を誘発する能力により、
投与した場合に牛体内Ｃ′種々のウィルスに対して広い
スペクＩ−ルの活イノ１を示づ′。この有用↑イＩは主
゛どしてウイノ′１ノス感染の治療的制御よりもむしろ
予防にある１、これらの化合物は組織培養ではインター
フェロンを生成せず、生体内にｄ′−３いてのみ生じ、
従って宿主の防禦機構の刺激剤と考えることができる。

更に、これらの化合物は７１イ独で投与した場合おＪ：
び（または）酵母核酸である高度に重合した酵母のリボ
核酸（Ｃａ１ｔ＋ｉｏｃｂｅｍ　５５７１２　：米国カ
リホルニア州し′ｌス・アンジＪルス、　Ｃａ１ｌ〕１
ｏｃｂＯＪ、ｌ製）の如ぎ不活性な一本鎖（ｓｉｎｇｌ
ｃ−５ｔｒａｎｄＯｄ）リボ核酸と配合して投与した場
合にこれらの化合物は動物体を刺激してインターフェロ
ンを牛じｌ！シめる。

甲種投！ｊの場合にインターフェロンを誘発１−るこれ
らの化合物は一本鎖リボ核酸と配合してＬｊえる場合は
かく【り小母で投与される。甲種で′投与した場合にイ
ンターフェロン誘発剤どして好ましいものはＲおよびＲ
４が水素または２ないし４個の炭素原子のヒドロキシア
ルキルで゛あるものである。

多くのものが周知である不発明の化合物は当業者に周知
の方法で製造される。

例えば、米国特許第３，２３５，５０１号に（，１数種
の直換分のあらゆる組合せお」：び置換を考慮した場合
は理論的に少なくとも数千の第１級おＪ、び第２級モノ
−およびジアミンから誘聯されるポリオＡニジアルキル
化脂Ｕ／ｊ族アミンが記載されているこれらの化合物は
第１級および第２組上）　お」、びジアミンのアルコキ
シ化（工１ヘキシ化Ｊ、たはブ［ｌボ１シ化）で製造さ
れている。かかる場合にｄ３いてはアルコ４−シ化は無
差別に起り、１ないし２５個のアルキレンオキシド部分
が存在しうるアルコキシ化化合物の混合物が生成される
。上記一般式■の化合物の多く（，１この特ＩＣで包括
される化合物の理論−にの群内に入る。しかし、極端に
広範囲に、事実無限にポリオキシ化脂肪族アミンを開示
しているにもかかわらず、この特許は上記一般式で包括
される特定な化合物に関しては全く参照していｔＺい。

開示されている製造方法が不明瞭であることど合Ｕて、
上ｔＯ特許の技術内容の無数の可能性が当業者に特定４
丁化合物を示唆しているどは考えられない。

基本的な反応は、塩Ｌ１または酸受容体の存在において
有機溶媒中で第１級Ｊ：たは第２級アミンを例えばアル
キルハライドまたはヒドロキシアルキルハライド、通常
クロライドまたはブロマイドでアルキル化することであ
る。その他のアルカル化法も勿論使用でき、例えばアル
ミニウムアルコキシド、硫酸おにびｐ　−＋−ルエンス
ルボン酸のニスデルの使用である。上記の一般式の化合
物を製造するための適当な方法はＺ　ｏ　Ｏｋおよびｗ
ａｇｎｅｒににす「シンセティック・オーガニック・ケ
ミス１〜リー」（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　、Ｉｏｂｎ　ＷｉｉＯｙ　＆
５ｏｎｓ社、米国ニューヨーク）　１９５３．頁６６６
−６７０に記載されている。

本発明の化合物（Ｉ）は次の方法で製造されるニ一般式 の化合物を還元し、そして所望ならば、生成物を適当な
酸と接触させてそれらの薬学上許容される酸付加塩を形
成することを特徴どする、一般式％式％ の化合物およびそれらの無毒な酸付加Ｉｎの製造方法。

