CH593281A5 - Antibacterial piperazine derivs and inters - prepd. from 4-substd. amino-2-substd. pyrimidine-5-carboxylic acid esters - Google Patents
Antibacterial piperazine derivs and inters - prepd. from 4-substd. amino-2-substd. pyrimidine-5-carboxylic acid estersInfo
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Description
In US-Patentschrift Nr. 3 887 557 wurde ein Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten als antibakterielle Mittel der Formel
EMI1.1
worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Piperazin-Derivaten der Formel
EMI1.2
worin R'1 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Acyl und R2 Cyano, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl ist Aus diesen Piperazin-Derivaten der Formel II lassen sich durch einfache Verfahren, und zwar durch Hydrolyse oder Oxidation, die oben angeführten antibakteriellen Mittel der Formel 1 herstellen.
Die Acylgruppe R'" ist beispielsweise Formyl, Acetyl, Äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzoyl, wobei Acetyl besonders bevorzugt wird. Die Niederalkylgruppe für R, bedeutet eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, oder Butyl. Besonders bevorzugt werden Methyl und Äthyl. Die Niederalkoxycarbonyl- oder Niederalkanoyl-Gruppe für R2 bedeutet eine Alkoxycarbonyl- oder Alkanoyl-Gmppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, wie Äthoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Acetyl oder Propionyl.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel II in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R'1 und R2 die obige Bedeutung haben und das Alkyl vorzugsweise 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweist, einer Cyclisierungsreaktion durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators unterwirft und die
EMI1.4
unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel II, partiell dehydriert. Die vorgenannte Cyclisierungsreaktion ist auch als sogenannte Dieckmann-Reaktion bekannt.
Durch Hydrolyse oder Oxidation der so erhaltenen Verbindung II, entsprechend der Art des Restes R2, gelangt man zu einer antibakteriell wirksamen Verbindung I. Die Verbindung kann aus der Verbindung der Formel II entweder in der Weise erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel II'
EMI1.5
worin R'1 die obige Bedeutung hat und R'2 eine Cyanogruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, hydrolysiert.
Die Verbindung der Formel II kann aber auch zur Herstellung einer Verbindung der Formel I verwendet werden; diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.6
worin R', die obige Bedeutung hat und R"2 eine Nieder alkanoylgnqppe ist, oxidiert und sofern R' eine Acylgruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydrolysiert.
Die obigen Reaktionen können schematisch wie folgt dargelegt werden:
EMI2.1
Dieses l ealctionsschema wird im folgenden genauer beschrieben.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung III aus Verbindung IV durch intramolekulare Cyclisierung.
Die Verbindung der Formel IV wird cyciisiert durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines gewöhnlich für die Dieckmann-Reaktion verwendeten basischen Katalysators, beispielsweise metallisches Natrium oder Kalium, Natriumhydrid oder Natriumäthoxid, wobei die intramolekulare Cyclisierung der Verbindung unter Bildung der Verbindung III vor sich geht. Diese Reaktion erfolgt mit besseren Ergebnissen, wenn eine katalytische Menge von Methanol oder Äthanol oder eines anderen Niederaikohois zugesetzt wird.
Als Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1 ,2-Di- methoxyäthanol oder Diäthylenglykoldimetl1ylätheT. Die Er hitzungstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, es werden aber gewöhnlich Temperaturen im Bereich von 60 - SO0C verwendet.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung II aus Verbindung III.
Beispielsweise wird die Verbindung der Formel III und ein konventionelles Dehydrierungsmittel, wie 2,3 -Dichlor- -S,6dicyano- 1 4-benzochinon (DDQ), Tetrachlor-1,4-benzo- chinon (Chloranil), Tetracyanoäthylen, Palladium-Kohlenstoff (Pd-C), N-Bromtsuccinimid (NBS), Mangan-dioxid oder Selen-dioxid während einer kurzen Zeitspanne, bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels, erhitzt. Oder es wird auch die Verbindung der Formel III in obigem Lösungsmittel ohne Verwendung eines Dehydrierungsmittels in der Wärme behandelt, oder die Verbindung III kann auch direkt auf eine Temperatur oberhalb ihres Schmelzpunktes erhitzt werden, wobei sich die Verbindung II bildet.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Ather, wie Dioxan, oder ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol. Die Erhitzungstemperatur beträgt etwa 60 - 2600C.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung I aus Verbindung II' durch Hydrolyse.
