CH590228A5 - 1-Alkylpyrrolidines prepn - by redn of the corresp alkanoyl of formylalkyl deriv - Google Patents
1-Alkylpyrrolidines prepn - by redn of the corresp alkanoyl of formylalkyl derivInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Alkylpyrrolidinderivaten, welche man dadurch erhält, dass man ein in der 1-Stellung eine carbonylhaltige Gruppe aufweisendes Pyrrolidinderivat reduziert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Alkylpyrrolidinderi- vate entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.1
worin A eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, eines der Symbole X1 und X2 das Wasserstoffatom und das andere entweder das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest und R1 einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Erfindungsgemäss lassen sich die l-Alkyltyrrolidinderivate der Formel (I) dadurch herstellen, dass man ein Pyrrolidinderivat, welches in der 1 -Stellung eine carbonylhaltige Gruppe aufweist und der folgenden Formel entspricht:
EMI1.2
worin R3 einen Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A, X1, X und R1 die obigen Bedeutungen haben, reduziert.
Die als Ausgangsverbindungen in Frage kommenden Pyrrolidinderivate der Formel (II) sind neue Verbindungen und können ihrerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Pyrrolidinderivat der folgenden Formel:
EMI1.3
worin A, X1, X2 und R1 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer aliphatischen Carbonsäure oder mit einem an der Carboxygruppe reaktionsfähigen Derivat der folgenden Formel: RsOH (IV) worin Rs die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Andererseits kann man die als Ausgangsmaterialien verwendbaren Pyrrolidinderivate der Formel (II), worin R3 einen Formylalkylrest bedeutet, dadurch herstellen, dass man ein Pyrrolidinderivat der Formel (III) mit einem N-acetalbildenden Mittel der Formel:
EMI1.4
worin A' eine Alkanylylidengruppe, R4 einen Alkylrest und Y den Rest einer Säure bedeuten, umsetzt und das so erhaltene 1 -Acetalpyrrolidinderivat der Formel:
EMI1.5
worin A, A', X1, X2, Rt und R4 die obigen Bedeutungen haben, hydrolysiert.
Die Gruppen in den obigen Formeln (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind vorzugsweise Gruppen der folgenden Art.
"A" kann eine Alkylengruppe, z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe, oder eine Alkylidengruppe, z.B. die Äthyliden-, Propyliden- oder Isopropylidengruppe, sein. "A" ' kann eine Alkanylylidengruppe sein, z.B.
die Methyliden- (d.h. l,l,1-Methantriyl)-, 1 -Äthanyl-2-yliden-, l-Propanyl-3-yliden- oder 2-Äthyl-l -äthanyl-2-ylidengruppe.
Eines der Symbole X1 und Xt kann das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z.B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Alkylrest, z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, sein. Die Symbole Rl, R2 und R4 können gleiche oder verschiedene. Bedeutungen haben und einen Alkylrest, z.B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, bedeuten. R3 kann einen Alkanoylrest, z.B. den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Caproyl- oder Isocaproylrest, oder einen Formylalkylrest, z.B. den formylsubstituierten Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, sein. Der Rest R' kann einen Alkanoylrest der gleichen Art wie Rs sein.
Y kann den Rest einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Alkylschwefelsäure, Aralkylschwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, bedeuten.
Die für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) verwendeten Pyrrolidinderivate der Formel (III) sind bekannte Verbindungen. So ist beispielsweise das 2-Methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)- -pyrrolidin in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 15 973/ 1968 beschrieben worden. Andere Verbindungen können in ähnlicher Weise erhalten werden.
Geeignete Beispiele von Pyrrolidinderivaten der Formel (III) sind: 2-Methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ)-cyclo- hepten-5-yliden)-pyrrolidin, 2-Äthyl-3-(10,11 -dihydro-SH-di- benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin, 2-Methyl-3-(3 -chlor-1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin, 2-Methyl-3-(3-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo- -[a,d]-cyclohepten-5-ylidenì-pyrrolidin, 2-Methyl-3 -(5,6,7,12- -tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten- 1 2-yliden)-pyrrolidin und 2-Methyl-3-(10,11 -dimethyl-9,1 0-dihydroanthracen-9-yliden)- -pyrrolidin.