ただし、Ｌ記名式中、 Ｒ１およびＲ２は１２ないし２０個の炭素原子の１、　
１ ルキシであり、　ｘ　　ｔｉ１＋Ｃ，１−１２→１Ｊ：
たはｎは２〜４の整数である。

ここに記載Ｊ゛る化合物の酸イマ１加塩は、適当な溶媒
中アミン化合物と必要な酸とを況合しそして蒸発させる
かまたは塩に対して非溶媒を加えて析出さＵ′で塩を回
収する如ぎ慣用の方法で製造される。

塩酸塩はエーテルの如き有機溶媒に入れたアミン化合物
の溶液中に乾燥塩化水素を通すことにより容易に製造さ
れる。

」二連の化合物の抗ウィルス作用は次の方法で決定した
。第１の方法においては、脳心筋炎ウィルスの到死囚で
マウスを攻撃する１８〜２４時間６ｒ１に試験化合物を
腹腔内経路でマウスに投すし、そして攻撃後１０日間の
生存率を測定する。薬剤を１８〜２４時間前に投与しか
つウィルス注ｑ４部位と明らかに異なる部位に投与する
この方法は、薬剤とウィルスどの局部的な効果を避けか
つ全身的なインターフェロン反応を生じる化合物のみを
選択することを目的どしたものである。

第２の一般的方法は、非経口投与後にインターフェロン
の循環を刺激する能力で示されるごとくマウスにおいて
抗ウイルス状態を生じる能力に関して第１の方法で抗ウ
ィルス作用を示した化合物を判別するものである。両方
の方法において、試験化合物は単独で、および約２ない
し約２０倍（重量）の不活性な（インターフェロン非誘
発剤および非抗ウイルス性）、単一要素の高度に手合し
た酵母から得たリボ核Ｍ（Ｆｌｉｆｎ核Ｍ）と配合して
投与される。

人を含めた動物を感染性ウィルスにさらす以前にこの動
物に上述のアミンを非経口投与づればつイルスに女・１
りる抵抗Ｉ１１が敏速に勺えられる３、生じＩＣ抵抗は
非特宜的−Ｃあり、非常に多くのウィルスに夕・１して
イｊ効である。このよう１３１：Ｑ　’ｉはウィルスに
さらす７１−１前の９１１さ一艮［、ｙ門前に行った場
合でも有効１りる。しかし、投！−ｊはウィルスに接Ｊ
Ｊる約３日イｆい］ノ約１「１前に行うのがθｆよしい
が、これは特定な動物の種類Ａ’３　Ｊ、び特定イｆ感
染（’Ｉウィルスにより若干変化ける。

非経口的に投勺づ−る場合、本発明の物質は約１ｍｇ／
　ｋｇ体重イｆいし約２５０　ｍ９　／　ｋｇ体重）１
／　ヘルテ使用される。Ｉ；！々ｆ４Ｔ範囲は体単にｇ
当り約５　ｍｙひいし約１００ｍｇであり、史にθｆま
しい範囲は体重ｋｇ当り約５　ｍｇないし約５Ｑｍｇで
ある１、薬用量は勿論処置される動物および用いるｒ１
定なノ７ミンにΔ右され、イの投！ｊに対づ−るｎ！・
１ノＺの反応により決定される。

一般に、少早をＩｄ初にノｕりし、そし−ζ−処首され
る１２ｆ宝な被検体に′１２−１１−る最適ｈ１が決定
されるまＣ・徐々に投薬量を増加さける。

腹腔内投１−５は、筒中で（（ウリ、便利でありかつ化
合物の１１Ｊ性がより低いど思われる理由で非経［］注
川の好ましい方法である。；１１」ＩＣｎ江ｑ・１に適
しｌσ＝］−ヒクルは水、等張性食ｎ１１水、等張竹Ｆ
−’Ｉス１〜「１−ス、リンゲル液のごとき水性の１−
）の、或いは１ｉｆｉ物ｆ１の油脂（綿実、落花〈１、
とう（、＋　７）コし、’ｒマ）のごどき非水性のもの
、および製剤の効宋を妨げずかつ便用づ−る容量　＊　
／：は割合で無）；ｉな−（の伯の非水性ビヒクル（グ
リレロール、土タノール、プロピレングリコール、ソル
ビｈ−ル）　−’Ｃ”　ｉＺる。さらに投Ｊｊ前に溶液
を即座に調製７ノるのに適し７た組成物もイ′ｉ別に製
造できる。このよう／、）組成物に（、を希釈剤、例え
ばブ］］］ピレングリー１−ル、ジ１−１ルカーボネ−
１〜、グリセ［１−ル、ソルビ１〜−ルを含有さければ
、Ｊ、い。

