CH618186A5 - Process for the preparation of 3,20-diketopregnenes having a 11beta-acetal group. - Google Patents
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Description
Le but de la présente invention est la préparation de stéroïdes ayant une activité anti-inflammatoire locale et générale et 15 pouvant être facilement mis en composition dans des solvants légèrement polaires tels que l'huile de ricin ou le carbonate de propylène.
Ce but sera clair pour celui du métier et les stéroïdes du présent procédé répondent à ce but.
Les présents stéroïdes sont ceux de formule:
20
CH..-R
-0.
:Cï.
■nc
'R,
et leurs dérivés 1,2- et 6,7-déshydro; on préfère les pregn-4-ènes et les pregna-1,4-diènes. Dans la formule I et dans toute la description, les symboles ont la signification ci-dessous:
Ri est un groupe alcoyle;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou un atome d'halogène;
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle;
R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène;
Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle;
Rô est un groupe alcoyle ou aryle;
R7 est un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle et
Rs est un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe méthyle.
Le terme «alcoyle» utilisé dans toute la description se rapporte à des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone. On préfère les groupes alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
Le terme «halogène» utilisé ici se rapporte au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.
Le terme «acyloxy» utilisé ici se rapporte à des groupes où le fragment acyle est un reste d'acide physiologiquement acceptable dérivant d'un acide organique. Des exemples d'acides monocarboxyliques sont ceux de formule Y-COOH dans laquelle Y est un groupe alcoyle, cyclo-alcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, arylalcoyle ou aryle; par exemple les acides acétique, propionique, valérique, cyclohexane carboxylique,
phénylacétique, benzoïque et toluïque. Des exemples 40 d'acides polycarboxyliques sont les acides malonique, succini-que, glutarique, adipique, pimélique et phtalique.
Le terme «aryle» utilisé ici se rapporte à un groupe phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 groupes alcoyle, alcoxy ou atomes d'halogène.
45 Le terme «alcoxy» utilisé ici se rapporte à un groupe de formule alcoyl-O- où le groupe alcoyle a la signification ci-dessus.
Les stéroïdes du présent procédé sont des substances phy-siologiement actives qui possèdent une activité glucocorticoïde so et anti-inflammatoire et qu'on peut donc utiliser à la place des glucocorticoïdes connus pour le traitement de la polyarthrite évolutive chronique, et dans ce but on peut les administrer comme l'hydrocortisone, en ajustant la dose par exemple suivant le pouvoir relatif du stéroïde particulier. En outre les ss stéroïdes du présent procédé peuvent être utilisés localement à la place de glucocorticoïdes connus pour le traitement d'affections de la peau tel qu'une dermatite, le psoriasis, les coups de soleil, une neurodermatite, l'eczéma et la prurite anogénital.
Lorsqu'on les administre par voie orale, les présents compo-60 sés peuvent être utilisés à une dose quotidienne de 0,1 à 200 mg/70 kg et de préférence 0,3 à 100 mg/70 kg. Si on les administre localement, on peut utiliser les présents composés à raison de 0,01 à 5,0% en poids et de préférence 0,05 à 2,0% en poids dans une crème ou une lotion classique. 65 On prépare les 3,20-dicétopregnènes de formule I en faisant réagir un 11 ß-hydroxy-3,20-dicétopregnène correspondant au stéroïde de formule I avec un benzaldéhydedialcoylacétal de formule:
618186
4
or.
^ V~X j»
On peut conduire la réaction dans un solvant aprotique, par exemple un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. On conduit la réaction dans des conditions acides (par exemple en présence d'un acide organique tel que l'acide p-toluène sulfo-nique) et on peut la conduire à la température de reflux du solvant ou voisine de celle-ci.
