CH619230A5 - Process for the preparation of isoclavulanic acid, its salts and esters - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hestellung neuer Verbindungen mit einem ß-Lactamring, die die ß-Lactamase hemmen und auch bis zu einem gewissen Grad antibakteriell wirksam sind.
In der BE-PS 827 926 ist unter anderem die Clavulanin-säure der Formel O, deren Salze und Ester beschrieben.
ch20h in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl- oder Phenoxyrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel CO2R3 ist, in der R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise bedeutet n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R1 das Wasserstoffatom oder den Phenyl- oder Phenoxyrest und R2 das Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel CO2R4, in der R4 der Phenyl- oder Benzylrest ist.
Die Salze oder Ester der Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, entsprechen den Salzen oder Estern der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet.
Besonders geeignete erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel II sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester.
(11)
ch2oh
Diese Verbindung hemmt die ß-Lactamase und ist auch ein antibakterielles Mittel.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze und Ester,
Geeignete Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalz und herkömmliche substituierte Ammoniumsalze.
Besonders geeignete Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II sind Salze der Formel III
ch20r in der R ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest ist.
Für R geeignet ist ein Acylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jedoch das Wasserstoffatom.
Bedeutet R einen Acylrest, so ist dieser vorzugsweise ein Rest, wie er in der Acylamino-Seitenkette der bekannten antibakteriell wirksamen Penicilline oder Cephalosporine vorkommt, z.B. ein a-Aminoacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyace-tyl-, 2-Thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, a-Hydroxyphenylace-tyl-, a-Carboxyphenylacetyl-, a-Carboxy-3-thienylacetyl-, a-Azidophenylacetyl- oder p-Hydroxyphenylacetylrest. Bei Anwesenheit einer Aminogruppe kann diese in herkömmlicher Weise geschützt werden, z.B. durch eine Carboxybenzylgruppe.
Für den Acylrest R geeignet ist ein Rest der folgenden Formel
- CO — CH — (CH2)n - R2 R1
(HI)
chgoh in der M® ein Natrium- oder Kaliumion ist.
Diese Salze können Hydrate bilden.
Besonders zweckmässige erfindungsgemäss hergestellte 50 Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel IV
55
60
(iv)
ch_0h in der A ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, 65 ist.
Für A geeignet sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkylreste, die gegebenenfalls mit z.B. mindestens einem Halogenatom, einem Alkoxy-, Acyloxy- oder Aryloxyrest mit
619230
vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mit mindestens einer Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert sind.
Beispiele für A sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Yinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naph-thylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chlor-äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acetylme-thyl-, Benzoylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholi-noäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Meth-oxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Meth-oxyphenyl-Reste.
Bevorzugt sind Reste der Formeln a bis d CA1A2-X-CO-A3 (a)
-CH-Z
-CHA4A5 (c)
— Aô (d)
in denen Ai das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Ai das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A3 ein niederer Alkyl-, Aryl- oder C7-n-Arylalkylrest, X das Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z ein divalenter organischer Rest, A4 das Wasserstoffatom oder ein inerter Arylrest, As ein inerter Arylrest, A6 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom oder einem niederen Alkyl- oder Acylrest oder mit einer niedrig verätherten oder acylierten Hydroxylgruppe substituiert ist.
In den Formeln a bis d bevorzugt für Ai ist das Wasserstoffatom, für A das Wasserstoffatom oder der Methylrest, für A3 der Methyl-tert.-Butyl- oder Phenylrest, für X das Sauerstoffatom, für Z der Äthylen- oder Äthenylrest oder ein Rest der nachstehenden Formeln für A4 und As je der Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und für A4 ausserdem das Wasserstoffatom und für A6 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, einem Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyrest substituiert ist.