Für die Umsetzung eines Pyrrolidinderivates der Formel (III) mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel (IV) kann man auch ein reaktionsfähiges Derivat einer aliphatischen Carbonsäure verwenden. Geeignete Beispiele von aliphatischen Carbonsäuren der Formel (IV) sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Isocapronsäure usw. Die an der Carboxygruppe einen reaktionsfähigen Rest aufweisenden Derivate können Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, Säureamide, Ester oder dergleichen sein. Besonders bevorzugt werden Säurechloride oder Ester, z.B. Methylester, Äthylester, Cyanmethylester, p-Nitrophenylester oder Pentachlorphenylester. Die geeigneten reaktionsfähigen Derivate können je nach der aliphatischen Carbonsäure ausgewählt werden.
Wird die aliphatische Carbonsäure der Formel (IV) als freie Säure oder als Salz davon verwendet, so kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Polyphosphate, Dicyclohexylcarbodiimid, N -Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, "Molecular Sieves" (Wz. für synthetisches Zeolit der Firma Linde Co.), Ionenaustauschharze, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxyd inneres Salz oder ein 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumhalogenid, z.B.
Chlorid, oder in Gegenwart anderer üblicher Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Verwendet man ein Salz eines Pyrrolidinderivates der Formel aII), so kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetalls, z.B. Natrium oder Kalium, oder eines Erdalkalimetalls, z.B. Magnesium oder Calcium, eines Trialkylamins oder Pyridins durchgeführt werden. Die flüssige Base, z.B. ein Trialkylamin oder das Pyridin, können auch als Lösungsmittel wirken.
Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlormethan, Dichlormethan, Petrol äther, Benzin, Ligroin, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann auch ein anderes sein, doch wird man vorzugsweise inerte Lösungsmittel verwenden. Bezüglich der Reaktionstemperatur sind keine Schranken gesetzt, doch wird man vorzugsweise im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und einer erhöhten Temperatur arbeiten.
Das Pyrrolidinderivat der Formel (III) wird mit der ali phatischen Carbonsäure der Formel (IV) oder mit dem an der Carboxygruppe einen reaktionsfähigen Rest aufweisenden Derivat so umgesetzt, dass ein Pyrrolidinderivat der Formel (II) anfällt, welches als Substituenten eine carbonylhaltige Gruppe aufweiset, worin Ra einen Alkanoylrest darstellt.
Die Umsetzung des Pyrrolidinderivates der Formel (III) mit dem N-acetalbildenden Mittel der Formel (V) kann im allgemeinen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden. Geeignete Beispiele von basischen Kondensationsmitteln sind Hydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen, z.B. Natrium oder Kalium, oder von Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium oder Calcium, ferner Trialkylamine, Pyridin usw. Die flüssige Base, z.B. das Trialkylamin oder das Pyridin, können auch als Lösungsmittel wirken. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlormethan, Dichlormethan, Petrol äther, Leichtbenzin, Ligroin, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser. Man kann aber auch andere inerte Lösungsmittel verwenden. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung.
Im allgemeinen wird man zwischen Zimmertemperatur und einer erhöhten Temperatur arbeiten. Die 1-Acetal- pyrrolidinderivate der Formel (VI) können nach der obigen Umsetzung erhalten werden, wobei man die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) für die anschliessende Hydrolysenreaktion nach Isolierung oder ohne Isolierung verwenden kann.
Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) kann in Gegenwart einer Säure geschehen. Man kann eine beliebige Säure verwenden. Vorzugsweise wird man eine organische Säure, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder eine anorganische Säure, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwenden. Eine Mischung einer organischen Säure und einer anorganischen Säure kann gleichfalls verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges inertes Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol, einen wässrigen Alkohol oder Wasser, verwenden. Man kann aber auch eine der oben erwähnten Säuren als Lösungsmittel verwenden. Verwendet man eine anorganische Säure als Säure, so wird man das Reaktionsprodukt im allgemeinen in Form des Säureadditionssalzes isolieren, das man hierauf durch Behandeln mit einer Base in eine freie Base überführen kann.
