CH593284A5

CH593284A5 - Phthalazino(2,3-b)phthalazine-5,12-dione prepn - from the 5,7,12-trione via 2-(o-carboxybenzyl)1(2H)-phthalazinone

Info

Publication number: CH593284A5
Application number: CH569774A
Authority: CH
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1973-04-27
Filing date: 1974-04-25
Publication date: 1977-11-30
Also published as: CA1016944A; SU520916A3; PL88727B1; HU167319B; AR206889A1; ES425747A1; NL7405321A; DD113358A5; JPS5013398A; CS179916B2; JPS5337880B2

Description


  
 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la   phtalazino[2,3-b]phtalazine-5( 14H), 1 2(7H)-dione,    décrite dans le brevet USA no. 3 557 108 et qui est une substance anti-inflammatoire.



   Conformément au brevet ci-dessus, on prépare le composé au moyen d'une série de réactions qui conduisent d'abord au composé  clé : la 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone qu'on fait réagir à son tour avec le chlorure d'o-bromométhylbenzoyle pour obtenir le composé tétracyclique final. Bien qu'on puisse conduire le stade final à l'échelle industrielle avec des rendements tout-à-fait satisfaisants, la préparation de la 3,4dihydro-1(2H)-phtalazinone intermédiaire en grandes quantités présente des difficultés considérables, et ainsi limite le rendement global.



   La présente invention a pour but un procédé de préparation de la   phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione    en quantités plus grandes qu'à l'échelle du laboratoire.



   Le présent procédé consiste en une cyclisation réductrice de la phtalazinone de formule I
EMI1.1     
 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un cation, de préférence un cation communiquant la solubilité dans l'eau, par exemple ammonium, alcoyle inférieur-ammonium, hydroxyalcoyle inférieur-ammonium, Na+, K+, etc. conformément au schéma suivant:

  :
EMI1.2     

 Bien qu'on puisse concevoir d'autres procédés de préparation d'un composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on a trouvé qu'on peut l'obtenir avantageusement par la réduction de la phtalazino[3,4-b]phtalazine5(14H),7,12-trione de formule   Il,    en passant par le dérivé hydroxy de formule 111 qui par un traitement avec un acide s'isomérise en composé de formule I
EMI1.3     
  
 Si on le désire on peut transformer le composé de formule   II    en composé de formule I en traitant directement avec un acide le mélange obtenu après la réaction de réduction, sans isoler le dérivé de formule III.

  Au lieu du composé intermédiaire de formule III, on peut aussi utiliser les alcoyléthers correspondants de formule:
EMI2.1     
 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, qui se forme facilement à partir des dérivés hydroxy correspondants.



   Les phtalazines intermédiaires hydrogénées en position 3,4, comme représenté dans le schéma ci-dessus ne sont pas facilement identifiables à cause de leur tendance à se cycliser en les composés finals. Cependant, dans certains cas on peut isoler des composés de ce type du mélange réactionnel.



   On peut facilement obtenir le composé   II    de départ à partir de la 2,3-dihydro-1,4-phtalazine-dione et du chlorure d'(ochlorométhyl)-benzoyle comme décrit dans le brevet no. 587 855.



   On conduit la réduction de la trione   II    avec des rendements élevés en utilisant un borohydrure de métal alcalin comme agent réducteur, et le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges comme solvant. Lorsqu'on utilise le dioxanne comme solvant, la température réactionnelle n'est pas très critique et peut être comprise entre environ 10 et environ   100oC.    Au contraire, lorsqu'on utilise le tétrahydrofuranne, afin d'obtenir des rendements élevés, on conduit la réaction à la température d'ébullition ou à une température proche de la température d'ébullition du mélange, c'est-à-dire comprise entre environ 50 et environ   70du.   



   Dans la pratique, on conduit la réaction en ajoutant à une suspension de la trione dans le solvant choisi, une quantité préalablement déterminée d'un borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium. Le temps réactionnel peut aller de 1-2 heures à 30-40 heures, suivant la température et le solvant. Lorsqu'on conduit la réaction à une température supérieure à la température ordinaire, habituellement le temps réactionnel est plus court.



   Lorsque la réaction est complète, on sépare le solvant sous vide et, si on désire isoler le composé hydroxy III intermédiaire, on verse le résidu dans l'eau et on sépare par filtration le composé précipité. Ensuite, l'ébullition du composé III dans un acide minéral dilué donne la phtalazinone I.



