CH616079A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine nach dem Osmoseprinzip arbeitende Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wasserhaltige Umgebung mit einem den Wirkstoff enthaltenden Kern und einer Hülle, die den Kern umschliesst und die im wesentlichen nicht dehnbar und im wesentlichen für den Wirkstoff undurchlässig, aber für Wasser durchlässig ist. Diese Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle so ausgebildet ist, dass an ihr unter dem durch das Eindringen des Wassers in situ entstehenden osmotischen Druck wenigstens eine Austrittsöffnung aufbricht, durch welche die Wirkstofflösung mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit nach aussen abgegeben wird.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung ist eine Abwandlung des nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Wirkstoffspenders gemäss der CH-PS 578 464 der Patentinhaberin und der entsprechenden DE-OS 23 28 409. Die Vorrichtung nach diesen Dokumenten umfasst: einen Kern aus einer osmotisch wirksamen Wirkstoffzubereitung, eine wasserunlösliche Wand, die für die Wirkstoffzubereitung undurchlässig ist, eine gesteuerte Durchlässigkeit für Wasser hat und den Kern umschliesst, und einen oder mehrere speziell geformte Durchlässe, die sich durch die Wand nach dem Kern hin erstrecken. Wenn die Vorrichtung in eine wasserhaltige Umgebung, wie den Magen-Darm-Trakt, das Auge, die Vagina oder den Uterus, eingeführt wird, wird durch die Wirkstoffzubereitung Wasser aus der Umgebung durch die Wand hindurch eingesaugt, was dazu führt, dass die Wirkstoffzubereitung gelöst wird und ein Druckgradient zwischen dem Inneren und der Umgebung des Wirkstoffspenders entsteht und das gelöste Mittel durch den Durchlass (die Durchlässe) in die Umgebung gepumpt wird. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus diesem Wirkstoffspender ist während des grössten Teils der Freisetzungszeit kontinuierlich, verzögert, vorbestimmt und im wesentlichen konstant. In der CH-PS ist angegeben, dass die Durchgänge in der Wand mechanisch, z. B. durch Bohren, oder in situ durch Erosion einer biologisch erodierbaren Komponente, die sich in der Wand befindet, erzeugt werden können.

Zweck der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes zur Verfügung zu stellen, die in bezug auf die Wirkstoffabgabe ähnlich funktioniert wie der Wirkstoffspender nach dem oben genannten Stand der Technik, bei dessen Herstellung aber weder Durchlässe in der Wand vorgebildet werden müssen noch eine biologisch erodierbare Komponente in die Wand eingearbeitet werden muss.

Die beiliegende Zeichnung ist eine graphische Darstellung, in der die Wirkstoff-Abgabegeschwindigkeit in mg/Stunden der Vorrichtung nach dem Beispiel gegen die Zeit in Stunden aufgetragen ist.

Wie oben angegeben, stellt die erfindungsgemässe Vorrichtung eine Modifizierung des in der CH-PS 578 464 beschriebenen Wirkstoffspenders dar.

Der Unterschied zwischen der Vorrichtung nach diesem Patent und der erfindungsgemässen Vorrichtung besteht darin, dass die erfindungsgemässe Vorrichtung weder vorgeformte Durchgänge noch eine biologisch erodierbare Komponente in der Wand enthält, die in situ erodiert wird unter Bildung eines Durchgangs, sondern dass die Wand so ausgebildet ist, beispielsweise inhärente Eigenschaften oder Schwachstellen aufweist, die dazu führen, dass die Wand unter dem in der Vorrichtung entstehenden osmotischen Druck in situ unter Bildung mindestens einer und üblicherweise mehrerer Aus-trittsöffnungen in der Wand nachgibt. Diese Austrittsöffnungen dienen dem gleichen Zweck wie die vorgebildeten oder in situ durch Erosion gebildeten Durchgänge der Vorrichtung nach dem erwähnten CH-Patent.