Für A in Formel IV besonders bevorzugt sind Reste der Formeln e und f
Ai
I
-C-O-CO-A9 (e)
A8
-CH-A12
I I
Aio— C = An (f)
in denen Ai das Wasserstoffatom oder der Methylrest, As das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, A9 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Benzylrest, Aio der Äthylen-, Äthenyl-, o-Phenylen-, 4,5-Dimethyl-o-phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, An und A12 je das Sauerstoff- oder Schwefelatom sind.
In den Formeln e und f ist As vorzugsweise das Wasserstoffatom, A9 der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenylrest, Aio der o-Phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A11 und A12 je das Sauerstoffatom.
Ester der Verbindungen der Formel I, in denen der Esterrest in die freie Carboxylgruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann, sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II oder deren Salz.
Besonders geeignete erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel V
h
I
in der R wie in Formel I definiert und der Rest CO2R5 ein Esterrest ist, der durch Hydrierung leicht in die freie Cabon-säuregruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann. Für Rs geeignet ist der Benzyl-, Naphthylmethyl-, Benz-hydryl-, Trityl-, 4-Brombenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 6-Methoxy-2-naphthylmethyl-, 4,4-Dimethoxybenzhydryl- oder 2-Nitrobenzylrest.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, isomerisiert,
0
(
co2h in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.
Vorzugsweise führt man das erfindungsgemässe Verfahren mit einer Verbindung der Formel VI durch, in der R das Wasserstoffatom bedeutet.
Die Isomerisierung der Verbindung der Formel VI erfolgt
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65
5
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im allgemeinen mit einem Ubergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff.
Wird die Isomerisierung mit einem Ester der Verbindung der Formel VI durchgeführt, in der der Esterrest ein Rest der Formel CO2R5 ist, der gemäss Formel V definiert ist, so erhält man oft als Endprodukt eine Verbindung der Formel I oder deren Salz.
Ein besonders geeignetes erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder deren Salz ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
0
in der R5 wie in Formel V definiert ist, mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff in Berührung bringt, wobei man zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel II die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
Als Ubergangsmetall-Katalysator besonders geeignet ist Palladium, z.B. 10-prozentiges Palladium auf Kohle.
Bei der erfindungsgemässen Isomerisierung beträgt das Gewichtsverhältnis von Übergangsmetall-Katalysator zu Verbindung der Formel VI oder VII im allgemeinen unter 1:3, z.B. 1:2,5 bis 1:3. Im Gewicht des Übergangsmetall-Katalysators ist auch das Gewicht des für den Katalysator notwendigen Trägers enthalten. Wird die Reaktion mit einer Atmosphäre Wasserstoff durchgeführt, so ist sie normalerweise in weniger als 10 Stunden beendet. Besonders lange Reaktionszeiten sollten vermieden werden, da sie zu einer unerwünschten Reduktion der exocyclischen Doppelbindung der Verbindung der Formel I der II führen.
Die Isomerisierung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. bei —20 bis 100°C, wie —5 bis 40°C, insbesondere bei 0 bis 20°C.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Äthanol, niedersiedende Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden nicht immer vollständig in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II umgewandelt, man erhält oft ein Gleichgewichtsgemisch von Verbindungen der Formeln VI und I oder VII und II. Diese Gemische werden gegebenenfalls in herkömmlicher Weise, z.B. durch Chromatographie, getrennt.
Die Erfindung betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, durch UV-Bestrahlung isomerisiert. Diese UV-Bestrahlung erfolgt am besten mit einem Benzylester einer Verbindung der Formel VI, z.B. mit dem Benzylester der Verbindung der Formel VI, in der R ein Wasserstoffatom ist.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem entgasten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Isomerisierung bei Raumtemperatur, man kann jedoch jede nicht extreme Temperatur verwenden, z.B. —20 bis 80°C, obwohl mittlere Temperaturen, z.B. 0 bis 30°C, bevorzugt werden.
Man kann dem Gemisch in herkömmlicher Weise einen Photosensibilisator, wie Dibenzyl, Jod, Acetophenon oder Benzophenon, zusetzen.