Gemäss der soeben erwähnten Hydrolysenreaktion erhält man die Pyrrolidinderivate der Formel (II), in welche in der l-Stellung als Substituent eine carbonylhaltige Gruppe vorhanden ist, worin R3 einen Formylalkylrest darstellt Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (II) können isoliert werden. Man kann sie aber auch für die anschliessende Reaktion ohne vorherige Isolierung verwenden.
Erfindungsgemäss lassen sich die gewünschten Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion eines Pyrrolidinderivates der Formel (II) herstellen, in welchem in der l-Stellung eine carbonylhaltige Gruppe vorhanden ist. Die Reduktion geschiet mit einem Reduktionsmittel.
Die Reduktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B.
Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan oder N-Methylmorpholin, geschehen. Das verwendete Reduktionsmittel kann ein beliebiges Reduktionsmittel sein, welches die in der Alkanoyl- oder Formylalkylgruppe vorhandene Carbonylgruppe zu reduzieren vermag. Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallaluminiumhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, oder Alkalimetall-(alkoxyalkoxy) -aluminiumhydride, z.B. Natrium -bis-(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine Schranken, doch wird man vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder in der Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels arbeiten. Die gewünschten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Diese Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln mit einer organischen Säure, z.B. Maleinsäure, Oxalsäure oder Weinsäure, oder mit einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 1 -Alkylpyrrolidinderi- vate der Formel (I) sind bekannte Verbindungen und eignen sich in der Medizin als Tranquilizer und als Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit.
Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen l-Alkylpyrrolidinderivaten der Formel (I) sind die folgenden:
1 -Äthyl-2-methyl-3 -(1 0s11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo- hepten-5-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 253-255 C)
1 ,2-Diäthyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- -5-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 200 C) 1 -Äthyl-2-methyl-3 -(3-chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp.
257,5-259"C) I-Äthyl-2-methyl-3-(5,6,7.1 2-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclo- octen- 1 2-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 262-263 0C).
Das vorliegende Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiell (A) Herstellung von l-Acetyl-2-methyl-3-(10,1 l-dihydro- -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin:
Zu einer Lösung von 5,0 g 2-Methyl-3-(10,11-dihydro-5H- -dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin und 4,5 g Tri äthylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise 2,85 g Acetylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch portionenweise in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf destilliert, um den Äther zu entfernen, worauf man die 4,2 g der gewünschten Verbindung in Form einer gelben öligen Substanz erhält.
I.R. Spektrum (flüssiger Film): 1645 cm-l (=C=O).
(B) Herstellung von 1-Äthyl-2-methyl-3-(l0,1 l-dihydro- -5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin:
Zu einer Suspension von 0,36 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g 1-Acetyl-2-methyl-3-(l0,l l-dihydro-5H-di- benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin in 20 ml wasserfreiem Äther unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird während 3 Stunden unter Rückfluss weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Eiskühlung mit Äthylacetat versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Hierauf wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Äther schicht wird isoliert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die verdünnte Salzsäureschicht wird mit Äther gewaschen und mit einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und hierauf erneut mit Äther extrahiert. Die Äther schicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um den Äther zu entfernen, worauf man 1,2 g der gewünschten Verbindung als gelbe, ölige Substanz erhält.
Die so erhaltene Verbindung wird in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält, welche aus 1-Äthyl-2-methyl-3-(l0,l 1- -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin -hydrochlorid (1,1 g), Smp. 253-255"C, bestehen.
