CH619003A5 - - Google Patents

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CH619003A5
CH619003A5 CH1707673A CH1707673A CH619003A5 CH 619003 A5 CH619003 A5 CH 619003A5 CH 1707673 A CH1707673 A CH 1707673A CH 1707673 A CH1707673 A CH 1707673A CH 619003 A5 CH619003 A5 CH 619003A5
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protein
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carrier
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CH1707673A
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Michael D Nelboeck-Hochstetter
Klaus Dr Rer Nat Beaucamp
Hans Ulrich Prof Dr Bergmeyer
Karl-Heinz Botsch
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

Die Erfindung des Hauptpatentes beruht also auf dem Prin- so ^ zip der Vorfixierung des Proteins mit einer wenigstens difunk-tionellen Verbindung in wässriger Lösung, wobei die eine Funktion eine Bindung mit dem Protein, insbesondere mit einer Aminogruppe im Protein, eingeht und nach der Verknüpfung der beiden Substanzen anschliessend eine Bindung mit der 55 zweiten Funktion des ursprünglichen Monomeren an einen Träger hergestellt wird. ß
Nunmehr wurde gefunden, dass die Durchführbarkeit des Verfahrens des Hauptpatentes nicht auf solche Verbindungen beschränkt ist, welche eine Epoxygruppe zur Kupplung mit dem 60 Protein enthalten, sondern dass hierfür alle Verbindungen geeignet sind, welche eine zur Kupplung mit einem Protein in wässriger Lösung geeignete Gruppe enthalten und eine Epoxy- 7 gruppe nur ein Sonderfall dieses allgemeinen Prinzips darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Ver- « fahren zur Herstellung von trägergebundenen Proteinen, bei 8 dem ein Protein in wässriger Lösung mit einer Verbindung,
welche mindestens eine funktionelle Gruppe für die Bindung
- 0 -
/
P \
0.
0
//
0 - S - OLi
0'
- 0 - As
0 - R'
0 - R
S - CH2 - C00H
0 - CH2 - CN
3
619 003
Cl
-N CH
I II CH CH
In den obigen Formeln 1 bis 18 bedeutet R1 eine Alkyl-gruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Aryl-, Aralkyl- oder Halogengruppe. Phenyl-und Benzylgruppen werden unter den Aryl- und Aralkylgrup-pen bevorzugt. R3 hat die selbe Bedeutung wie R1 und kann zusätzlich auch ein Wasserstoffatom sein. Andere Beispiele für zur Kupplung mit dem Protein geeigneten Acylierungs- bzw. Alkylierungsmitteln entsprechen den nachstehenden Formel 19 und 20:
0
s
19 R - CH Cx
X0 /
NH C
Ii 0
S
20 R - CH C
NH CX
%
In den obigen Formeln bedeutet R den Rest der Kupplungsverbindung, welche die zur Bindung mit einem Träger geeignete funktionelle Gruppe enthält.
Als weitere zur Bindung mit einem Träger geeignete funktionelle Gruppe kommen vorzugsweise solche Gruppen in Frage, welche zur Addition oder Kondensation mit der eigentlichen Trägersubstanz geeignet sind. Soweit Kupplungsverbindungen mit einer kondensationsfähigen Gruppe verwendet werden, ist darauf zu achten, dass bei der Kondensation keine Substanzen abgespalten werden, welche die Aktivität des gebundenen Proteins nachteilig beeinflussen. Die Feststellung, ob bei einer bestimmten kondensationsfähigen Gruppe die Abspaltung zu einem Produkt führt, welches die Aktivität des eingesetzten Enzyms beeinträchtigt, lässt sich jeweils anhand des bestimmten zu bindenden Proteins durch wenige einfache Vorversuche leicht bestimmen. Allgemeine Aussagen über die Eignung bestimmter Gruppen lassen sich nicht aufstellen, da die verschiedenen aktiven Proteine höchst unterschiedliche Empfindlichkeit aufweisen. Beispielsweise wurde gefunden, dass Abspaltung von Halogeniden bei vielen empfindlichen Proteinen zu einem Aktivitätsverlust führt, während andere aktive Proteine hierdurch nicht nachteilig beeinflusst werden.