本発明の化合物を投与する場合、これらはｉ′［容され
る担体に分散さけた形態で最も容易かつ軒湾的に使用さ
れる。この物質を分散さＩＪろということは、分子が−
〈１法−１分子状態となりか−））の当イ１溶媒中の真
の溶液に相持されていること、あるいは粒子が寸法」−
］［］イド状態でありか′つ懸濁液よＩ、二はエマルジ
ョンの形態で液相中に分散しているこどを意味する３、
［分散させた」なる用語はまた固体の１１体と）Ｉ、１
合されかつ担体中に拡１１りざ口で混合物が粉末または
噴霧剤の形態であってもよいことをＬ１味Ｊる。

局所的４丁適用には、この誘発剤は適用の調Ｉ！Ｄを容
易にしかつ良９’（な吸収が杓られるＪ−うに許容され
る担体に入れて最も便利に使用される。ここで１）；ｊ
ｋ約１　、０ｍＵ　／　ｍＱ　’、ｒいし約２５０ｍｇ
／　ｍＱの範囲の潤度が良りｒである１、一般に、上記
の２種類の投与方法において、薬用ｒ（１（ま体重ｋｇ
当り約１．０ｍｇ／ｋｇないし約２５０　ｍｇ／　ｋｇ
の範囲内であり、好ましくは体重ｋｇ当り約Ｅｉ　、　
ＯｍＪ　／　ｋｇイＴいし約５０ｍｇ／ｋｇで゛ある。

本発明で使用される化合物は単独、１なわち他の医薬ど
イｊ１川することなく使用でき、またここに記載する化
合物の２種以上の混合物として、あるいは鎮筋剤、麻酔
剤、殺菌剤、充面除去剤、抗生物質、ワクチン、緩衝剤
および無機塩のごとき他の医薬と所望の薬理特定を冑る
Ｊζうに配合して使用できる。

水にお（］る溶解度が低いもの、および（または）水に
ｆｆ１ｆｆ溶牲のものを含めた水不溶１（１である本発
明の物質は、最適な結果を１９る［１的で約２０７）以
下の粒子寸法の処置）を可能ならしめる処方、例えば懸
濁液、エマルジョンで投りされるＯ　Ｆｊｌ！合物にお
（Ｊる粒子寸法は、明らかに活性物質のより良好な吸収
によってそれらの生物学的活性に影響りる。これらの物
質を配合するに当っては種々／ＴＷ面活ｆｌ剤および保
護］ロイドが使用される。

ここに記載する水溶性物質は水溶液としＣ投与覆る場合
に最も良好な結果が得られる。

ここに記載づる化合物の投与によるインターフェロンの
生成は、初期の試験動物どじでのマウスが−・般的であ
る動物のウィルス感染に対する保護作用で示される。脳
心筋炎ウィルスが便利な試験微生物である。攻撃用ウィ
ルスは脳心０１１炎ウィルスの向神経性株で少なくとも
５継代マウスに接種することにＪ：り調製される（感染
マウス脳）。感染した脳組織の１０％懸濁物を感染マウ
スから調製し、必要になるまで一７０℃で貯蔵する（Ｔ
ａｂ旧１０ほか、Ｊ、　Ｂａｃｔ、　９０．１５４２．
１９６５）。これを未保護の動物に攻撃した後５０ない
し７日内に死亡させる量に対して滴定する。これを項（
うなし）に皮下ン１用する。適当＜−７，、薬用量を０
．１ｉ中に含有させる。