Die Ausdrücke «wässrige Umgebung», «Wirkstoff», «Arzneimittel», «osmotisch wirksam» und «Wand», wie sie hier verwendet werden, haben allgemein die gleiche Bedeutung wie in der CH-PS 578 464 angegeben, auf die hier Bezug genommen wird. Auch die Form und Anwendbarkeit der erfindungsgemässen Vorrichtung können gleich sein wie bei dem in der genannten CH-PS beschriebenen Wirkstoffspender. Auch die zur Herstellung der Wand angewandten Materialien, die Eigenschaften der Wand (mit Ausnahme der genannten inhärenten Eigenschaften bzw. Schwachstellen) und die Verfahren, die angewandt werden zur Herstellung des Kerns und der Wand, können gleich sein wie in der erwähnten CH-PS angegeben.

Wie bei der Vorrichtung nach der CH-PS 578 464 ist die Wirkstoffzubereitung, die den Kern der erfindungsgemässen Vorrichtung bildet, ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff; dabei kann die Zubereitung der Wirkstoff sein, der selbst einen solchen osmotisch wirksamen gelösten Stoff darstellt und der rein oder zusammen mit einem Träger vorliegt, der ebenfalls ein solcher löslicher Stoff sein kann oder auch nicht, oder der Wirkstoff ist selbst kein solcher osmotisch wirksamer löslicher Stoff und ist mit einem Träger vermischt, der ein solcher löslicher Stoff ist. In der Rolle als osmotisch wirksamer gelöster Stoff saugt die Zubereitung Wasser aus der Umgebung durch die Wand der Vorrichtung nach innen. Das eingesaugte Wasser löst die Zubereitung, und es entsteht eine hydrostatische Druckdifferenz über die Wand zwischen der Lösung der Wirkstoffzubereitung und der wässrigen Umgebung. Die Grösse und die Bildungsgeschwindigkeit dieser Druckdifferenz hängen ab von der Löslichkeit der Zubereitung in Wasser, der Anzahl von Ionenarten, die in Lösung gebildet werden, und dem Konzentrationsgradienten über die Wand. Die Differenz muss ausreichend gross sein, um zu einem Aufbrechen der Wand und der Bildung der Austrittsöffnung zu führen. Wenn die Austrittsöffnung erst gebildet ist, wird kontinuierlich Wasser in die Vorrichtung gesaugt, und zwar aufgrund des osmotischen Druckgradienten über die Wand. Das eingesaugte Wasser drückt umgekehrt die Lösung der Zubereitung durch die Austrittsöffnung(en) in die Umgebung. Folglich sollte der gelöste Stoff in Lösung einen osmotischen Druck erzeugen, der deutlich höher ist als der Druck der wässrigen Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt wird. Zum Beispiel müssen, wenn die Vorrichtung Arzneimittel an Körperflüssigkeiten abgeben soll, lösliche Stoffe angewandt werden, die einen deutlich höheren osmotischen Druck erzeugen, als er in diesen Flüssigkeiten herrscht (d. h. deutlich mehr als unge5

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fähr 750 kPa). Gelöste Stoffe, die osmotische Drücke im Bereich von ungefähr 20 000 bis 40 000 kPa erzeugen, werden üblicherweise für Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln angewandt. Der osmotische Druck kann mit einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der das Mittel enthaltenden Lösung misst. Das Verhältnis des Dampfdruckes kann nach üblichen thermodynamischen Berechnungen umgerechnet werden in die osmotische Druckdifferenz.

Die Wand der erfindungsgemässen Vorrichtung ist im wesentlichen nicht dehnbar, ebenso wie die Wand der in der CH-PS 578 464 erwähnten Vorrichtung. Das bedeutet, dass vor oder während der Abgabezeit ohne Rücksicht auf das Einsaugen von Wasser im wesentlichen keine Volumenzunahme in dem Kern eintreten kann.