Elementaranalyse für C22H25N HCI
Ber.: C 77,73 H 7,72 N 4,12 Cl 10,43
Gef.: C 77,35 H 7,73 N 4,08 Cl 11,03
Beispiel 2 (A) Herstellung von 1- (2,2-Diäthoxyäthyl)-2-methyl-3- -(10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin:
Eine Suspension von 5,0 g 2-Methyl-3-(10,11 -dihydro-5H -dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin, 7,1 g 2,2-Di äthoxyäthylbromid und 3,8 g Kaliumcarbonat, in 50 ml Dimethylformamid wird während 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf dem Ölbade auf 800C unter Rühren erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Kohle behandelt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 6,8 g einer braunen, öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 193 bis 201 C/0,5 mmHg siedende Fraktion in bekannter Weise in das Oxalat übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose, kristalline Granulate von 1 -(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-methyl- -3-(1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cydohepten-5-yliden)-pyr- rolidinoxalat vom Smp. 132-1 330C.
Elementaranalyse für C2('H32O2N C2H2O
Ber.: C 69.96 H 7,13 N 2,91
Gef.: C 70,00 H 7,43 N 2,84 (B) Herstellung von 1 -Formylmethyl-2-methyl-3-( 10.11- -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin:
Zu einer Mischung von 10 ml 10%-iger Salzsäure und 10 ml Essigsäure gibt man 1,0 g des obigen 1 -(2,2-Diäthoxyäthyl)- -2-methyl-3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5- -yliden)-pyrrolidins hinzu, worauf man das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur rührt Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert.
Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf man das gewünschte Produkt in einer Menge von 0,2 g als ölige Substanz erhält. I.R. Spektrum (flüssiger Film): 1738 cm-l (-CHO).
(C) Herstellung von 1 -Äthyl-2-methyl-3-( 10,11 -dihydro- -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin:
Zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g der nach den obigen Angaben erhaltenen, rohen, öligen Substanz in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und hierauf während 4 Stunden bei Rückflusstemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äthylacetat unter Eiskühlung versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, worauf man Wasser und eine 10%-ige wässrige Natriumhydroxydlösung hinzugibt und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Eindampfen entfernt, wobei man 0,2 g einer öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält, welche aus 1 -Äthyl-2-methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin-hydrochlorid. Smp.
253-255"C bestehen.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von l-Alkylpyrrolidinderivaten der Formel:
EMI3.1
worin A eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, eines der Symbole X1 und X2 das Wasserstoffatom und das andere Sym
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. I-Äthyl-2-methyl-3-(5,6,7.1 2-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclo- octen- 1 2-yliden)-pyrrolidin (Hydrochlorid: Smp. 262-263 0C).Das vorliegende Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.Beispiell (A) Herstellung von l-Acetyl-2-methyl-3-(10,1 l-dihydro- -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin: Zu einer Lösung von 5,0 g 2-Methyl-3-(10,11-dihydro-5H- -dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin und 4,5 g Tri äthylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise 2,85 g Acetylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch portionenweise in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf destilliert, um den Äther zu entfernen, worauf man die 4,2 g der gewünschten Verbindung in Form einer gelben öligen Substanz erhält.I.R. Spektrum (flüssiger Film): 1645 cm-l (=C=O).(B) Herstellung von 1-Äthyl-2-methyl-3-(l0,1 l-dihydro- -5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin: Zu einer Suspension von 0,36 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g 1-Acetyl-2-methyl-3-(l0,l l-dihydro-5H-di- benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin in 20 ml wasserfreiem Äther unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird während 3 Stunden unter Rückfluss weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Eiskühlung mit Äthylacetat versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Hierauf wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.Die Äther schicht wird isoliert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert.Die verdünnte Salzsäureschicht wird mit Äther gewaschen und mit einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und hierauf erneut mit Äther extrahiert. Die Äther schicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um den Äther zu entfernen, worauf man 1,2 g der gewünschten Verbindung als gelbe, ölige Substanz erhält.Die so erhaltene Verbindung wird in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält, welche aus 1-Äthyl-2-methyl-3-(l0,l 1- -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin -hydrochlorid (1,1 g), Smp. 253-255"C, bestehen.Elementaranalyse für C22H25N HCI Ber.: C 77,73 H 7,72 N 4,12 Cl 10,43 Gef.: C 77,35 H 7,73 N 4,08 Cl 11,03 Beispiel 2 (A) Herstellung von 1- (2,2-Diäthoxyäthyl)-2-methyl-3- -(10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-yliden) -pyrrolidin: Eine Suspension von 5,0 g 2-Methyl-3-(10,11 -dihydro-5H -dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin, 7,1 g 2,2-Di äthoxyäthylbromid und 3,8 g Kaliumcarbonat, in 50 ml Dimethylformamid wird während 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf dem Ölbade auf 800C unter Rühren erhitzt.Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Kohle behandelt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 6,8 g einer braunen, öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 193 bis 201 C/0,5 mmHg siedende Fraktion in bekannter Weise in das Oxalat übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose, kristalline Granulate von 1 -(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-methyl- -3-(1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cydohepten-5-yliden)-pyr- rolidinoxalat vom Smp. 132-1 330C.Elementaranalyse für C2('H32O2N C2H2O Ber.: C 69.96 H 7,13 N 2,91 Gef.: C 70,00 H 7,43 N 2,84 (B) Herstellung von 1 -Formylmethyl-2-methyl-3-( 10.11- -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin: Zu einer Mischung von 10 ml 10%-iger Salzsäure und 10 ml Essigsäure gibt man 1,0 g des obigen 1 -(2,2-Diäthoxyäthyl)- -2-methyl-3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5- -yliden)-pyrrolidins hinzu, worauf man das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur rührt Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert.Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf man das gewünschte Produkt in einer Menge von 0,2 g als ölige Substanz erhält. I.R. Spektrum (flüssiger Film): 1738 cm-l (-CHO).(C) Herstellung von 1 -Äthyl-2-methyl-3-( 10,11 -dihydro- -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin: Zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 g der nach den obigen Angaben erhaltenen, rohen, öligen Substanz in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und hierauf während 4 Stunden bei Rückflusstemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äthylacetat unter Eiskühlung versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, worauf man Wasser und eine 10%-ige wässrige Natriumhydroxydlösung hinzugibt und dann mit Äther extrahiert.Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Eindampfen entfernt, wobei man 0,2 g einer öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle erhält, welche aus 1 -Äthyl-2-methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin-hydrochlorid. Smp.253-255"C bestehen.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von l-Alkylpyrrolidinderivaten der Formel: EMI3.1 worin A eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, eines der Symbole X1 und X2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest und R1 einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolidinderivat, welches in der l-Stellung eine carbonylhaltige Gruppe aufweist und der folgenden Formel entspricht: EMI4.1 worin R3 einen Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A, Xl, X2 und Rl die obigen Bedeutungen haben, reduziert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem Lösungsmittel, z.B.Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan oder N-Methylmorpholin, durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. eines Alkalimetallaluminiumhydrids oder eines Alkalimetall-(alkoxyalkoxy)-aluminiumhydrids, durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch I für die Herstellung von 1 -Äthyl-2-methyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo.hepten-5-yliden)-pyrrolidin 1 ,2-Diäthyl-3-(l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten -5-yliden)-pyrrolidin 1 -Äthyl-2-methyl-3-(3-chlor- 10,11 -dihydro-5H-di-benzo -[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-pyrrolidin 1 -Äthyl-2-methyl-3-(5,6,7, 1 2-tetrahydrndibenzo-[a,dJ-cyclo- octen- 1 2-yliden) -pyrrolidin und von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon.PATENTANSPRUCH II Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ausgehend von Pyrrolidinderivaten der Formel: EMI4.2 oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolidinderivat der Formel aII) oder ein Salz davon mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel: R, - OH (IV) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon zu einem Pyrrolidinderivat der Formel (II) umsetzt und dieses reduziert.UNTERANSPRÜCHE 4. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die aliphatische Carbonsäure der Formel (IV) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes davon verwendet und die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.5. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Pyrrolidinderivat der Formel (III) in Form eines Salzes davon verwendet und die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.
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|---|---|---|---|
| JP3888672A JPS49258A (de) | 1972-04-18 | 1972-04-18 |
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|---|---|---|---|
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