一般に、動物に投与される母はｌ−０５０（ｉＩＩ物の
５０％の死亡を生じる薬用量）の１０ないし２５倍であ
る。

抗ウィルス作用の測定には、ウィルス攻撃の１８ないし
２４時間前に体重ｋｒｔ当り５またはＩ　Ｑｍｇ　／　
ｋｇおにび５０ｍ９／ｋｇのレベルで試験化合物をマウ
スに非経口（腹腔内）注αｌし、攻撃後１０口の生存数
を決定する。インターフェロンの生成は−ｈｅｅｌｏｃ
ｋによりｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　［ｘｐｔｌ、　Ｂｉｏ
ｌ、　ｌｅｄ、　１２４．８５５−８４ｉ（１９６７）
に記載された方法に従って試験化合物の注射後に観察さ
れる。

ある化合物によりインターフェロン生成が観察されたな
らば、この化合物を攻撃前に種々な間隔、例えば５．３
６．４８および７２時間および他の非経口経路、例えば
筋肉内および皮下投与で試験動物に投与する。

インターフェロンの生成は次の方法で証明される。

誘発剤（１００ｍｇ＞とポリソルベー１−８０（１−ウ
ィーン８０：　　０．１ｍｆｆ）の混合物を沸騰水浴中
で加熱覆る。

このアミンは溶融し、ポリソルベート８０と完全に混和
する。この混合物に予め約５５℃に−温めた下記の組成
物を激しくうず巻かりながら加える。

メトセル−１５ （ダウ・ケミカル社製）　　　　　　０．５０　’Ｊト
ウィーン８０　　　　　　　　　　　１．００　ｇＣＨ
Ｃ−７０※　　　　　　　　　　　　１０．００　ｇ塩
化す１〜リウム　　　　　　　　　９．００　に１蒸　
　　留　　　水　　　　　　　　　　　　　　９８４．
８０　　（Ｊ※　米国プラウエア、ウィルミノ１〜ンの
バーキュレス、・パウダー社製のす］〜リウムカルボキ
シメチルセルロース。

次いで５５℃に温めたｐＨ７，０の０．１４　Ｍ塩化す
１〜リウムーｏ、ｏＩ　Ｍｇ４酸ナトリウム溶液の７．
２８ｄを連続的に激しくうず巻かせながら加える。この
ようにして生成させた配合物は＠濁液のｄ当り誘発剤の
１０ｍｇを含有する。

Ｎ、Ｎ−ジオクタデシル−Ｎ’、１４’　−ビス（２−
ヒ一　　１５　− ドロキシ■デル）−１，３−プロパンジアミンの塩酸塩
はｐＨ７、ｏの渇０，１４Ｍ塩化ナトリウム−０，０１
Ｍ燐酸すトリウム中にこの塩を激しくうず巻かぜること
にＪ：り容易に配合される。

インターフェロン生成は試験動物として雌の白スイスマ
ウス（チト−ルス・リバー秤）を用いて決定される。２
０ないし２５ｇの体重のマウス５匹を１群どして飼育し
、食物および水を任意に与える。

試験物質を５　ｍｙ　／　ｋｇおよび５０ｍｇ　７　ｋ
ｇ体重で評価し、排面前１８ないし２０時間に単一の腹
腔自注Ｃ）Ｊ　（０、５，ｎρ）を与える。マウスを■
−チル麻酔条件下で腕の動脈゛から排血させ、血液をヘ
パリン処理したピペットと試・験管中に集め、５匹のマ
ウスからプールした血漿を２．０００ｐｐｍで血液を遠
心分ＭＩ　して調製する。血漿の希釈物をＬ−９２９マ
ウス線組芽細胞のシート（米国メリーランド州ロックビ
ル、「１０ＷＬａｂＯｒａｔＯｒｉｅＳネ１製〉を含有
するプラスチック製の管にピペットで入れる。上記の細
胞は１０％胎児の子牛血清と抗生物質を含むＬ−，１５
培地（米国二コーヨーク州グランド・アイランド、Ｇｒ
ａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ礼製）にお
ける２４時間培養物である。