Die Schwachstellen in der Wand, die zu ihrem Aufbrechen unter Druck führen, können erzeugt werden, indem man entweder Fremdstoffe, z. B. Füllstoffe, in das die Wand bildende Polymer einbaut oder ein Gemisch aus miteinander nicht verträglichen Polymeren zur Herstellung der Wand anwendet oder, je nach dem Wandmaterial, eine Nachbehandlung der Wand vornimmt, und zwar eine thermische Behandlung, eine Lösungsmittelbehandlung oder eine Bestrahlung. Die dem Wandmaterial innewohnenden Eigenschaften, die zu dem Aufplatzen der Wand unter Druck führen, können in einer Brüchigkeit der Materials bestehen, von der Zusammensetzung der Wand herrühren (z. B. im Falle eines Polymers auf dessen Kristallinität, Molekulargewicht, Grad und Art der Vernetzung und Vorhandensein bzw. Struktur von Seitengruppen an der Polymerhauptkette beruhen) und/oder können von der Art herrühren, in der die Wand hergestellt worden ist.

Die Austrittsöffnungen, die aufgrund eines Aufbrechens der Wand gebildet werden, besitzen im allgemeinen eine un-gleichmässige Form und Grösse und befinden sich an verschiedenen Stellen und können die Form einzelner (diskreter) Löcher besitzen oder ein Netz von Rissen oder Sprüngen darstellen, die sich über einen Teil oder die gesamte Oberfläche der Vorrichtung erstrecken. Im einzelnen sind die Austrittsöffnungen normalerweise sehr klein, üblicherweise mikroskopisch, und sie bilden eine Austrittsöffnung für die Lösung des Wirkstoffs, deren maximale und minimale Grösse der in der genannten CH-PS angegebenen entsprechen.

Bei den erfindungsgemässen Vorrichtungen kann die Dicke der Wand die Bildung von Austrittsöffnungen beeinflussen, und in solchen Fällen muss die Dicke der Wand entsprechend den Eigenschaften gewählt werden, um sicherzustellen, dass in einer angemessenen Zeit eine oder mehrere Austrittsöffnungen gebildet werden, welche die oben erwähnten Begrenzungen bezüglich der minimalen oder maximalen Grösse erfüllen. Üblicherweise wird die Dicke der Wand im Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr 500 /im liegen.

Der Wirkstoff wird folgenderweise aus den erfindungsgemässen Vorrichtungen abgegeben. Wenn die Vorrichtung in eine wässrige Umgebung gebracht wird, wird Wasser von dem Kern aus der Wirkstoffzubereitung durch die Wand gesaugt. Da die Wand im wesentlichen nicht dehnbar ist, führt das eingesaugte Wasser zum Aufbau eines Druckes innerhalb der Vorrichtung. Während dieses Druckaufbaues findet keine Abgabe der Zubereitung durch osmotische Pumpwirkung statt. Der Druck baut sich auf, bis er ausreicht, um zu einem Aufbrechen der Wand unter Bildung von Austrittsöffnungen zu führen. Wenn z. B. die Brüchigkeit bzw. Sprödigkeit der Wand zu deren Aufbrechen führt, wird der Druck aufgebaut bis zu dem Punkt, an dem die Wand aufgrund der Sprödigkeit aufbricht. Wenn Schwachstellen in der Wand vorhanden sind,

baut sich der Druck bis zu dem Punkt auf, an dem eine solche Stelle bzw. solche Stellen aufbrechen. Die Grösse dieses Schwellendruckes variiert mit den speziellen Eigenschaften oder Arten der Stellen und der Dicke der Wand. Sie ist günstigerweise verhältnismässig niedrig, d. h. liegt im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 5000 kPa. Wenn eine oder mehrere Austrittsöffnungen gebildet worden sind, bricht der Druck zusammen, und es beginnt ein osmotisches Herauspumpen der Lösung. Nach einer kurzen Zeit sind Gleichgewichtsbedingungen erreicht, und die Lösung des Wirkstoffs wird durch die in situ gebildeten Austrittsöffnungen mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit nach aussen gepumpt. Die Grösse dieser konstanten Geschwindigkeit hängt in erster Linie von der Geschwindigkeit ab, mit der Wasser in die Vorrichtung gesaugt wird, und ist unabhängig von der Grösse der Austrittsöffnungen, sofern diese Grösse innerhalb der oben angegebenen Grenzen liegt. Diese im wesentlichen konstante Geschwindigkeit bleibt während des grössten Teils der Abgabezeit erhalten. Nachdem die Wirkstoffzubereitung so weit abgegeben ist, dass keine gesättigte Lösung der Zubereitung.mehr in der Vorrichtung vorliegt, nimmt die Abgabegeschwindigkeit in dem Masse ab, in dem die Konzentration an Wirkstoff in der Lösung innerhalb der Vorrichtung abnimmt.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:

Beispiel

Dieses Beispiel zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung, die angewandt werden kann, um den Wirkstoff Kaliumchlorid abzugeben. Soweit nicht anders angegeben, sind unter % Gew. % zu verstehen.