Diverses variantes et modifications du présent procédé seront claires pour ceux du métier. Pat exemple, lorsque le 11 p-hydroxy-3,20-dicétopregnène utilisé pour préparer les présents stéroïdes contient des groupes hydroxyles supplémentaires, il faut les protéger avant de poursuivre les réactions décrites plus haut.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
9-fluoro-ll^-(méthoxyphénylméthoxy)-2',2'-diméthvl pregna-l,4-diéno[16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione
On distille azéotropiquement une suspension de 1,0 g de 9-fluoro-11 ß-hydroxy-2',2 '-diméthylpregna-1,4-diéno[l 6a, 17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione et 2,0 g de benzaldéhyde-dimé-thylacétal dans 130 ml de benzène contenant 15 mg d'acide p-toluène sulfonique. Après environ 25 min, on refroidit la solution, on la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous vide pour
Colonne I
6a,9-difluoro-llß-hydroxy-2' ,2'-
diméthylpregn-4-éno-[16ct,17-d]-[l,3]-
dioxolane-3,20-dione
9-fluoro-llß-hydroxy-2',2',6a-tri-
méthylpregn-4-éno[16a,17-d]-[l,3]-
dioxolane-3,20-dione
9-fluoro-llß-hydroxy-2',2'-dim0thyl-
pregn-4-éno[16a,17-d]-[l,3]dioxo-
lane-3,20-dione obtenir 1,3 g d'une substance solide. La recristallisation de cette substance à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle-hexane donne 0,9 g du composé désiré qui fond à 198-214°C.
Exemple 2
21-(acétyloxy)-9-fluoro-llp-(méthoxyphényl méthoxy)-2 ' ,2'-diméthylpregna-l ,4-diéno [16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione On distille une suspension de 1,0 g de 21-acétate de triamci-nolone-acétonide dans 150 ml de benzène contenant 2,0 g de benzaldéhyde-diméthylacétal et 25 mg d'acide p-toluène sulfonique en chassant le benzène. Après environ 30 min, on refroidit la solution, on la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche en utilisant du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une substance solide qu'on absorbe sur une colonne de 40 g de siligacel. L'élution de la colonne avec un mélange 1:4 de chloroforme: hexane enlève les impuretés non-stéroïdes. Une nouvelle élution avec des mélanges 3:7 et 1:1 de chloroforme-hexane donne 0,96 mg de substance qu'on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthylehexane pour obtenir 0,5 g du composé désiré qui fond à 196-198°C.
Exemple 3-5
En procédant comme dans l'exemple 1, mais en susbtituant le stéroïde indiqué dans la colonne I à la 9-fhioro-llß-hydroxy-2',2'-diméthylpregna-l,4-diéno[16a,17-d]-[l,3]dio-xolane-3,20-dione et le composé indiqué dans la colonne II au benzaldéhyde-diméthylacétal, on obtient le stéroïde indiqué dans la colonne III.
i»
15
20
25
30
Colonne II Colonne III
4-chlorobenzaldéhydediméthyl-acétal 6a,9-difluoro-llß-[m6thoxy-(4-chloro-
phényl)méthoxy]-2',2'-diméthylpregn-4-éno[16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione 3-méthoxybenzaldéhydediéthyl-acétal 9-fluoro-l^-[éthoxy(3-méthoxyphényl)-
méthoxy] -2 ' ,2' ,6'a-triméthylpregn-4-éno[16ct,17-d]-[l,3]dioxolane-3,2Ó-dione 2-méthylbenzaldéhydediméthyl-acétal 9-fluoro-l^-[méthoxy(2-méthylphényl)-
méthoxy]-2',2'-diméthylpregn-4-éno-[16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione
Exemple 6 9-fluoro-21-hydroxy-l 1 ß-(ntethoxyph0nyl méthoxy)-2',2'-diméthylpregna-l,4-diéno [16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione On refroidit une suspension de 0,7 g de 21-(acétyloxy)-9-fluoro-11 P-(méthoxyphénylméthoxy)-2',2/-diméthylpregna-l,-4-di0no[16ß,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione (préparé comme
45 il est décrit dans l'exemple 2) dans 75 ml de méthanol jusqu'à 0°C puis on ajoute 7 ml d'une solution de carbonate de potassium à 10%. Après 15 min, on ajoute 20 ml d'acide acétique aqueux à 20% puis de l'eau et on filtre la substance solide obtenue et on la sèche sous vide pour obtenir le composé so désiré.