   Lorsqu'on dissout le composé III dans un alcanol inférieur, de préférence en présence de quantités catalytiques d'HCl après l'évaporation de la solution on obtient l'alcoyle inférieuréther de formule IV correspondante.



   Si on fait bouillir le composé III dans des alcanols inférieurs en présence d'un acide, on obtient les alcoyle inférieur-esters de formule I qui sont utiles comme composés intermédiaires pour le stade de cyclisation réductrice suivant. Selon une variante, on verse directement le mélange obtenu après la réaction de réduction de la trione avec un borohydrure de métal alcalin dans un acide dilué, puis on chasse par distillation le solvant organique par ébullition et on isole la phtalazinone I par filtration après refroidissement. Le procédé selon l'invention, qui consiste en la réduction et la cyclisation simultanées du composé I, est conduit en utilisant comme agent réducteur un métal tel que l'étain, le zinc, l'aluminium dans un acide minéral aqueux ou aliphatique inférieur.

  Le zinc dans l'acide chlorhydrique ou sulfurique à différentes concentrations, à une température comprise entre environ 10 et environ   100oC    est particulièrement avantageux. On utilise aussi l'hydrogénation catalytique pour la cyclisation réductrice.



   On conduit avantageusement la réaction avec un métal en ajoutant à une suspension de la phtalazinone I dans un acide minéral, en agitant, plusieurs portions du métal choisi sous forme de feuilles minces, de granulés ou de poudre, ou, selon une variante, en ajoutant l'acide minéral à une suspension de phtalazine et du métal réducteur dans l'eau. On maintient le mélange sous agitation à une température comprise entre environ 10 et environ   100oC    pendant 1-10 heures, puis, après refroidissement, on l'extrait avec un solvant organique, par exemple un hydrocarbure inférieur halogéné. Après évaporation du solvant organique on obtient la phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione.



   On peut conduire la réduction catalytique du composé I dans une bombe à une température comprise entre environ 10 et environ   200 C,    à une pression comprise entre la pression atmosphérique et environ 60 atmosphères.



   Habituellement on choisit les solvants utilisés parmi des alcanols inférieurs, l'eau, le benzène, le toluène, le xylène, et l'acide acétique et on choisit habituellement le catalyseur parmi les catalyseurs d'hydrogénation usuels, par exemple
PtO2, Pt, Pd, Rh, Ru, de préférence adsorbés sur un véhicule, et le nickel Raney.



   Il est à remarquer que les tentatives de réduction des 1(2H)phtalazinones 2-non-substituées en tétrahydrophtalazinones au moyen d'un métal ont toujours conduit à des résultats négatifs, comme rapporté par exemple par A. Darapsky et alia dans J.



  Prakt. Chem. 146, 307 (1936) et par Gabriel et alia dans
Chem.   Ber. 26,    521(1893).



   En fait, il a toujours résulté de ces tentatives une contraction du noyau de phtalazine en iso-indoline ou en dérivés de 2amino-iso-indoline. Même l'hydrogénation catalytique de la phtalazinone décrite par  Bellasio et alia  (Ann.   Chim.    59, 443, 1969) donne des rendements décourageants. Il est donc surprenant que la présence d'un substituant o-carboxybenzyle en la position 2 permette la réduction de la double liaison carbone-azote en la position 4, avec des rendements très élevés sans contraction quelconque du noyau, et favorisant la cyclisation en phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(   14H),12(7H)-dione.   



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.



   Exemple I
Préparation de la 2-(o-carboxybenzyl)1 (2H)-phtalazinone
 A une suspension de 133 g (0,488 moles) de phtalazine5(14H),7,12-trione dans 5 litres de dioxanne, on a ajouté 28 g (0,75 moles) de   NaBH4    par petites portions à 20-300C. On a agité le mélange pendant plus de deux heures puis on l'a versé dans de l'HCl dilué. On a séparé le dioxanne par distillation et, après refroidissement, on a séparé le produit par filtration et on l'a cristallisé dans le méthanol. On a obtenu 122 g   (92%)    de produit qui fondait à   214-215"C.   

 

   Lorsqu'on a conduit la réaction à 60-800C, le rendement était de   82%.   