培養物を１００．０００細胞／威の１　ｍＱの最初の移
植物から生育させる。血漿と共に２４時間インキコベイ
ションした後、培養物を培地で洗浄し、２４ないし４８
時間に細胞シー１〜の完全な死滅を生じるにうに滴定し
た小水泡性口内炎ウィルスの希釈物の０．２−で攻撃す
る。培養物を蛋白質を含まない培地においてウィルス希
釈物と１時間接触させて細胞にウィルスを吸収させ、次
いで管に完全な培地の１ｇを入れる。３７℃で２４ない
し４８時間インキコーベイションした後、管をウィルス
の細胞病理効果について評価し、標準のインターフェロ
ン試料ど比較する。インターフェロン単位は細胞シート
に対して５０％の防禦率を与える血漿温度の逆数どして
記録する。

抗ウィルス作用は試験動物どして雌の白スイスマウス（
チャーレス・リバ一種）を用いて決定する。体重２０−
２５ｇのマウスを５匹１群で飼育し、食物および水を任
意に与える。試験物質を２種の用ｍレベ）Ｌｔ＜５ｍ９
／ｋｇおＪ：び５０ｍｇ／に９体重）で評価し、ウィル
ス攻撃前１８ないし２０時間に甲−の０５ｍＱ腹１１η
′内注！：ｌｉｌで”　’ｒ”ｔ、　’ｊ　する。要目
（ン−１：　０（ｊｕ　１１’ｌｒ、丁いし２４　ｆｆ
、？　Ｉ？ｊｌ　）に、未保護の動物にｄ３いて５［］
ないし６［−Ｊの死亡時点を′ｊλるように滴定した希
釈度の脳心筋炎ウィルスの０．２ｍｅ　？１Ｘ６４で皮
ＩＺ投ｌｊで攻撃づる。その後１０１１間の生存データ
を記録し、この１０１］間の生存数を効果の指数どじで
使用づ−る。

各々の試験の有効１ノＩを未イ＾護の群おＪ、び実験的
対照どしてピラレノ１．重合体１００　ｍｙ　／　ｋ３
をｌｊえた８Ｙを考　慮　ｌｊ　て　ｔイ「　認　リ−
る　。

本発明の水溶セ１−化合物は燐酸塩緩仲１塩溶液に入れ
て便利に投与される。水不溶性の化合物は上２のタイプ
の処方、または前ｊホの如きその他の種々な処方で投！
−５される。水不溶＋Ｕ化合物にはジメＬルスルマキシ
ドが適当なビヒクルである。このような化合物の代表的
な処方は選択した薬剤の２５ないし１００ｍｇ、ジメブ
ルスル小キシド（１ｍＱ）、ポリソルベー１〜８０（１
ｍｌりおよび■記組成物の８ｍＱからなる： ヌ１〜セル−１５０，５０！Ｉ／　、１１ポリソルベー
１〜８０　　　　　　　１．ＯＯｇ／、ＱＣＨＣ−７０
１０，００ラ１／、Ｑ 塩化すｉ〜リウム　　　　　　　　’：Ｊ、　００　ｇ
　、／　、０メヂルｐ−ヒト１〕４ジ ベンゾニー１へ　　　　　　　１．１１０！７／、０ブ
［１ピルｐ−ヒドロキシ ベンゾ−Ｔ、　−ｊ〜　　　　　　　ｏ２ｏｇ／Ｑ蒸　
　　　留　　　　水　　　　　　　　　　　　　９８４
．００　　！Ｊ　／、Ｑ薬剤の粒子の１鬼りが生じるよ
う４ｒ揚含は、Ｊｊｌ　？：１波処理を用いて均質な系
を１１？ることがでさ゛る。