Von den Verbindungen II wird die Verbindung II', in welcher R2 ein Cyano oder ein Niederalkoxycarbonyl ist, mittels üblicher Methoden hydrolysiert, unter Bildung der Verbindung T. Diese Reaktion kann so erfolgen, dass man die Verbindung II' mit einer Mineralsäure erhitzt und dann das Reaktionsprodukt in Wasser schüttet; oder durch einfaches Erhitzen auf 70 - 1200C oder durch Erwärmen dieser Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Wasser enthaltendem heehsiedendem Äther, wie Dioxan oder 1 ,2-Di- methoxyäthan oder Wasser enthaltendem Alkohol, wie Äthanol, Propanol oder Äthylenglykol, in Gegenwart einer organischen Säure oder Mineralsäure.
Auch kann diese Reaktion so durchgeführt werden, dass man die Verbindung II' zusammen mit Wasser oder einem Wasser enthaltenden Alkohol in Gegenwart einer Base erhitzt oder erwärmt.
Bei der Verbindung II', in welcher R2 ein Niederalkoxycarbonyl ist, geht die Hydrolyse unter milderen Bedingungen vor sich, als bei der Verbindung, in welcher R2 eine Cyanogruppe ist.
Beispiele von Säuren, die bei der Hydrolyse verwendet werden können, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essig-, Oxal oder Toluolsulfonsäure.
Beispiele der Basen sind Aikalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Bariumhydroxid, Alkalimetall-carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natriumacetat.
In der Verbindung der Formel II, in welcher R'l eine Acylgruppe ist, wird die Acylgruppe in obiger Reaktion hydrolysiert und durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
Verwendung der Verbindung II" zur Herstellung der Verbindung I durch Oxidation.
Von den Verbindungen der Formel II werden die Verbindungen II", worin R2 ein Niederalkanoyl ist, zur Herstellung der Formel I durch Oxidation verwendet. Diese Oxidation ist ein übliches Verfahren und kann so erfolgen, dass man die Verbindung II" in einem Lösungsmittel löst oder suspendiert und ein Oxidationsmittel auf diese Verbindung einwirken lässt.
Geeignete Oxidationsmittel, welche in dieser Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Permanganate, wie Kaliumpermanganat, Hypohalogenite, wie Kaliumhypo chiont, Natriumhypobromit oder Natriumhypoiodit und Salpetersäure. Bei dieser Reaktion kann auch eine indirekte Oxidationsmethode verwendet werden, in welcher man ein Gemisch von Jod und Pyridin auf die Verbindung zuerst einwirken lässt und dann das so erhaltene Produkt mit Alkali behandelt.
Die Behandlung der Verbindung II mit Brom oder Jod in einer Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxid-Lösung bewirkt dasselbe, wie die Oxidation mit einer hypohalogeniden Säure.
Das Lösungsmittel und die Reaktionstemperaturen sollen entsprechend den Eigenschaften des verwendeten Oxidationsmittels gewählt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Äther, wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, Ketone, wie Aceton, Pyridine, wie Pyridin oder Picolin, Halogenalkane, wie Chloroform oder Tetrachlormethan, Alkohole, wie Äthanol oder t-Butanol, oder Gemische von Wasser, mit obengenannten organischen Lösungsmitteln. Im allgemeinen schreitet die Reaktion bei Zimmertemperatur genügend oder auch unter Eiskühlung fort.
Verbindung II', worin R'1 eine Acylgruppe ist, kann oxidiert und dann hydrolysiert werden, oder unter solchen Bedingungen oxidiert werden, welche auch eine Hydrolyse induzieren.
Bei der Herstellung von Verbindung II oder I aus Verbindung IV in obigen Reaktionsreihen kann das Produkt jeder Stufe isoliert und dann der nachfolgenden Reaktion unterworfen werden; es kann aber auch das Verfahren zur Herstellung der nächsten Verbindung direkt, ohne jegliche Isolierung und Reinigung, erfolgen. Falls der Reaktionskatalysator, die Temperatur, das Lösungsmittel usw. auf geeignete Weise gewählt werden, kann die Verbindung II oder I in einer Stufe aus der Verbindung IV oder III erhalten werden.