   Exemple 2
Préparation de la 7-hydroxy-phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione et de ses alcoyle inférieur-éthers
 A une suspension de 665 g (2,4 moles) de phtalazine   5(14H),7,12-trione    dans 10 litres de dioxanne, on a ajouté 280 g (7,4 moles) de   NaBH4    par petites portions à la température d'ébullition. Après avoir chauffé à reflux pendant environ 3 heures, on a concentré le mélange et on a repris le résidu  dans l'eau. On a séparé le produit par filtration. On a obtenu 577 g   (85%)    qui fondait à 162-164 C.



   On a chauffé doucement la 7-hydroxy-phtalazino[2,3b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione obtenue dans du méthanol avec une goutte d'éthyléther saturé d'HCl, pour obtenir une solution limpide. Après refroidissement et l'évaporation du solvant sous vide, on a obtenu la 7-méthoxyphtalazino[2,3b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione qui fondait à   184-1860C.   



   En utilisant l'éthanol au lieu du méthanol, on a obtenu la 7   éthoxyphtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione    qui fondait à   138-140 C.   



   En utilisant le n-propanol au lieu du méthanol, on a obtenu la   7-propoxyphtalazino[2,3-b]phtalazine-5( 14H)-dione    qui fondait à   97-99 C.   



   Exemple 3
Transformation de la 7-hydroxy-phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione en 2-(o-carboxybenzyl)1 (2H)-phtalazinone
 On a fait bouillir 100 g de   7-hydroxyphtalazino[2,3-b]phta    lazine-5(14H),12(7H)-dione pendant 10 minutes dans un litre d'acide chlorhydrique diluée à 15-20%. Après refroidissement, on a obtenu 95 g de 2-(o-carboxybenzyl)-1 (2H)-phtalazinone.



   On a obtenu le même produit en utilisant au lieu de la 7   hydroxyphtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione    un de ses alcoyléthers inférieurs décrits dans l'exemple précédent comme matière de départ.



   Exemples 4-7
Esters de la 2-(o-carboxybenzyl)-1 (2H)-phtalazinone
 En procédant comme décrit dans l'exemple précédent, mais en faisant bouillir la 7-hydroxyphtalazino[2,3-b]phtalazine5(14H),12(7H)-dione dans l'alcanol inférieur choisi, en présence d'acide chlorhydrique ou sulfurique, on a obtenu les esters respectifs de:

  :
 2-(o-carboxybenzyl)
 1 (2H)-phtalazinone 4) 2-(o-carbométhoxybenzyl)
 1(2H)-phtalazinone p. f.   147-9"C    5) 2-(o-carbéthoxybenzyl)
 1(2H)-phtalazinone p. f.   82-4"C    6) 2-(o-carbopropoxybenzyl)
 1(2H)-phtalazinone p. f.   72-4"C    7) 2-(o-carbobutoxybenzyl)
 1(2H)-phtalazinone   p. f.      95-7"C   
Préparation de la phtalazino[2,3-b]phtalazine5(14H),12(7H)-dione
 Exemple 8
 On a chauffé en agitant, une suspension de 140 g (0,5 mole) de 2-(o-carboxybenzyl)-1(2H)-phtalazinone et 250 g de poudre de zinc dans 2,5 litres d'eau à   70-80 C    pendant environ 2 à 3 heures au cours desquelles on a ajouté 6 litres de   H2S04    à 15%.

  Après refroidissement, on a filtré le mélange et on a extrait le solide isolé dans du chloroforme afin d'éliminer le zinc n'ayant pas réagi. On a alors évaporé la solution organique et on a cristallisé le résidu dans de l'éthanol. On a obtenu 96 g   (72%).   



   En utilisant la poudre d'étain comme agent réducteur et en procédant comme décrit ci-dessus on a obtenu un rendement de 69%.



   Exemple 9
 En procédant comme dans l'exemple précédent, mais en utilisant la   2-(o-carbéthoxybenzyl)-1 (2H)-phtalazinone,    on a
 obtenu la   phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione   
 avec un rendement de   78 po.   



   Exemple 10
 En procédant comme dans l'exemple 8, mais en utilisant
 comme composé de départ la   2-(o-carbobutoxybenzyl)- 1 (2H)-   
 phtalazinone, on a obtenu la phtalazino[2,3-b]phtalazine
 5(14H),12(7H)-dione avec un rendement de 70%.