例　　　　１ Ｎ、Ｎ−ジオクタデシル−１，３−ブ［１パンジアミン
２万［二１ン容のオートクレーブに３−　〈ジオクタデ
シルアミノ〉プロピオニ１〜リル（１０１）　、無水ア
ンモニア（１００ｊ７　）を含有するエタノール（３７
５０ｍＱ＞′Ａ３よびラネー・ニラクル（乾燥ｇｔ　＋
ｌｌ（で２０ｇ）を仕込み、窒素でパージし、次いで水
素でパージした。これを次いで密閉し、水素圧を２５０
ｐｓ　ｉに上界させた。オー１〜クレープを１党拌し、
）晶１印を７０℃５１コで上がさ１県、混合物をこの温
度で１５時間組持し、この点にｉｔ；いて水素の吸収が
１１つ１ご。オー１〜クレ〜ブを２０°Ｃまで冷Ｊ、ｌ
Ｉシ、排気し、内容物を取出しｌこ７．触媒をン濾過除
去し、エタノールで洗浄し、合けた洗浄液と反応混合物
を真空中で濃縮１ノーれば粘稠な緑黄色の油（８２び）
となり、これは放置した際に固化した。融点３！］−４
１°Ｃ６分析１ｆｆｉ　：　Ｃ３゜１−１８２Ｎ２に対
する泪粋値：　Ｃ，８０，０７：　Ｉｔ、　１４．１７
　：Ｎ、　　４．４４％ 実測値：　Ｃ，８０，６０ニド（、１４，１ｉ’　：Ｎ
、　　４．７９％ なお、出発化合物Ｃある３−（ジオクタデシルアミノ）
プロピオニ１〜リルはジオクタデシルアミン（２００ｚ
　）とアクリロニＩ・リル（１９３０，ＥＩｍＱ　）の
混合物を１８時間還流さけることににり製造した。混合
物を次いでワックス状の半固体物と２するまで濃縮し、
これを７１？１〜ン中にスラリーとなし、ン濾過し、１
夜風乾した。

例　　　　２ １−（ジオクタデシルアミノ）タブルー４−シアノベン
ゼン（１１，９ｇ、１１１．７ｍｌイ、例８ｆさ照）、
ジヒド［−］　　］ビスー２−メ１へ主シー丁１・−１
シ）アルミン酸す１〜リウム（７０％試薬の１１．０７
．３７．５ｍｔｔ）　６−３よびベンゼン（３００ｍ１
２）の混合物を窒素の１気圧下で４０時間還流した。こ
れを冷却し、水酸化す１〜リウム液（１０％溶液の５０
ｄ〉を続（Ｊで＋］ｎえた。ベンゼン相を分離し、水（
２Ｘ！１０ｍ１りで洗浄し乾燥した（Ｎａ２Ｓ０４）、
、ベンゼン溶イ々をＷＪ縮づれば油どして生成物が得ら
れ、これは放■しておくと固化した（８．０ｚ）。この
生成物をシリカゲルカラムでクロマ１〜グラフし、土ブ
ルア１７テー１〜で溶離して精製した。

この生成物（５ｏｏｍｙ）をりＤ　［Ｔｌ小ルム（２Ｄ
Ｉ＋＋りに溶解し、ト１（１１（１ｈ＋ｅ）で飽和し／
、二Ｔ−プル７１′！チー１〜を加えればジ塩酸塩が冑
られた。このＪｎを濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾
燥した：　４３０　ｍび、１Ａ１；点２０８−２１０″
ｃ。

同様にして適当＜ｒ反応体から下記の化合物を製造した
： １．３−　　　ＣＩ−１（〕〕ｌ−１−１１７−１．２
−　　　ＣＩ−Ｉ　　　ＣＨ−００−２１，４−ＣＩ　
　　Ｃｌ−１−２１８−２０※　アミツメデル基の位置
を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II または ▲数式、化学式、表等があります▼　III の化合物を還元し、そして所望ならば、生成物を適当な
   酸と接触させてそれらの薬学上許容される酸付加塩を形
   成することを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼　 I の化合物およびそれらの無毒な酸付加塩の製造方法。た
   だし、上記各式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は１２ないし２０個の炭素原子のア
   ルキルであり；Ｘ＾１は−（ＣＨ＿２）−＿ｎまたは▲
   数式、化学式、表等があります▼であり； ｎは２〜４の整数である。