5
II)
15
20
25
.1(1
35
40
45
50
55
60
65
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Ganz besonders schonend kann die Verknüpfung des Zwischenproduktes mit der Trägersubstanz durch Einpolymerisa-tion in die Trägersubstanz erfolgen. Besonders bevorzugt wird daher im Rahmen des Verfahrens der Erfindung die Verwendung einer Kupplungsverbindung, welche wenigstens eine copo-lymerisationsfähige Doppelbindung, insbesondere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung als weitere, zur Herstellung einer Bindung mit einem Träger geeignete funktionelle Gruppe enthält.
Als Trägersubstanzen lassen sich im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens alle solchen wasserunlöslichen festen Substanzen verwenden, welche über die weitere funktionelle Gruppe der Kupplungsverbindung unter schonenden Bedingungen in wässriger Lösung mit dieser verknüpft werden können. Verzugsweise werden Trägersubstanzen verwendet, welche hydrophil, leicht quellbar, weitgehend ladungsfrei sowie stabil gegenüber Mikroorganismen sind. Die Trägersubstanz kann als solche in die wässrige Lösung zur Herstellung der Bindung mit dem Zwischenprodukt eingebracht werden, vorzugsweise wird die Trägersubstanz jedoch in der wässrigen Lösung selbst durch Polymerisation wasserlöslicher Monomeren hergestellt. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Umsetzung des Proteins mit der Kupplungsverbindung entweder bereits in Anwesenheit des oder der polymerisationsfähigen Monomeren erfolgen, wobei anschliessend die Polymerisation unter Einpolymerisa-tion des Kupplungsverbindung-Protein-Zwischenproduktes vorgenommen wird, oder das polymerisationsfähige Monomere oder die Monomerenmischung wird der Lösung erst nach der Umsetzung zwischen Protein und Kupplungsverbindung zugesetzt und dann die Polymerisation ausgelöst.
Als Monomere kommen im Rahmen dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens solche wasserlöslichen Verbindungen in Frage, welche zur Polyaddition oder Polykon-densation geeignet sind. Bevorzugt werden polyadditionsfähige Monomere, insbesondere solche Monomere, welche wenigstens eine olefinische Unsättigung enthalten. In diesem Falle stellt die weitere funktionelle Gruppe der Kupplungsverbindung ebenfalls vorzugsweise eine copolymerisationsfähige Doppelbindung dar.
Typische Beispiele für erfindungsgemäss bevorzugte Kupplungsverbindungen sind Maleinsäureanhydrid und dessen Homologe, in denen die Wasserstoffatome der C-C-Doppelbin-dung durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, Allylhalogenide, insbesondere Allylbromid und dessen Homologe, Acrylsäurechlorid und dessen Homologe, in denen die H-Atome durch ein oder mehrere niedrig-Alkylgruppen ersetzt sind, Maleinsäure oder Fumarsäurechlorid und deren Homologe entsprechend der obigen Definition bei Maleinsäureanhydrid, Maleinsäureazid, Äthyleniminverbindungen wie 1-Allyloxy-3-(N-äthylenimin)-propanol-(2) und ähnliche.
Das bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zugesetzte Monomer muss wie bereits erwähnt wasserlöslich sein und gleichzeitig eine polymerisationsfähige olefinische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin-dung enthalten. Vorzugsweise werden auch hier Verbindungen mit dem Michael-System, also mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Nachbarschaft zu einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung verwendet. Besonders bevorzugt werden als Monomere die wasserlöslichen Derivate der Acryl-säure oder Methacrylsäure, wie beispielsweise die Amide,
Nitrile und Ester dieser Verbindungen. Ganz besonders gute Ergebnisse wurden unter Verwendung von Acrylamid erzielt. Die Verbindungen können auch durch Alkylreste substituiert sein, solange hierdurch die Wasserlöslichkeit der Verbindung nicht zu sehr herabgedrückt wird. Derartige Verbindungen mit verringerter Wasserlöslichkeit sind jedoch von Vorteil, falls später das trägergebundene Enzym im nicht rein wässrigen
System eingesetzt werden soll, beispielsweise in einem wässrig-organischen Medium. Auch die entsprechenden Derivate der Malein- oder Fumarsäure sind gut geeignet.