Im Falle aber eines Verfahrens, welches lediglich die Endstufe der Herstellung der Verbindung I durch Hydrolyse der isolierten Verbindung II' umfasst, kann jener Fall, bei welchem in einer Verbindung II' der Substituent R'2 ein Niederalkoxycarbonyl ist, weggelassen werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV ist eine neue Verbindung und kann leicht durch Erhitzen von Verbindungen a) und b) in Gegenwart einer Base gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
EMI3.1
(b) worin R', und R2 die obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel 1, die aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hergestellt werden können, können mittels üblicher Methoden isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen I können in freiem Zustand, als Hydrat oder in Form eines Salzes, je nach den Ausgangsmaterialien und den Reaktionsbedingungen, erhalten werden.
Überdies können die Verbindungen I in pharmazeutisch annehmbare Aminsalze oder Carbonsäuresalze, durch Behandlung mit Säure oder Alkali oder vice versa, umgewandelt werden. Die Säure kann aus einer Vielfalt von organischen und anorganischen Säuren gewählt werden; es kann beispielsweise verwendet werden Chlorwasserstoff-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Oxal- und Methansulfonsäure.
Die klinische Dosis dieser Verbindung I hängt vom Körpergewicht, Alter und Verabreichungsweise ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 100 mg bis 5 g pro Tag, vorzugsweise 200 mg - 3 g pro Tag.
Die Verbindung der Formel I kann als Heilmittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die Verbindung im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Formulierungshilfsmitteln, die sich für orale, parenterale, enterale oder lokale Verabreichungen eignen, verwendet werden. Diese Präparate können ferner andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze haben überlegene antibakterielle Wirksamkeiten und werden in verschiedenen Formulierungen in der Human- und Veterinärmedizin verwendet.
Die antibakterielle Wirksamkeit der typischen Verbindungen der Formel I sind in folgenden Tabellen I - IV angeführt.
In Tabellen II - IV wurden die ED,, und LD50-Werte gemäss der Behrens-Kaerber'schen Methode (Arch. Exp. Path.
Pharm. 162,480 (1931)) bestimmt.
Verbindungen Nr. 1-4 in folgenden Tabellen bedeuten die folgenden Verbindungen: Verbindung Nr. 1: 8-Äthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazin- yi)-pyrido(2,3 -d)pyrimidin-6-carbonsäure, Verbindung Nr. 2: 8-Äthyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5,8-di- hydro-5-oxopyrido(2,3 -dXpyrimidin-6-carbonsäure, Verbindung Nr. 3: 8-Äthyl-2-(4-äthyl-1-piperazinyl)-5,8-di- hydro-5-oxopyrido(2,3 -d)pyrimidin-6-carbonsäure, Verbindung Nr. 4: 8-Äthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(l-piperazin- yl)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure.
1) Antibakterielle Wirksamkeit in vitro
TABELLE I
Staphylo- Escherichia Shigella Pieudomo Verbin- coccus coli flexneri nas aerugi- dung Nr. aureus MIC ( g/ml) nosa
MIC (glml)
1 30 1 1 10
2 30 1 3 100
3 30 1 3 100
4 30 3 1 10
Die minimale hemmende Konzentration MIC wurde durch die bekannte Reihen-Verdünnungs-Methode bestimmt.
Experimentelle Bedingungen:
Medium: Nährbrühe, pH 7,0 (5 ml/Rohr)
Inoculum: 1 Tropfen von 1:105 Verdünnung einer über
Nacht stehenden Brühkultur per Rohr
Inkubationstemperatur und Dauer: 37"C während 48 h.
2) In vivo Wirksamkeit gegen systemische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa bei Mäusen
TABELLE III Verbin- Verabrei- Dosis (mg/kg) EDso dung Nr. chungs- 100 50 25 12,5 6,3 (mg/kg) weise 1 ip - - 8/8 8/8 4/8 6,3 po - 8/8 8/8 4/8 0/8 12,5
3 ip - - 8/8 - - < 17,7 po - - 8/8 - - < 17,7
4 po - 8/8 - - - < 35,4
Die Zahlen in der obigen Tabelle geben die Anzahl der Oberlebenden gegenüber der
verwendeten Gesamtzahl an.
Beispielsweise bedeutet 0/8, dass sämtliche 8 Mäuse verendeten. 8/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse überlebten. Die Überlebensrate von nicht behandelten Kontrollmäusen betrug 0/8.
