CH617926A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxyphenylbutazon-Derivaten der allgemeinen Formel I

R,

(I) ,

worin n die Ziffern 1 bis 14,

Ri einen gewünschtenfalls durch Oxogruppen substituierten oder durch Thiogruppen, Sulfinylgruppen oder Sulfonyl-gruppen unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und

R2 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, 20 eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxyphenylbu-tazon-Derivat der allgemeinen Formel II

R,

0=C

(II),

worin Rt und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

XOC(CH2)nCOX

(HI)

worin n die oben genannte Bedeutung besitzt und X jeweils eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom dar-40 stellt, verestert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel I

worin n die Ziffern 1 bis 14,

R, einen gewünschtenfalls durch Oxogruppen substituierten, oder durch Thiogruppen, Sulfinylgruppen oder Sulfonyl-gruppen unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und

R2 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, 65 eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise in o- oder p-Stellung, bedeuten.

Es ist bekannt, dass Oxyphenylbutazon und dessen Derivate der allgemeinen Formel II

3

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CH

(II) ,

R

worin R). und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die sich insbesondere durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.

Eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit ist insbesondere bei solchen Oxyphenylbutazon-Derivaten der allgemeinen Formel II beobachtet worden, deren Substituent Rj eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die Pentylgruppe, die Isopentylgruppe, die Hexylgruppe, die Cyclopentylgruppe oder die Cyclohexylgruppe), eine 3-Oxobutylgruppe, eine 3-Me-thyl-2-butenylgruppe, eine 2-PhenyIthio-äthylgruppe, eine 2-Phenylsulfinyläthylgruppe oder eine 2-Phenylsulfonyläthyl-gruppe darstellt. Diese bekannten Oxyphenylbutazon-Derivate werden vorzugsweise zur systemischen Behandlung von Entzündungen, wie zum Beispiel von Gelenkentzündungen angewendet; bei topischer Anwendung, etwa zur Behandlung von Dermatosen entzündlicher Genese erweisen sich diese bekannten Oxyphenylbutazon-Derivate als wenig wirksam.

Es wurde nun gefunden, dass man die topische Wirksamkeit der bekannten Oxyphenylbutazon-Derivate überraschenderweise wesentlich steigern kann, wenn man die Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel II in ihre bisher unbekannten Derivate der allgemeinen Formel I überführt. Die vorliegende Erfindung betrifft Somit ein Verfahren zur Herstellung der neuen Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxyphenylbutazon-Derivat der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

XOC(CH2)nCOX (III)

worin n die oben genannte Bedeutung besitzt und X jeweils eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom darstellt, verestert.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

So kann man die Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel II beispielsweise mit den Dicarbonsäurechlori-den oder Dicarbonsäuren in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie Triäthylamin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumcarbonat, Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd unter den üblichen Bedingungen umsetzen.

Ferner ist es möglich, die Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel II in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluor-essigsäure oder Bortrifhiorid mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III umzusetzen.

Die genannten Methoden haben aber den Nachteil, dass in der Regel auch die enolisierten Oxogruppen der Oxyphenylbutazon-Derivate teilweise mitverestert werden. Um dies zu vermeiden, führt man die Veresterung zweckmässigerweise in der Weise durch, dass man die Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel II in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie zum Beispiel Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcar-bodiimid oder Polyphosphorsäureestern mit den Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel II umsetzt.

Die erfindungsgemässe Veresterung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel III 2 bis 5 Mol Oxyphenylbutazon-Derivat der allgemeinen Formel II verwendet, wobei man die Reaktionsbedin-s gungen so wählt, dass die Oxyphenylbutazon-Derivate der allgemeinen Formel II in der Reaktionsmischung im Überschuss vorhanden sind.

Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Oxyphenylbuta-zon-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch io wirksame Substanzen, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bei Dermatosen entzündlicher Genese auszeichnen. Sie unterscheiden sich in dieser Hinsicht von bereits bekannten Oxyphenylbutazon-Derivaten, die bei topischer Anwendung weis sentlich schwächer wirksam sind.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Oxyphenylbutazon-Derivate kann mit Hilfe des bekannten Vaso-konstriktionstests wie folgt bestimmt werden:

Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das 20 Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestrippten Bereichs wird auf 4 cm2 grosse, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1 bzw. 0,01% der zu testenden Sub-25 stanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grund-lage enthält. 1,4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmass der Vasokonstriktion ermittelt.

Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist, wird 30 der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe; mittlere und hochgradige 35 Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.

Tabelle I V asokonstriktionstest

40 Nr.

Substanz

Wirk

Beobachtungszeit

stoff in Stunden

Konz.