Alternativ können auch nicht-wasserlösliche Monomere <, verwendet werden. In diesem Falle wird die Polymerisation nicht in Lösung, sondern in Suspension durchgeführt. Letztere Methode ist von Vorteil, falls eine feinteilige periförmige Matrix ohne Quellfähigkeit in wässrigen Systemen gewünscht wird. Die nach bekannten Methoden der Suspensionspolymerisation m (Perlpolymerisation) erhaltenen Polymerisatkügelchen enthalten dann an ihre Oberfläche anpolymerisiert das Protein-Kupp-lungsverbindung-Anlagerungsprodukt.
Es kann ein einziges polymerisationsfähiges Monomer oder eine Mischung von Monomeren verwendet werden. Es ist auch i s möglich, ein noch ungesättigte Gruppen enthaltendes Vorpolymerisat zusammen mit einem Monomer einzusetzen.
Je nach der gewünschten Konsistenz des Endproduktes werden dem Monomer noch Vernetzerverbindungen zugesetzt, die mehr als eine polymerisationsfähige Gruppe enthalten. Bei-2o spiele für derartige Vernetzer sind N,N'-Methylen-bis-acryl-amid und Äthylendiacrylat. Diese werden bevorzugt beim Arbeiten in wässriger Lösung. Falls eine Polymerisation in heterogener Phase, also eine Suspensionspolymerisation durchgeführt wird, können auch wasserunlösliche Vernetzer wie z.B. 25 Divinylbenzol und Äthylen-di-methacrylat verwendet werden. Zahlreiche andere Vernetzer sind dem Fachmann bekannt und die geeignete Auswahl im jeweiligen Falle zu treffen, liegt im Rahmen fachmännischen Handelns. Es ist auch möglich, nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene trägergebundene io Proteine, deren Träger nicht vernetzt ist, noch nachträglich zu vernetzen.
Wird kein Vernetzer verwendet, so erhält man Trägermaterialien, welche löslich oder thermoplastisch sind. Eine Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens in dieser Form führt 35 zu spinnfähigen oder extrudierbaren Lösungen, aus denen die trägergebundenen Proteine z.B. in Fadenform oder in Form von Folien nach an sich bekannten Methoden erhalten werden können. Derartige mit aktiven Proteinen kovalent gebundene Fäden oder Folien können nach den Methoden der Kunststoff-40 technik verstreckt, gesponnen und zu sonstigen Produkten verarbeitet werden, welche die aktiven Proteine gebunden enthalten und für Zwecke eingesetzt werden können, in denen diese Formen besondere Vorteile bieten, beispielsweise zur Herstellung von enzymatisch aktiven Sieben, Geweben, einpflanzbaren 45 Fäden und dgl.
Zum Verspinnen aus wässriger Lösung kann beispielsweise das Vakuum-Spinnverfahren angewendet werden, bei dem die Lösung durch eine Spinndüse in ein Vakuum ausgepresst wird. Dies kann unter den Bedingungen einer Lyophilisierung erfol-50 gen, die von den meisten aktiven Proteinen ohne Aktivitätsverlust ertragen wird.
Für die Umsetzung von Protein und Kupplungsverbindungen gelten die hierzu im Stammpatent gemachten Ausführungen in gleicher Weise. Die Umsetzung kann wie dort erwähnt, auch 55 bereits in Gegenwart des Trägers bzw. der Ausgangsprodukte für die Herstellung des Trägers durchgeführt werden, soweit sichergestellt ist, dass zuerst die Umsetzung von Protein und Kupplungsverbindung ablaufen kann, ehe die Bindung an den Träger erfolgt. Wird in Gegenwart der Ausgangsprodukte für so den Träger gearbeitet, so lässt sich dies beispielsweise bequem dadurch erreichen, dass der Initiator für die Polymerisationsreaktion unter Bildung des Trägers erst zugesetzt wird, wenn Protein und Kupplungsverbindung miteinander umgesetzt sind.