Experimentelle Bedingungen:
Organismus: Salmonella typhimurium S-9
Mäuse: männliche Mäuse (ddY-S) vom Gewicht von etwa 20 g
Infektion: intraperitoneale Infektion mit 50 - 100 LDo (etwa 105 Zellen/Maus) einer bakteriellen
Suspension in einer Nährbrühe
TABELLE II Verbindung Verabreichungs- Dosis (mg/kg) ED5o Nr.
weise 200 100 50 25 12,5 6,3 3,1 (mg/kg) 1 ip - - 8/8 8/8 4/8 2/8 1/8 10,5 po 8/8 4/8 0/8 - - - - 100
3 ip - 4/8 0/8 - - - - = 100 po 4/8 - - - - - - = 200
4 ip - - - 8/8 - - - < 17,7 po 8/8 7/8 - - - <RTI
ID=4.57> - - < 100
Die Zahlen in der Tabelle bedeuten die Anzahl der Oberlebenden, bezogen auf die Gesamtzahl. 0/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse starben. 8/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse überlebten. Die Überlebensrate der nicht behandelten Kontrollmäuse betrug 0/8.
Experimentelle Bedingungen:
Organismus: Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
Mäuse: männliche Mäuse (ddY-S) vom Gewicht von etwa 20 g
Infektion: intraperitoneale Infektion mit 50 - 100 LD,, (etwa 5 x 105 Zellen/Maus) einer antibakte riellen Suspension in 4%igem Magenmucin
Medikation: zweimal, etwa 5 min bis 6 h nach der In fektion
Wirkstoff: alkalische Lösung für parenterale Verab reichung und eine Suspension in 0,2%. CMC für orale Verabreichung Beobachtuntgsdauer: 7 Tage ip: intraperitoneale Verabreichung po: orale Verabreichung
3) In vivo Wirksamkeit gegenüber systemischer Infektion mit Salmonelia typhymurium bei Mäusen
Verabreichung: zweimal im Tag während 4 Tagen vom
Tag der Infektion an
Wirkstoff:
alkalische Lösung für parenterale Verab reichung und Suspension in 0,2% CMC für orale Verabreichung
Beobachtungsdauer: 14 Tage ip: intraperitoneale Verabreichung po: orale Verabreichung
4) Akute Toxizität bei Mäusen
TABELLE IV Verbind Verabrei- Dosis (mg/kg) LD50 dung Nr. chungsweise 4000 2000 1000 500 (mg/kg)
1 iv - - 0/6 6/6 700 po 6/6 6/6 - - > 4000
Die Zahlen in der Tabelle zeigen das Verhältnis der Anzahl der Überlebenden gegenüber der verwendeten Gesamtzahl. 0/6 bedeutet, dass sämtliche 6 Mäuse verendeten und 6/6 bedeutet, dass sämtliche 6 Mäuse überlebten.
Die Verbindung war eine alkalische Lösung für intravenöse Verabreichung und in Suspension für orale Verabreichung, die 0,2% CMC enthielt, und wurde männlichen Mäusen (ddY-S) vom Gewicht von etwa 20 g verabreicht.
Nach 7 Tagen wurde der Eintritt des Todes registriert, und die LD50 -Werte wurden abgeschätzt.
iv: intravenöse Verabreichung po: orale Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung wird im weiteren durch einige Beispiele näher erläutert.
Beispiel I Ä thyl-8-äthyl-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-S,8-dihydro- -5-oxo-pyrido(2,3-d) pyrimidin-6-carboxylat
Zu einer Lösung von 4,0 g Äthyl-4-(äthyl-2-äthoxy-car bonyläthyl)-amino-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-pyrimidin-5- -carboxylrat in 10 ml von 1 ,2-Dimethoxyäthan wurden 0,75 g einer 50%igen Natriumhydrid-Suspension zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Rückfluss während 1 h erhitzt. Nach Enitfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Man erhielt ein Zwischenprodukt, welches gewünschtenfalls aus n-Hexan-aceton umkristallisiert wurde und Äthyl-8-äthyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-oxo- -5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylat in reiner Form mit F von 97 - 100"C ergab.