Es wurden Kerne aus Kaliumchlorid, enthaltend 5 % des wasserlöslichen Farbstoffs FD&C Blue Nr. 1, in Form von Tabletten hergestellt mit einer Manesty-Rotationstablettierungs-maschine mit konkaven Standardstempeln mit einem Durchmesser von 0,95 cm auf eine Härte von 8 kg. Ein Gemisch aus Celluloseacetat (E-320 der Eastman Kodak) mit einem Ace-tylgehalt von 32% und dem wasserunlöslichen Aluminium-Lackfarbstoff FD &C Yellow Nr. 5 in einem Gewichtsverhältnis von 99:1 wurde zu einer 5 %igen Lösung in Aceton/Wasser (88,5:11,5%) gelöst. Diese Lösung wurde mit Hilfe einer Luftsprühvorrichtung nach Wurster auf die Kaliumchloridkerne aufgebracht unter Bildung einer 125 /tm dicken Wand oder Membran.

Die theoretische Abgabegeschwindigkeit von Kaliumchlorid im Gleichgewichtszustand aus den überzogenen Tabletten wurde zu 45 mg/h berechnet, bezogen auf eine Wandoberfläche von 2,3 cm2, eine KCl-Löslichkeit von 360 mg/ml und einen Durchgang durch die Wand von

0,27 cm3 x 0,025 mm/cm2 x h.

Zur Durchführung dieser Berechnungen wurden die in der CH-PS 578 464 angegebenen Formeln angewandt.

Fünf der beschichteten Tabletten wurden in bekannte Mengen von Wasser von 37° C gegeben. Nach einer kurzen Zeit war eine bzw. waren mehrere Austrittsöffnungen in jeder Tablette an der Schwachstelle bzw. den Schwachstellen in der Wand entstanden, die durch das Vorhandensein des gelben Farbstoffs verursacht waren, wie durch das Entstehen von blauen Punkten an den Wänden der Tabletten sichtbar wurde. Es wurden gleiche Anteile von Wasser in Intervallen von einer Stunde entnommen, beginnend eine halbe Stunde, nachdem die Tabletten in das Wasser gegeben worden waren. Der KC1-Gehalt jeder Probe wurde durch Standard-Analyseverfahren für KCl bestimmt. Aus diesen Bestimmungen wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit für KCl aus den Tabletten berechnet. Die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von fünf Tabletten ist, gegen die Zeit aufgetragen, in der beiliegenden Zeichnung angegeben. Wie aus der Zeichnung hervorgeht, war die Freisetzungsgeschwindigkeit zwischen 1 und 9 Stunden in vitro im wesentlichen konstant und entsprach ungefähr der vorausberechneten theoretischen Geschwindigkeit.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

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1. Nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wasserhaltige Umgebung mit einem den Wirkstoff enthaltenden Kern und einer Hülle, die den Kern umschliesst und die im wesentlichen nicht dehnbar und im wesentlichen für den Wirkstoff undurchlässig, aber für Wasser durchlässig ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle so ausgebildet ist, dass an ihr unter dem durch das Eindringen des Wassers in situ entstehenden osmotischen Druck wenigstens eine Austrittsöffnung aufbricht, durch welche die Wirkstofflösung mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit nach aussen abgegeben wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass durch den Druck mehrere Austrittsöffnungen mit ungleichmässiger Form, Grösse und Lage entstehen.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsöffnung aus einem Netzwerk von Rissen besteht, das sich mindestens über einen Teil der Hülle erstreckt.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsöffnungen aus einer Vielzahl einzelner Löcher bestehen.