   Exemple   il   
 On a chauffé une suspension de 56 g (0,2 mole) de 2-(o
 carboxybenzyl)-1(2H)-phtalazinone dans 1,2 litres d'HCl à
 7% à   80-90"C    en agitant, puis on y a ajouté 50 g de poudre de
 zinc au cours d'environ une heure. Ensuite on a ajouté 600 ml
   d'HCl    concentré au mélange réactionnel et on a poursuivi
 l'agitation pendant 3 heures.



   Après refroidissement puis extraction au chloroforme, on a
 lavé la solution organique obtenue avec du   NaHCO3    aqueux.



   Après évaporation de la solution organique, on a obtenu la
 phtalazino[2,3-b]phtalazine-5 (14H),12(7H)-dione qu'on a
 cristallisée dans l'éthanol. On a obtenu 45 g (83%).



   Exemple 12
 On a conduit la réaction en procédant comme dans
 l'exemple précédent, mais en utilisant comme métal réducteur
 des feuilles minces d'aluminium. Le rendement était de 65%.



   Exemple 13
 A un litre d'une solution d'éthanol contenant 28 g de 2-(o
 carboxybenzyl)-1(2H)-phtalazinone, on a ajouté 3 g de
 charbon palladié à 10% et on a maintenu le mélange sous une
 pression de 15 atmosphères d'hydrogène gazeux à   8()oC    en
 agitant jusqu'à ce que la quantité stoéchiométrique d'hydro
 gène soit adsorbée. On a alors séparé le catalyseur par filtra   tion    puis isolé le produit final par évaporation du solvant. On a
 obtenu 21 g (80%). En utilisant l'acide acétique comme sol
 vant on a obtenu le composé final avec un rendement de   90%.   



   Exemple 14
 On a hydrogéné une solution de 56 g de 2-(o-carboxy
 benzyl)-1(2H)-phtalazinone dans   5(10      ml    d'hydroxyde d'am
 monium à 10% sous une pression de 20 atmosphères et à   25'C   
 en présence de 3 g de charbon palladié à 5%. Lorsque la quan
 tité théorique d'hydrogène gazeux était adsorbée, on a séparé
 le catalyseur par filtration et on a acidifié le mélange avec de
 l'acide sulfurique dilué. On a lavé le solide qui avait précipité
 avec du   NaHCOa    aqueux, puis avec de l'eau.

 

   Après cristallisation dans l'éthanol on a obtenu 39 g (72%)
 de   phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H),12(7H)-dione.   



   Exemple 15
 On a conduit la réaction de l'exemple 14 sous une pression
 de 40 atmosphères et à   100toc    en utilisant 6 g de nickel Raney
 comme catalyseur. On a obtenu 36,4 g   (69%).

Claims

REVENDICATIONS

I. Procédé de préparation de la phtalazino[2,3-b]phtalazine 5(14H),12(7H)-dione: EMI3.1 caractérisé en ce qu'on traite la 2-(o-carboxybenzyl)-1(2H)- phtalazinone ou un de ses sels ou ester d'alcanol inférieur de formule: EMI4.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un cation, par un milieu réducteur choisi parmi les métaux réducteurs en milieu acide et l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

II. Application du procédé selon la revendication I à la préparation de la phtalazino[2,3-b]phtalazine-5(14H), 12(711)- dione à partir d'une 2-(o-carboxybenzyl)-1(2H)-phtalazinone ou l'un de ses sels ou ester d'alcanol inférieur que l'on a obtenu en faisant réagir la phtalazino[2,3-b]phtalazine5(14H),7,12-trione avec un borohydrure de métal alcalin dans un solvant organique oxygéné inerte et en chauffant le produit réactionnel avec un acide dilué ou avec un alcanol inférieur en présence d'un acide.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le métal est le zinc.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on conduit l'hydrogénation catalytique à une pression comprise entre la pression atmosphérique et 60 atmosphères à une température comprise entre 10 et 200au en présence d'un catalyseur d'hydrogénation choisi parmi PtO2, Pt, Pd, Ru et Rh et le nickel Raney dans un solvant choisi parmi l'eau, un alcanol inférieur, le benzène, le toluène, le xylène et des acides aliphatiques inférieurs.

3. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on utilise le borohydrure de sbdium dans le dioxanne à une température comprise entre 10 et 100oC ou dans le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 50 et 700C.