Dieser so erhaltene Tetrahydro-ester als Zwischenprodukt wurde in Benzol gelöst, und das Gemisch wurde auf Rückfluss während 1,5 h erhitzt. Der sich nach Kühlen ab geschiedene Feststoff gesammelt und aus Dimethylformamid umkristaltisiert. Man erhielt 2,5 g des oben angeführten Produktes mit F von 146 - 1470C.
Beispiel 2 8-Äthyl-2-(4-methyl4-piperazinyl) J.d-diydro=5- -oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitril
Zu einem Gemisch mit 4,3 g Äthyl-4-(äthyI-2-cyano-äthyl)- -amino-2-(4-methyi-1 -piperazinyl) -pvrimidin-5carboxylat und 10 ml Dioxan wurden 0,8 g einer 50%igen Natrium hydridSuspension bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückfluss während 30 min erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der sich ergebende Rückstand mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhielt ein Zwischenprodukt, welches gegebenenfalls aus n-Hexan-aceton umkristallisiert werden kann und 8 -Äthyl-2-(4-methyl- 1 -piperazinyl)- -5- oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitril in reiner Form mit F von 172 - 174 C ergab.
Das erhaltene Tetrahydro-carbonitril wurde in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und es wurden 2,5 g Chloranil zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rückfluss während 30 min erhitzt. Der sich nach Kühlen abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 2,9 g des Produktes mit F von 255 - 258"C.
Beispiel 3
2-(4-Acetyl-l -piperazinyl)-8-äthyl-5,8-dihydro-5- -oxopyrido(2,3-dlpyrimidin-6-carbonitril
Zu einem Gemisch, das 5,0 g Äthyl-2-(4-acetyl-1 -pipera- zinyl)4-äthyl-2-cyanoäthyl-aminopyrimidin-5-carboxylat und 50 ml Äthylenglykol-dimethyläther enthielt, wurden 2,0 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension zugesetzt. Dann wurde das Gemisch bei 950C während 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne im Vakuum eingeengt und der sich ergebende Rückstand mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde vom Extrakt abgedampft.
Man erhielt ein öliges Zwischenprodukt, das 2-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)-8-äthyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carbonitril. Dieses Nitril wurde ohne weitere Reinigung in 50 ml Benzol gelöst, und es wurden zu diesem 2,5 g Chloranil zugefügt. Das Gemisch wurde auf Rückfiuss während 30 min erhitzt und der sich, nach Kühlung, abgeschiedene Feststoff gesammelt, mit Benzol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert Man erhielt auf diese Weise 3,4 g des Produktes mit F von 3170C.
Beispiel4 Äthyl-2-(4-acetyl-1 -piperazinyl)-8-äthyI-5,8-dihydro- -5.oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylat
Gemäss dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von Äthyl-2-(4-acetyl-l -piperazinyl)-4- -(äthyi-2-äthoxycarbonyläthyl)-aminopynmidin-5-carboxylat als Ausgangsmaterial erhielt man das oben angegebene Produkt mit F von 208 - 2100C (Zers.).
BeispielS 6-Acetyl-8-äthyl-5,8-dEhydro-2-(4-methyl -1 -piperazinyl)-5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin
Unter Befolgung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Äthyl-2-(4-acetyl-1-pipera- zinyl)-4-(äthyl-3-oxobutyl)-aminopyrimidin-5-carboxylat gelangte man zum oben angeführten Produkt mit F von 198 - 200 C
A) 8-Äthyl-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-5,8-dihydro- -5-oxopyndo(2,3-d)pyrimiiiin-6-carbonsüuie
Ein Gemisch, das 3,0 g 8-Äthyl-2-(4-methyl-1-piperazin- yl)-5,8-dihydro-5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitril, 270 ml Essigsäure und 150 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, wurde bei 90"C während 25 h erhitzt.
Das Gemisch wurde dann zur Trockne im Vakuum eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Zugabe einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nach dem Trocknen eingeengt und hinterliess einen rohen Feststoff, welcher aus Äthanol umkristallisiert wurde und 2,6 g des Produktes mit F von 232 - 2330C ergab.
B) 8-Äthyl-2-(4-äthyl-J -piperazinyl)-5,8-dihydro-5- -oxopyrido(2.3-d)pyrimidin-6-carbonsäure
Das Verfahren gemäss A) wurde wiederholt unter Verwendung von 8-Äthyl-2-(4-äthyl- 1 -piperazinyl)-5,8 < 1ihydro- -5-oxopyrido(2,3 4)pvrimidin-6-carbonitnl. Man erhielt das oben angeführte Produkt mit F von 228 - 2300C.
