CH616437A5

CH616437A5 - Process for the preparation of 3,20-diketopregnenes having an 11beta-acetal group and their derivatives

Info

Publication number: CH616437A5
Application number: CH1133976A
Authority: CH
Inventors: Ravi Kannad Ikovilakom Varma; Christopher Michael Cimarusti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1975-09-08
Filing date: 1976-09-07
Publication date: 1980-03-31
Also published as: NO144491C; IE44534B1; IE44534L; NL7609912A; DE2640490A1; NO763060L; CH618186A5; BE845943A; AU506546B2; FR2322607A1; DK402676A; NO144491B; GB1544512A; FR2322607B1; NO145919B; AU1738476A; SE7609884L; NO810271L; CA1058161A; JPS5233664A

Description

Le but de la présente invention est la préparation de stéroïdes ayant une activité anti-inflammatoire locale et générale et pouvant être facilement mis en composition dans des solvants légèrement polaires tels que l'huile de ricin ou le carbonate de propylène.

Pour atteindre ce but, l'invention propose le procédé défini dans la revendication 1.

En particulier, le procédé selon l'invention permet de préparer les stéroïdes de formule:

Le terme «halogène» utilisé ici se rapporte au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.

Le terme «acyloxy» utilisé ici se rapporte à des groupes où le fragment acyle est un reste d'acide physiologiquement acceptable dérivant d'un acide organique. Des exemples d'acides monocarboxyliques sont ceux de formule Y—COOH dans laquelle Y est un groupe alcoyle, cyclo-alcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, arylalcoyle ou aryle; par exemple les acides acétique, propionique, valérique, cyclohexane carboxyli-que, phénylacétique, benzoïque et toluïque. Des exemples d'acides polycarboxyliques sont les acides malonique, succini-que, glutarique, adipique, pimelique etphtalique.

Le terme «aryle» utilisé ici se rapporte à un groupe phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 groupes alcoyle, alcoxy ou atomes d'halogène.

Le terme «alcoxy» utilisé ici se rapporte à un groupe de formule alcoyl-O- où le groupe alcoyle a la signification ci-dessus.

Les stéroïdes du présent procédé sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une activité glucocorti-

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4

coïde et anti-inflammatoire et qu'on peut donc utiliser à la place des glucocorticoïdes connus pour le traitement de la polyarthrite évolutive chronique, et dans ce but on peut les administrer comme l'hydrocortisone, en ajustant la dose par exemple suivant le pouvoir relatif du stéroïde particulier. En outre les stéroïdes du présent procédé peuvent être utilisés localement à la place de glucocorticoïdes connus pour le traitement d'états de la peau tel qu'une dermatite, le psoriasis, les coups de soleil, une neurodermatite, l'eczema et le prurite anogénital.

Lorsqu'on les administre par voie orale les présents composés peuvent être utilisés à une dose quotidienne de 0,1 à 200 mg/70 kg et de préférence 0,3 à 100 mg/70 kg. Si on les administre localement on peut utiliser les présents composés à raison de 0,01 à 5,0% en poids et de préférence 0,05 à 2,0% en poids dans une crème ou une lotion classique.

Les 3,20-dicétopregnènes de formule III sont préparés en faisant réagir un l^-hydroxy-3,20-dicétopregnène, c'est-à-dire la contre-partie llß-hydroxy du stéroïde de formule III, avec un 1-alcoxybenzocyclobutène de formule:

OR.

II

\R

dans laquelle R'2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone. La réaction, qui est nouvelle, peut être conduite en des conditions neutres dans un solvant aprotique par exemple un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. Bien que les conditions réactionnelles ne soient pas critiques, on conduit de préférence la réaction à la température de reflux du solvant ou voisine de celle-ci.

Cette réaction est utile non seulement pour la préparation des présents stéroïdes mais aussi pour la préparation d'autres stéroïdes contenant un groupe llß-hydroxy qui doit être protégé pendant des synthèses à plusieurs étapes. Le groupe de blocage peut être facilement enlevé par hydrolyse acide.