B
Claims (3)
- 618186REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un steroide de formule:ch2-r3Rou l'un de ses dérivés 1,2- ou 6,7-déshydro dans laquelle formule Ri est un groupe alcoyle, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle; R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle, Re est un groupe alcoyle ou aryle, R7 est un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle et Rs est un 2s atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde de formule:<VH3ou l'un de ses dérivés 1,2- ou 6,7-déshydro avec un benzaldé-hyde-dialcoylacétal de formule:vryl'W L,dans laquelle Ri est un groupe alcoyle.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est un atome de fluor, R7 est un atome d'hydrogène et Rs est un atome d'hydrogène.3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R5 et Rô sont chacun un groupe méthyle.4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène.5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 est un groupe acyloxy.6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 est un atome d'halogène.7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R3 est un groupe hydroxyle.8. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.so 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit obtenu est la 21 -chloro-11 ß-[éthoxy (2-methylphé-nyl)méthoxy]-9-fluoro-2/,2/-diméthylpregn-4-éno[16a,17-d]-[-l,3]dioxolane-3,20-dione.10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que55 le produit obtenu est la 9-fluoro-11 P-(rnéthoxy-phénylméth-oxy)-2/,2/-diméthylpregna-l,4-diéno[16a,17-d]-[l,3]dioxo-lane-3,20-dione.11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit obtenu est la 21-(acétyloxy)-9-fluoro-l 1 ß-(m6th-«o oxyphénylméthoxy)-',2'-diméthylpregna-l,4-diéno-[16a,17d-]-[l,3]dioxolane-3,20-dione.12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit obtenu est la 21-(acétyloxy)-l 1 p-[éthoxy(2-méthyl-phényl)méthoxy]-9-fluoro-2,,2'-diméthylpregna-l,4-diéno-[16-6S cc,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione.
- 3618186Des 11 P-hydroxy-3,20-dicétopregnènes ayant un groupe acétal ou cétal cyclique en 16,17- bien connus et très utilisés comme agents anti-inflammatoires. Des exemples de ces stéroïdes sont l'halcinonide (21-chloro-9-fluoro-llß-hydroxy-2/,2/-diméthylpregn-4-éno[16<x,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dio-ne) et la triamcinolane-acétonide (9-fluoro-llß,21-dihydroxy-2',2'-diméthylpregna-i,4-diéno[16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione). La solubilité limitée de ces pregnènes dans des solvants légèrement polaires tels que l'éther conduit à des difficultés pour la mise en composition.Afin de faciliter les difficultés de mise en composition des lip-hydroxy-3,20-dicétopregnènes ayant un groupe acétal ou cétal 16,17-cyclique (et afin de préparer de nouveaux agents anti-inflammatoires utiles), antérieurement on a préparé des stéroïdes 11-céto- et 11-acyloxy-. Bien que ces variantes augmentent la solubilité des stéroïdes en général il en résulte des stéroïdes ayant une active moindre.Antérieurement, on montre aussi que certains stéroïdes ayant des groupes 11-acétal ont été préparés. Par exemple, Fukushima et al., J. Org. Chem. 26, 520 (1961) divulguent la formation de ll-(méthoxyméthyl)-17,20; 20,21-bisméthylène-dioxopregn-4-ène-3-one comme sous-produit pendant la réaction de l'hydrocortisone avec la formaldéhyde. Gardi et al., J. Org. Chem., 27, 668 (1962) et Tetrahedron, 21,179 (1965) divulguent des stéroïdes ayant des groupes acétal 17,21-cycliques comme substituants et en position 11- un groupe de formule:O-alcoyle xo R-CH-i dans laquelle R est un groupe alcoyle ou aryle.
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