C) 8-Äthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(J -piperazinyl) -pyrido(2,3-d) pyrmdin-6-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch, das 5,0 g 2-(4-Acetyl-1 wiperazinyE)-8-äthyl- -5,8.dihydro-5-oxopyndo(2,3-d)pyrimidin-6.carbom.tnl, 200 ml Essigsäure und 200 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde bei 900C während 3 h erhitzt. Danach wurde das Gemisch zur Trockne im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde eine kleine Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugefügt und ein sich ergebendes Hydrochlorid wurde gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Man erhielt 4,7 g des Produktes mit F von über 300"C.
D) 8-Athyl-5,8-dihydro-2-(4-methyl-1- -piperazinyl) -5.oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure
Zu einer Lösung von Natriumhypobromit, welche hergestellt wurde durch Zugabe von 3,8 g Brom zu einem Gemisch, das 10 ml Dioxan und 16 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung enthielt, unter Kühlung unterhalb 10 C, wurden 2,0 g 6-Acetyl-8-äthyl-5,8-dihydro-2-(4-methyl -piperazinyl)-5-oxopyrido(2,3 -d)pyrimidin unter Rühren zugefügt. Nachdem das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 h stehen gelassen wurde, wurde das sich als Nebenprodukt gebildete Bromoform, durch Extrahieren mit Chloro- form, entfernt.
Die alkalische, wässrige Schicht wurde dann mit Essigsäure neutralisiert, um den Feststoff abzutrennen, welcher dann gesammelt und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wurde und das Produkt mit F von 232 - 233 C ergab.
E) X thyl -8-äthyl -2-(4-methyl -1- piperazinyl)-5,8- -dEhydro-S-oxo pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylat
Zu einer Lösung von 3,0 g Äthyl-8-äthyl-2-(4-methyl-1- piperazinyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin- -6-carboxylat in 100 ml trockenem Benzol wurden 2,8 g Chloranil zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Rückfluss während 30 min erhitzt. Nach Kühlen wurde der sich abgeschiedene Feststoff gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt schliesslich 2,8 g Produkt mit F von 146- 147 C.
F) 8- thyl-2-4-methyl-1- -piperazinyl)-5,8-dihydrn- 5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitrll
2 g von 8-ÄthyS-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-oxo-5,6,7,8- -tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitril wurden direkt bei 2200C während 7 min erhitzt, und nach Kühlen wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,7 g des obengenannten Produktes mit F von 255 258 C.
G) 8-Athyl-5,8-dihydro-5-ono-2-(I piperazinyl)- pyrido- (2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure
Unter Verwendung von 5,0 g von Äthyl-4-(äthyl-2-äthoxy carbonyläthyl3-amino-2-(1 -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxy- lat als Ausgangsmaterial wurde als Zwischenprodukt das Äthyl-5,8-dihydro-8-äthyl-5-oxo-2-(1 -piperazinyl > -pyrido(2,3- -d)pyrimidin-6-carboxylat auf wie im Beispiel 3 beschriebene Weise präpariert. Dieses Zwischenprodukt wurde gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt und dies zeigte einen F von 156 - 1580C. Dieses Carboxylat wurde in 30 ml einer 7%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung durch Erhitzen bei 90 C während 20 min gelöst.
Nach Kühlen wurde die so erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert, und man erhielt einen Niederschlag, welcher gesammelt und aus Dimethylformamid umknstallisiert wurde. Man erhielt auf diese Weise 4,3 g des Produktes mit F von 253 - 255 C.
H) 8-Äthyl-5,8dihydro-5-oxo-2-(l -piperazinyl)-pyndo- (2,3-d)pyrimicSin-6-carbonsäure
Unter Verwendung von 10,0 g Äthyl-4-(äthyl-3-oxobutyl) -amino-2-(l -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise 6-Acetyl-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)-py- rido(2,3-d)pyrimidin präpariert. 7,3 g dieses Zwischenproduktes wurden ohne weitere Reinigung aufgearbeitet und auf die unter F) beschriebene Weise oxidiert. Man erhielt 4,2 g des Produktes mit F von 253 - 2550C.