Diverses variantes et modifications du présent procédé seront claires pour ceux du métier. Par exemple, lorsque le llß-hydroxy-3,20-dicétopregnène utilisé pour préparer les présents stéroïdes contient des groupes hydroxyles supplémentaires, il faut les protéger avant de poursuivre les réactions décrites plus haut.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1

21-Chloro-l 1 ß-[ethoxy(2-n^thylplwnyl)n^thoxy]-9-fluoro-2',2'-diméthylpregn-4-éno[ 16 a, 17-d] -[ 1,3]dioxolane-3,20-dione

On chauffe à reflux une suspension de 684 mg de 21-chloro-9-fluoro-l 1 ß-hydroxy-2',2/-diméthylpregn-4-éno-[16a,17-d][l,3]dioxolane-3,20-dione dans 17 ml de toluène anhydre contenant 444 mg de l-éthoxy-l,2-dihydrobenzocy-s clobutène dans une atmosphère d'azote. Après quelques minutes on obtient une solution homogène. Après environ 6 h on refroidit la solution puis on l'absorbe sur une colonne de 20 mg de silicagel. L'élution de la colonne avec un mélange 1:4 de chloroforme-hexane donne du l-éthoxy-l,2-dihydro-10 benzocyclobutène n'ayant pas réagi. Une nouvelle élution de la colonne avec des mélanges 1:4 et 1:1 de chloroforme-hexane donne le produit sous forme de 0,90 g d'une mousse. On dissout celle-ci dans la quantité minimum d'éther, on dilue avec 10 ml d'hexane et on maintient à une température d'environ is 5°C pour obtenir 355 mg d'une substance solide qui fond à 171-180°C. La recristallisation de cette substance à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle-hexane donne 205 mg du composé désiré qui fond à 182-185°C.

20 Exemple 2

21 - (Acétyloxy) -11 ß- [éthoxy (2-méthylphényl)méthoxy] -9-fluoro-2/,2'-diméthylpregna-l,4-diéno[16a,17-d] [l,3]dioxolane-3,20-dione On dissout 1,0 g de 21-acétate de triamcinolone-acétonide 25 dans 37 ml de xylènes anhydres dans un bain d'huile maintenu à environ 125°C dans une atmosphère d'azote. On ajoute 1,11 g de 1-éthoxybenzocyclobutène et après 18 h, la réaction est incomplète. On ajoute les nouvelles quantités suivantes de 1-éthoxybenzocyclobutène aux intervalles de temps indiqués:

30

35

0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml 0,3 ml

(21 h) (24 h) (28 h) (46 h) et (48 h)

40

45

50

On évapore la solution et on dissout le résidu dans le chloroforme et on Chromatographie sur une colonne de 25 mg de silicagel. L'élution de la colonne avec des mélanges 1:4 à 1:1 de chloroforme-hexane enlève les impuretés non-stéroïdes. Une nouvelle élution avec un mélange 4:1 de chloroforme-hexane et du chloroforme donne 0,8 g de la substance désirée. On sèche la substance solide pour obtenir le composé désiré qui fond à 105-110°C.

Exemples 3-6

En procédant comme dans l'exemple 1 mais en substituant le stéroïde indiqué dans la colonne I à la 21-chloro-9-fluoro-l^-hydroxy-2',2'-diméthylpregn-4-éno[16a, 17-d][l,3]dioxo-lane-3,20-dione, et le composé indiqué dans la colonne II au 1-éthoxy-l,2-dihydrobenzocyclobutène on obtient le stéroïde indiqué dans la colonne III.

Colonne I

Colonne II

Colonne III

2,21 -dichloro-11 ß-hydroxy-2 ', 2 ' -

diméthylpregna-l,4-diéno[16a, 17-d]-

[l,3]dioxolane-3,20-dione

11 ß-hydroxy-2', 2'-diméthylpregna-

l,4,6-triéno[16a,17-d][l,3]dioxolane-

3,20-dione

21 -chloro-1 lß-hydroxy-2,2' ,2 '-tri-

méthylpregna-1,4-diéno[ 16a, 17-d] -

[l,3]dioxolane-3,20-dione

21 -(benzoyloxy)-11 ß-hydroxy-2 ', 2 ' -

diphénylpregna-l,4-diéno[16a,17-d]-

[l,3]dioxolane-3,20-dione l-éthoxy-2-méthyl-

1,2-dihydrobenzocyclo-

butène

1 -propoxy-2-éthyl-1,2-

dihydrobenzocyclo-

butène l-éthoxy-l,2-dihydro-benzocyclobutène

1 -éthoxy-1,2- dihydro-benzocyclobutène

2,21 -dichloro-1 lß-[éthoxy (2-éthylphényl)-

méthoxy]-2',2'-diméthylpregna-l,4-diéno-

[16a,17-d][l,3]dioxolane-3,20-dione lip-[propoxy(2-propylphényl)méthoxy]-2',2'-

diméthylpregna-l,4,6-triéno[16a,17-d][l,3]-

dioxolane-3,20-dione

21 -chloro-11 ß- [éthoxy (2-méthylphényl)méthoxy]-

2,2',2'-triméthylpregna-l,4-diéno[16a,17-d]-

[l,3]dioxolane-3,20-dione

21 -(benzoyloxy)-11 ß- [éthoxy(2-méthylphényl)-

méthoxy]-2 ',2 ' -diphénylpregna-1,4-diéno-

[16a,17-d][l,3]dioxolane-3,20-dione

B

Claims

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2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un stéroïde ayant en position 11 ß- un groupe de formule:

R,

Q-R.