Die Erfindung gestattet auch Erzielung der gleichen Vor-65 teile wie bereits im Stammpatent ausgeführt. Insbesondere wird jedoch durch die wesentlich verbreiterte Skala der anwendbaren Kupplungsverbindungen auch die Anwendungsmöglichkeit des Verfahrens insgesamt erweitert. Insbesondere wenn anorgani-
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sehe Träger wie Glas und Oxyde bzw. Halogenide der Nebengruppenelemente als Träger verwendet werden, lassen sich nunmehr für fast jeden Fall geeignete Kupplungsverbindungen, die sowohl mit dem Protein als auch mit dem Träger zu reagieren vermögen, anhand der bekannten Reaktivitäten der funktionellen Gruppen heraussuchen.
Von den übrigen Vorteilen seien vor allem verbesserte Ausbeute, Beseitigung von restlichen reaktiven Gruppen am Träger, die sich beim Fixierungsverfahren über aktivierte Träger nicht ausschliessen lassen, Fehlen der unerwünschten Ionenaustauschereigenschaften und damit auch von Quellung oder Schrumpfung bei erfindungsgemäss gebundenen Proteinen, Vermeidung von heteropolaren Bindungen des Proteins am Träger, Vermeidung unerwünschter Adsorptionseigenschaften sowohl hinsichtlich Substrat als auch Reaktionsprodukt, keine unerwünschte Verschiebung des pH-Optimums genannt. Verbesserte Ausbeuten werden insbesondere bei der Fixierung der Proteine mit höheren Molekulargewichten erzielt. Beispielsweise ergibt eine Einschlusspolymerisation von Katalase eine maximale Fixierung von 10% in Acrylamidgel, bei erfindungs-gemässer Arbeitsweise, beispielsweise mit Acryloylchlorid als Kupplungsverbindung, 75 % Ausbeute. Weiter besteht ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass auch aus Untereinheiten bestehende Proteine, die aufgrund ihrer Empfindlichkeit nach bekannten Methoden nicht oder nur schwierig am Träger gebunden werden können, mit guter Ausbeute und hoher Stabilität fixiert werden können. Überraschenderweise hat sich ausserdem gezeigt, dass erfindungsgemäss fixierte Enzyme stabiler sind als in ungebundener löslicher Form. Beispielsweise wurde erfindungsgemäss trägerfixierte Urease mit einem Molekulargewicht von 480 000 noch bei 70° C als voll aktiv gefunden, während sie bei gleicher Temperatur in ungebundenem Zustand innerhalb kürzester Zeit irreversibel inaktiviert wird.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass sich gleichzeitig mehrere Enzyme, beispielsweise Glucoseoxydase und Katalase, auch bei unterschiedlicher Reaktivität und unterschiedlichem Molekulargewicht in statistischer Verteilung an einen Träger fixieren oder in denselben einschliessen lassen. Dies gelingt auch dann, wenn die Proteine unterschiedliche isoelektrische Punkte aufweisen. In besonders schwierigen Fällen ist es möglich, die verschiedenen Proteine getrennt mit einer oder verschiedenen Kupplungsverbindungen umzusetzen und dann gemeinsam am Träger zu fixieren. Das Verfahren der Erfindung eignet sich natürlich auch zur Fixierung von Proteinen an geformte Trägerkörper, beispielsweise Folien, Schläuche, Stangen, Plümper und dgl.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1
100 mg Glucoseoxydase (GOD; 220 U/mg) werden in 10ml 1 M Triäthanolaminpuffer pH 8,0 bei 10° C unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Dann werden 0,03 ml Acryloylchlorid in 3 ml Äther zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird über Nacht gegen 210,01 M Triäthanolaminpuffer pH 8,0 dialysiert und dann der Niederschlag abzen-s trifugiert und verworfen. Die enzymatische Aktivität beträgt 16 000 U.