1) if thyl-4-(dthyl-2-äthoxyearbonyläthyl)-amino-2-(4- -nethyl-i-piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Zu einer Lösung von 3,9 g Äthyl-4-chlor-2-(4-methyl-1- -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther wurden 2,4 g Äthyl-3-äthylaminopropionat und 1,3 g Natriumbicarbonwat zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 140 - 1500C während 2 h erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform aufgenommen Die Chloroformlösung wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und hinterliess das ölige Produkt. Das öl wurde auf Silikagel mit Chloroform als Eluat chromatographiert und ergibt das Produkt in einer reinen Form.
Die Struktur des Produktes wurde durch dessen Infrarotabsorptionsspektrum (IR) und das magnetische Kernresonanzspektrum (NMR) bestätigt.
IR-Spektrum (flüssiger Film, cm 1730, 1700, 1678, 1350 und 1230.
NMR-Spektrum (CDCI3, ppm!8): 8,50 (1H, Singlet), 4,27 (2H, Quartet, J=7 Hz), 3,90 - 3,83 (4H, Multiplet), 2,34 (3H, Singlet), 1,33 (3H, Triplet, J=7 Hz), 1,25 (3H, Triplet, J=7 Hz), und 1,20 (3H, Triplet, J=7 Hz).
K) Äthyl-4-(äthyl-2-cyzoäthyl)-amino-2-(4- -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Gemäss dem unter I) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 1,6 g von 3-Äthylaminopropionitril statt von Äthyl-3-äthylaminopropionat erhielt man das ölige Produkt.
IR-Spektrurn (flüssiger Film, cm-l): 2240, 1698, 1568 und 1578.
NMR-Spektrum (CDCl3, ppm/b): 8,60 (1H, Singlet), 3,71 (2H, Quartet, J=7 Hz), 3,40 (2H, Quartet, J=7 Hz), 1,35 (3H, Triplet, J=7 Hz), und 1,24 (3H, Triplet, J=7 Hz).
PATENTANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung von PiperazinXo-pyridopyri- midinderivaten der Formel
EMI6.1
worin R', ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Acyl und R2 eine Cyanogruppe, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI6.2
einer Cyclisieruugsreaktion durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators unterwirft, und das erhaltene Produkt der Formel
EMI6.3
partiell dehydriert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.D) 8-Athyl-5,8-dihydro-2-(4-methyl-1- -piperazinyl) -5.oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure Zu einer Lösung von Natriumhypobromit, welche hergestellt wurde durch Zugabe von 3,8 g Brom zu einem Gemisch, das 10 ml Dioxan und 16 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung enthielt, unter Kühlung unterhalb 10 C, wurden 2,0 g 6-Acetyl-8-äthyl-5,8-dihydro-2-(4-methyl -piperazinyl)-5-oxopyrido(2,3 -d)pyrimidin unter Rühren zugefügt. Nachdem das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 h stehen gelassen wurde, wurde das sich als Nebenprodukt gebildete Bromoform, durch Extrahieren mit Chloro- form, entfernt.Die alkalische, wässrige Schicht wurde dann mit Essigsäure neutralisiert, um den Feststoff abzutrennen, welcher dann gesammelt und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wurde und das Produkt mit F von 232 - 233 C ergab.E) X thyl -8-äthyl -2-(4-methyl -1- piperazinyl)-5,8- -dEhydro-S-oxo pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylat Zu einer Lösung von 3,0 g Äthyl-8-äthyl-2-(4-methyl-1- piperazinyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin- -6-carboxylat in 100 ml trockenem Benzol wurden 2,8 g Chloranil zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Rückfluss während 30 min erhitzt. Nach Kühlen wurde der sich abgeschiedene Feststoff gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt schliesslich 2,8 g Produkt mit F von 146- 147 C.F) 8- thyl-2-4-methyl-1- -piperazinyl)-5,8-dihydrn- 5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitrll 2 g von 8-ÄthyS-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-oxo-5,6,7,8- -tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonitril wurden direkt bei 2200C während 7 min erhitzt, und nach Kühlen wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,7 g des obengenannten Produktes mit F von 255 258 C.G) 8-Athyl-5,8-dihydro-5-ono-2-(I piperazinyl)- pyrido- (2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure Unter Verwendung von 5,0 g von