/\_U-

dans laquelle Ri et R2 sont identiques ou différents et sont chacun un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un l-alcoxybenzocyclobu-

tène de formule:

15

,0R.

V

II

dans laquelle Ri est un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone et R'2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone avec un llß-hydro-xystéroïde dans des conditions pratiquement neutres.
2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un stéroïde dans lequel R2 est un groupe méthyle, caractérisé en ce que R'2 est un atome d'hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un stéroïde de formule:

ch2-r5

-0,

Rr

III

-0 R,

ou l'un de ses dérivés 1,2- ou 6,7-déshydro, dans laquelle formule Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle; R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle, Rô est un groupe alcoyle ou aryle, R7 est un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle et R8 est un 40 atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe méthyle caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde de formule:

çh2-b3

c=o
0.

■0

TL

'r,

IV

ou l'un de ses dérivés 1,2- ou 6,7-déshydro avec un 1-alcoxy-benzocyclobutène de formule II.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R4 est un atome de fluor, R7 est un atome d'hydrogène et Rs est un atome d'hydrogène.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Rs et Rô sont chacun un groupe méthyle.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène.

6S 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 est un groupe acyloxy.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 est un atome d'halogène.

3

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9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R.3 est un groupe hydroxyle.
10. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le produit obtenu est la 21-chloro-11 ß-[ethoxy (2-méthyl-phényl)méthoxy] -9-fluoro-2 ', 2 ' -diméthylpregna-4-éno[16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione.
12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le produit obtenu est la 21 -(acétyloxy ) -11 ß -[éthoxy(2-méthylphényl)méthoxy]-9-fluoro-2/,2/-diméthyl-pregna-l,4-diéno[16a,17-d]-[l,3]dioxolane-3,20-dione.

mentent la solubilité des stéroïdes en général il en résulte des stéroïdes ayant une activité moindre.

Antérieurement, on montre aussi que certains stéroïdes ayant des groupes 11-acétal ont été préparés. Par exemple, s Fukushima et al., J. Org. Chem. 26, 520 (1961) divulguent la formation de 11 |3-(méthoxyméthyl)-17,20; 20,21-bisméthy-lène-dioxypregn-4-ène-3-one comme sous-produit pendant la réaction de l'hydrocortisone avec le formaldéhyde. Gardi et al., J. Org. Chem., 27, 668 (1962) et Tetrahedron, 21,179 (1965) divulguent des stéroïdes ayant des groupes acétal 17,21-cycliques comme substituants et en position 11- un groupe de formule:

10

Des 11 P-hydroxy-3,20-dicétopregnènes ayant un groupe is acétal ou cétal cyclique en 16,17- bien connus et très utilisés comme agents anti-inflammatoires. Des exemples de ces stéroïdes sont l'halcinonide (21-chloro-9-fluoro-11 ß-hydroxy-2 ' ,2 '-diméthyl-pregn-4-éno[16a, 17-d][l,3]di-oxolane-3,20-dione) et la triamcinolone-acétonide 20

^-fhioro-llß^l-dihydroxy^'^'-dintethyl-pregna-l^-diéno [16a, 17-d][l,3]dioxolane-3,20-dione). La solubilité limitée de ces pregnènes dans des solvants légèrement polaires tels que l'éther conduit à des difficultés pour la mise en composition.

Afin de faciliter les difficultés de mise en composition des m l^-hydroxy-3,20-dicétopregnènes ayant un groupe acétal ou cétal 16,17-cyclique (et afin de préparer de nouveaux agents anti-inflammatoires utiles), antérieurement on a préparé des stéroïdes 11-céto- et 11-acyloxy-. Bien que ces variantes aug-

30

A

Rg —.

et leurs dérivés 1,2- et 6,7-déshydro; on préfère les pregn-4-ènes et les pregna-l,4-diènes. Dans la formule III et dans so toute la description, les symboles ont la signification ci-dessous.

Ri est un groupe alcoyle;

R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou un atome d'halogène; ss

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe acyloxy, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle;

R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène;

Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle;

Rô est un groupe alcoyle ou aryle; «0

R7 est un atome d'hydrogène, de fluor ou un groupe méthyle et

Rs est un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe méthyle.

Le terme «alcoyle» utilisé dans toute la description se rap- «s porte à des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone. On préfère les groupes alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone.

O-alcoyle R-CH-O

dans laquelle R est un groupe alcoyle ou aryle.