Der so erhaltenen Lösung werden 0,4 ml 5 %iges Dimethyl-aminopropionitril und 0,4 ml 5 %iges Ammoniumperoxydisulfat bei 5 bis 10° C zugesetzt (enzymatische Aktivität 14 500). io Danach werden 3 g Acrylamid, 0,015 g N,N'-Methylen-bis-acrylamid in 9 ml Wasser unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die sofort einsetzende Polymerisation führt zu einem gelartigen Erstarren der Masse. Das erhaltene Produkt wird durch ein 0,4 mm Metallsieb zur Granulierung gedrückt und 15 dann mit 210,2 M Phosphatpuffer pH 7,5 gewaschen. Die mit dem Waschwasser abgetrennte enzymatische Aktivität beträgt 600 U. Das Polymerisat wird lyophilisiert und ergibt 3 g Trok-kenprodukt mit einer enzymatischen Aktivität von 1 500 U.
Das Verfahren wurde wiederholt ohne Zusatz von Acry-2(i loylchlorid. Die Einschlusspolymerisation führt zu 3 g eines Produktes mit einer Gesamtaktivität von 330 U.
Beispiel 2
300 mg Trypsin (1500) werden unter Stickstoffatmosphäre 25 in 10 ml 0,5 M Phosphatpuffer pH 8',0 bei 10° C gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,1 ml Acryloylchlorid in 10 ml Äther versetzt und 30 Minuten gerührt. Dann werden 0,4 ml 5%iges Dimethylaminopropionitril und 0,4 ml 5%iges Ammoniumperoxydisulfat zugesetzt und 30 Minuten gerührt. 30 Anschliessend werden 3 g Acrylamid, 0,015 g N,N'-Methylen-bis-acrylamid in 9 ml Wasser unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 5 bis 10° zugesetzt und diese Bedingungen aufrechterhalten, bis sich eine gelartige feste Masse gebildet hat. Letztere wird durch ein 0,4 mm Metallsieb granuliert und 35 mit 3 10,2 M Phosphatpuffer pH 7,5 gewaschen. Im Waschwasser finden sich 23 U. Das gewaschene Produkt wird gefriergetrocknet. Man erhält 3 g Lyophilisat mit einer spezifischen Aktivität von 12,9 U/g.
Eine Wiederholung des Verfahrens unter gleichen Bedin-40 gungen, jedoch ohne Zusatz von Acryloylchlorid ergab eine spezifische Aktivität von 0,5 U/g Lyophilisat.
Beispiele 3 bis 12
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde unter Verwendung der 45 Kupplungsverbindungen Acryloylchlorid, Maleinsäureazid, Maleinsäureanhydrid, Allylbromid und l-Allyloxy-3-(N-äthy-lenimin)-propanol-(2) die Fixierung der Enzyme Glucoseoxydase, Trypsin, Chymotrypsin, Uricase und Hexokinase durchgeführt. In gleicher Weise wurde das Verfahren ohne Verwendung so der jeweiligen Kupplungsverbindungen wiederholt. Die nachstehende Tabelle 1 zeigt die in diesen Beispielen und den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse.
619 003
Beispiel Nr. Aktivitätsangabe: U/g Lyophilisat
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L *«î
3-6 Glucoseoxydase mit 360
ohne 110
110 70
260 110
240 110
7,8 9,10
Trypsin Chymotrypsin mit ohne mit ohne
3,0 0,1
6
0,6
7,8 0,5
0,5 0,1
11
Uricase mit ohne
5,5 3,5
12
Hexokinase mit ohne
40 20
Beispiel 13 system bestand aus Stärkeallyläther, Acrylamid und N,N-
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen unter Methylen-bis-acrylamid. Das erhaltene Produkt enthielt 120 Verwendung von Hexokinase als Protein. Das Polymerisations- 40 U/g Lyophilisat.