Äthyl-4-(äthyl-2-äthoxy carbonyläthyl3-amino-2-(1 -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxy- lat als Ausgangsmaterial wurde als Zwischenprodukt das Äthyl-5,8-dihydro-8-äthyl-5-oxo-2-(1 -piperazinyl > -pyrido(2,3- -d)pyrimidin-6-carboxylat auf wie im Beispiel 3 beschriebene Weise präpariert. Dieses Zwischenprodukt wurde gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt und dies zeigte einen F von 156 - 1580C. Dieses Carboxylat wurde in 30 ml einer 7%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung durch Erhitzen bei 90 C während 20 min gelöst.Nach Kühlen wurde die so erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert, und man erhielt einen Niederschlag, welcher gesammelt und aus Dimethylformamid umknstallisiert wurde. Man erhielt auf diese Weise 4,3 g des Produktes mit F von 253 - 255 C.H) 8-Äthyl-5,8dihydro-5-oxo-2-(l -piperazinyl)-pyndo- (2,3-d)pyrimicSin-6-carbonsäure Unter Verwendung von 10,0 g Äthyl-4-(äthyl-3-oxobutyl) -amino-2-(l -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise 6-Acetyl-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)-py- rido(2,3-d)pyrimidin präpariert. 7,3 g dieses Zwischenproduktes wurden ohne weitere Reinigung aufgearbeitet und auf die unter F) beschriebene Weise oxidiert. Man erhielt 4,2 g des Produktes mit F von 253 - 2550C.1) if thyl-4-(dthyl-2-äthoxyearbonyläthyl)-amino-2-(4- -nethyl-i-piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat Zu einer Lösung von 3,9 g Äthyl-4-chlor-2-(4-methyl-1- -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther wurden 2,4 g Äthyl-3-äthylaminopropionat und 1,3 g Natriumbicarbonwat zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 140 - 1500C während 2 h erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform aufgenommen Die Chloroformlösung wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und hinterliess das ölige Produkt. Das öl wurde auf Silikagel mit Chloroform als Eluat chromatographiert und ergibt das Produkt in einer reinen Form.Die Struktur des Produktes wurde durch dessen Infrarotabsorptionsspektrum (IR) und das magnetische Kernresonanzspektrum (NMR) bestätigt.IR-Spektrum (flüssiger Film, cm 1730, 1700, 1678, 1350 und 1230.NMR-Spektrum (CDCI3, ppm!8): 8,50 (1H, Singlet), 4,27 (2H, Quartet, J=7 Hz), 3,90 - 3,83 (4H, Multiplet), 2,34 (3H, Singlet), 1,33 (3H, Triplet, J=7 Hz), 1,25 (3H, Triplet, J=7 Hz), und 1,20 (3H, Triplet, J=7 Hz).K) Äthyl-4-(äthyl-2-cyzoäthyl)-amino-2-(4- -piperazinyl)-pyrimidin-5-carboxylat Gemäss dem unter I) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 1,6 g von 3-Äthylaminopropionitril statt von Äthyl-3-äthylaminopropionat erhielt man das ölige Produkt.IR-Spektrurn (flüssiger Film, cm-l): 2240, 1698, 1568 und 1578.NMR-Spektrum (CDCl3, ppm/b): 8,60 (1H, Singlet), 3,71 (2H, Quartet, J=7 Hz), 3,40 (2H, Quartet, J=7 Hz), 1,35 (3H, Triplet, J=7 Hz), und 1,24 (3H, Triplet, J=7 Hz).PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von PiperazinXo-pyridopyri- midinderivaten der Formel EMI6.1 worin R', ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Acyl und R2 eine Cyanogruppe, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 einer Cyclisieruugsreaktion durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators unterwirft, und das erhaltene Produkt der Formel EMI6.3 partiell dehydriert.II. Verwendung einer laut Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel II" EMI7.1 worin R' die obige Bedeutung besitzt und R"2 Niederalkanoyl ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formt EMI7.2 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, und dessen pharmazeutisch annehmtbarem Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II" oxidiert und ein erhaltenes N-Acylderivat hydrolysiert.UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI7.3 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin R' ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder eine Acylgruppe ist und R2 eine Cyano- oder Niederalkoxycarbonylgruppe ist, hydrolysiert.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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