1

4

8

I

4-Butyl-1 -(4-hydroxy-

0,1

15

35

33

45

phenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidin-dion (= Oxyphenylbutazon)

0,01

18

25

24

II

6a-Fluor-1 1/3,21-di-

0,1

35

75

85

hydroxy-16a -methyl-

0,01

15

65

85

50

l,4-pregnadien-3,20-dion (= Fluocortolon)

III

Adipinsäure-bis-

0,1

44

72

78

[4-(4-butyl-3,5-dioxo-

0,01

34

66

70

2-phenylpyrazolidinyl)-

55

phenylesterl

IV

Pimelinsäure-bis-

0,1

—

65

67

[4-(4-butyl-3,5-dioxo-

0,01

-

44

49

2 -phenylpyrazolidinyl) -

phenylester]

60

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Oxyphenylbutazon-Derivate bei lokaler Applikation kann auch nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden: Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, beste-65 hend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lö-sung gelöst, Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren,

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4

getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst.

Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. 3 Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Mass für das gebildete Ödem.

Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem Unterschied, dass die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.

Man ermittelt die Wirkstoffkonzentration (EDS0), bei deren Anwendung eine 50%ige Verminderung der Ödembildung beobachtet wird.

Tabelle 2 Ödemtest

Nr. Substanz EDä0

(mg/ml)

I 4-Butyl-l-(4-hydroxyphenyl)- 8 2-phenyl-3,5 -pyrazolidindion

(= Oxyphenylbutazon)

II 6a -Fluor-1 ljS ,21 -dihydroxy- 3,4 16a -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

(= Fluocortolon)

III Adipinsäure-bis-[4-(4-butyl- 2,1 3,5-dioxo-2-phenylpyrazolidinyl)-phenylester]

IV Pimelinsäure-bis-[4-(4-butyl- 4,2 3,5 -dioxo-2-phenylpyrazolidinyl) -phenylester]

Den Tabellen kann man entnehmen, dass die neuen Oxyphenylbutazon-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten Verbindungen durch eine überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Oxyphenylbutazon-Derivate ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.

Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.

Bei den topisch wirksamen, erfindungsgemäss erhaltenen Oxyphenylbutazon-Derivaten besteht dieser Nachteil nicht. Darüber hinaus haben die Oxyphenylbutazon-Derivate den Vorteil, dass sie eine geringe Toxität besitzen.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Allergien, Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythroder-mie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005 bis 5 % verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens:

Beispiel 1

2,00 g 4-Butyl-l-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazo-lidindion werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. 6,7 g Polyphosphorsäureäthylester (Darstellung: Y. Kanaoka et al. Chemistry and Industry 1964, 2102) und 0,565 g Azelainsäure werden zugefügt. Während der Polyphosphorsäuree-ster sofort in Lösung geht, bleibt die Azelainsäure zunächst ungelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei sich die Azelainsäure löst und ein Öl sich abscheidet. Die Lösung wird davon dekantiert und im Vakuum so gut wie möglich vom Chloroform befreit. Der Eindampfrückstand kristallisiert bei Zugabe von Eis und Wasser. Die Kristalle werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Tethanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,5 g Azelainsäure-bis-£4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenylpyrazolidinyl)-phenylester] vom Schmelzpunkt 77 bis 79° C.

Analog wird das 4-Butyl-l-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidindion mit Malonsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure und Hexadecandisäure umgesetzt.

Auf diese Weise werden erhalten: Malonsäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenyl-pyrazoli-

dinyl)-phenylester] Adipinsäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenylpyrazoli-

dinyl)-phenylester], Schmelzpunkt 128 bis 131° C Pimelinsäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenylpyrazoli-

dinyl)-phenylester], Schmelzpunkt 122 bis 125° C Korksäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenylpyrazoli-

dinyl)-phenylester], Schmelzpunkt 78 bis 80° C Hexadecandisäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenyl-

pyrazolidinyl)-phenylester]

(nicht in kristalliner Form gewonnen).

Beispiel 2

6,5 g 4-Butyl-l-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazoli-dindion werden in einem Gemisch aus 50 ml wasserfreiem Chloroform und 12 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5° C 1,9 g Pimelinsäuredichlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Anschliessend wird es eingedampft und der Rückstand mit Eis sowie etwas Salzsäure zersetzt. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt, getrocknet und aus Tethanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2 g Pimelinsäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenylpyrazolidinyl)-phenylester] vom Schmelzpunkt 122 bis 125°C.

Beispiel 3

10 g 4-Butyl-l-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazoli-dindion werden in 500 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. 2,04 g Glutarsäure und 33,3 g Polyphosphorsäureäthylester werden zugefügt. Der Phosphorsäureester löst sich nur teilweise, die Glutarsäure bleibt praktisch ungelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluss gekocht, die Glutarsäure geht dabei in Lösung. Nach dem Erkalten wird von einem ungelösten Öl dekantiert. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Eiswasser durchgearbeitet. Das resultierende milchige Öl kristallisiert aus Isopropanol. Nach Umkristallisieren aus diesem Lösungsmittel erhält man 1 g Glutarsäure-bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-phenylpyrazolidinyl)-phenylester] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 147 bis 150° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S