CH634083A5 - Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide, die als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden können.
Die bekannten, topisch hochwirksamen Kortikoide mit geringen systemischen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel das Beta-methason, Difluocortolon oder das Fluocinid sind in der 6- und/ oder 16-Stellung des Steroidgerüstes substituiert. Ihre Synthese ist demzufolge sehr aufwendig, was angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoid-synthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung ist. ■
Unter den synthetisch wesentlich einfacher herstellbaren, in der 6- und 16-Stellung unsubstituierten Kortikoiden konnte bisher trotz intensiven Bemühens kein Wirkstoff gefunden werden, der ein gleichgutes Wirkungsspektrum zeigt, wie die oben genannten Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte, in der 6- und 16-Stellung unsubstituierte Kortikoide, bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische
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worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und der Rest R? den Kohlenwasserstoffrest der Acyloxygruppe Ri darstellen, hydrolytisch spaltet.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich beispielsweise die Reaktionsbedingungen, welche in der US-Patentschrift 3152154 und in den Deutschen Offenlegungsschriften 2340591 und 2055221 beschrieben sind.
Eine gegebenenfalls anschliessende Oxydation der 11-Hydro-xygruppe kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, welche beispielsweise in der US-Patentschrift 3 828083 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Kortikoide besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
3
Die lokale antiinflammatorische Wirksamkeit der Kortikoide kann mittels des bekannten Vasokonstriktionstests ermittelt werden.
Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird durch 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten 5 Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnet 4 cm2 grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches werden 50 mg Salbenzubereitung aufgetragen. Die Salbengrundlage ohne Wirkstoff dient als Leerwert. 10
DerFarbwert der unbehandelten Haut wird als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt. Entsprechend wird der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut zwischen 0 und 100 bewertet.
Die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhalte- 15 nen Verbindungen wurde mittels des bekannten Thymolysetests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 70bisll0g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Testsub- 20 stanz oral appliziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Ferner wurde die systemische Wirksamkeit mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur 30
Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz- gelöst in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzoat und71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt. 40
Die Kontrolltiere werden in gleicherweise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylben-zoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
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Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Als Vergleichsubstanz wurde in diesen Tests wiederum das Difluocortolon-21-valerianat eingesetzt.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnliche Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Crèmen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
10 g llß,17a,21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden mit Orthoessigsäuretriäthylester und anschliessender Hydrolyse zu 18,5 g 17a-Acetoxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion umgesetzt.
Beispiel 2
20gllß,17a,21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionwer-den analog Beispiel 1 mit Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt und anschliessend hydrolysiert. 5 g des Rohproduktes werden an 600 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradien-ten (0-100 % Essigester) gereinigt. Ausbeute: 2,1 g llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 216° C.
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Claims (3)
- 634 0832PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide der Formel ICH2 OHc=o-RWirksamkeit besitzen, die oft diejenige der wirksamsten handeis-üblichen Kortikoide übertrifft und dass diese Kortikoide nur geringe systemische Nebenwirkungen verursachen.Diese neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allge-5 meine Formel I qjj qj_t10c=o115(I)(I)worin worinX eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Fluormethylen-gruppe oder eine Carbonylgruppe, und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man einen Orthoester der Formel25(III)worin R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und der Rest R3 den Kohlenwasserstoffrest der Acyloxygruppe Ri darstellen, hydrolytisch spaltet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die eine ß-Hydroxymethylengruppe X aufweisen, zur Carbonylgruppe oxydiert.20 X eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Fluormethylen-gruppe oder eine Carbonylgruppe und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.Geeignete Acyloxygruppen R, sind beispielsweise die Formy-loxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxy grappe, die Isobutyryloxygruppe, die Valeryloxy-gruppe, die Dimethylacetoxygruppe, die Trimethylacetoxy-gruppe, die Hexanoyloxygruppe, die Cyclopentylcarbonyloxy-gruppe, die Heptanoyloxygruppe, die Benzoyloxygruppe, die Cyclohexanoyloxygruppe, die Phenylpropionyloxygruppe, die Cinnamoyloxygruppe, die Octanoyloxygruppe, die Succinyloxy-gruppe, die 2-Benzoyloxypropionyloxygruppe oder die Adaman-toylcarboxygruppe.Besonders bevorzugte Acyloxygruppen R, sind die Al-kanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Benzoyloxygruppe.Die neuen Kortikoide werden nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man zur Herstellung von Kortikoiden der allgemeinen Formel I einen Orthoester der Formel III303540
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