C

Claims (5)

  1. 619 003
    2
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von trägergebundenen Proteinen, bei dem ein Protein in wässriger Lösung mit einer Verbindung, welche mindestens eine funktionelle Gruppe für die Bindung mit dem Protein und mindestens eine weitere, zur Herstellung einer Bindung mit einem Träger geeignete, funktionelle Gruppe aufweist, umgesetzt und anschliessend diese weitere funktionelle Gruppe mit einer Trägersubstanz verknüpft wird, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung eine Verbindung verwendet, welche als zur Herstellung einer Bindung mit dem Protein geeignete funktionelle Gruppe eine in wässriger Lösung proteinacylierende oder -alkylierende Gruppe mit Ausnahme der Epoxygruppe enthält.
    UNTERANSPRÜCHE
    1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Umsetzung mit einem Protein geeignete funktionelle Gruppe eine Äthylenimingruppe, eine durch Unsättigung aktivierte Halogenidgruppe, eine Säurehalogenid-gruppe, eine Azidgruppe oder eine Säureanhydridgruppe verwendet.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trägersubstanz in der gleichen wässrigen Lösung durch Polymerisation von Monomeren herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das polymerisationsfähige Monomer bzw. die Monomerenmischung der Lösung nach der Umsetzung des Proteins mit der Kupplungsverbindung zusetzt und polymeri-siert.
  4. 4. Verfahren nach Unteranspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Monomer ein Acrylsäure-, Methacrylsäure- oder Vinylalkoholderivat oder eine Mischung davon verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Herstellung einer Bindung mit einem Träger geeignete funktionelle Gruppe eine copolymerisations-fähige Doppelbindung verwendet.
    mit dem Protein und mindestens eine weitere, zur Herstellung einer Bindung mit einem Träger geeignete, funktionelle Gruppe aufweist, umgesetzt und anschliessend diese weitere funktionelle Gruppe mit einer Trägersubstanz verknüpft wird, das 5 dadurch gekennzeichnet ist, dass man zur Umsetzung eine Verbindung verwendet, welche als zur Herstellung einer Bindung mit dem Protein geeignete funktionelle Gruppe eine in wässriger Lösung proteinacylierende oder -alkylierende mit Ausnahme der Epoxygruppe enthält.
    m Die Vorteile des Verfahrens des Hauptpatentes bleiben bei der erfindungsgemässen Weiterbildung in vollem Umfang erhalten. Als in wässriger Lösung proteinacylierende oder -alkylie-rende Gruppen innerhalb der mit dem Protein zur Umsetzung gebrachten und im folgenden als «Kupplungsverbindung» 15 bezeichnete Verbindung eignen sich zahlreiche Gruppierungen, wie sie insbesondere aus der Peptidchemie bereits bekannt sind. Bevorzugte acylierende oder alkylierende Gruppen im Sinne der Erfindung sind Äthylenimingruppen, durch Unsättigung aktivierte Halogenidgruppen, Säurehalogenidgruppen, Azid-2» gruppen, Säureanhydridgruppen, Aldehydgruppen, Oxazolon-gruppen sowie Verbindungen der allgemeinen Formel
    O
    R-CC , worin X einer der folgenden Formeln entspricht:
    25
    .15
    40
    - IT - NH
    0 - C - 0 - R
    f!
    0
    JÒ - R
    0 - Pv 2
    gx0 - R
    1
    Im Hauptpatent wird ein Verfahren zur Herstellung von trägergebundenen Proteinen offenbart und beansprucht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Protein in wässriger 4 Lösung mit einer Verbindung umgesetzt wird, welche minde- 45 stens eine Epoxygruppe und mindestens eine weitere, zur Herstellung einer Bindung mit einem Träger geeignete funktionelle Gruppe aufweist, und anschliessend diese weitere funktionelle Gruppe mit einer Trägersubstanz verknüpft wird.
CH1707673A 1972-12-08 1973-12-05 CH619003A5 (de)

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