Zur photolytischen Isomerisierung der Verbindung der Formel VI kann man ein weites oder enges UV-Spektrum verwenden. Es wurde festgestellt, dass Hanovia-Quecksilberlampen mittleren oder niedrigen Drucks zufriedenstellende Ergebnisse geben. Man kann diese Lampen mit einem wassergekühlten Mantel aus Quarz oder Glas versehen.
Bei der Bestrahlung der Verbindung der Formel VI mit UV-Licht erhält man häufig ein Gemisch der Verbindung der Formel I, mit Ausgangsmaterial und anderen Verbindungen. Dieses Gemisch kann man in herkömmlicher Weise, z.B. durch Chromatographie, trennen. Säulenchromatographie, z.B. mit Kieselgel und Äthylacetat/Cyclohexan als Eluiermittel, ist im allgemeinen für die Abtrennung der Verbindungen der Formel I geeignet.
Die Carbonsäuregruppe in Stellung 2 der Verbindung der Formel I kann in herkömmlicher Weise in eine andere Carbonsäuregruppe umgewandelt werden. Eine freie Carbonsäuregruppe in Stellung 2 kann daher durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel AOH, in der A wie in Formel IV definiert ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohe-xylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer Diazoverbin-dung, z.B. Diazomethan, in einen Ester umgewandelt werden. Durch Behandeln mit einer Base, z.B. Natrium- oder Kalium-bicarbonat, kann man diese freie Carbonsäuregruppe in ein Salz umwandeln.
Auch ein Salz der Verbindung der Formel I kann in einen Ester durch herkömmliche nucleophile Substitution umgewandelt werden, d.h. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel AQ, in der A wie in Formel IV definiert und Q ein leicht abspaltbarer Rest, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Methylsulfonyl- oder Tolylsulfonylrest, ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, durch herkömmliche Acylierungsreaktionen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel ROH, in der R ein Acylrest ist. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodnmid. Geeignete Acylierungsreaktionen sind in der GB-Patentanmeldung 45738/74 beschrieben.
Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, deren Salz oder Ester, als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind, können im allgemeinen an Menschen und Säugetiere verabreicht werden, z.B. in herkömmlicherWeise zur Behandlung von Infektionen der Harnwege, des Respirationstraktes und der Weichteüe sowie zur Behandlung der Otitis media und Mastitis.
Geeignete Formen dieser Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Crèmes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind.
Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel geeignet sind Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.
Die Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, können in den Arzneipräparaten als einziger therapeutischer Wirkstoff vorliegen oder zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem Penicillin oder Cephalosporin. Geeignete Penicilline oder Cephalosporine, die in das erfindungsgemässe Arzneipräparat einverleibt werden können, sind
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619230
6
Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Hetacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Cephaloridin, (üephalothin, Cephalexin, Cepha-mandol, Cephaloglycin, Cefoxitin, Cefuroxim und in-vivo-hydrolysierbare Ester dieser Verbindungen, wie der Phenyl-und Indanylester von Carbenicillin und Ticarcillin, der Acet-oxymethylester von Benzylpenicillin und der Trimethylacet-oxymethyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin.
Ist im erfindungsgemässen Arzneipräparat noch ein Penicillin oder Cephalosporin vorhanden, so beträgt das Verhältnis von Verbindung der Formel I zu Penicillin oder Cephalosporin
10:1 bis 1:3, z.B. 5:1 bis 1:2, insbesondere 3:1 bis 1:1.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Injektionen oder Infusionen können s jedoch grössere Mengen an Wirkstoff enthalten, z.B. 4 g oder mehr.
Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis an Arzneipräparat 50 bis 6000 mg, insbesondere 500 bis 3000 mg. Bei schweren Körperinfektionen oder Infektionen eines besonders schwer io beeinflussbaren Organismus können in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis höhere Dosen verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
ch20h hu
(1)
c02ch2c0c6h5
ch2oh c02ch2c0c6h5
(1)
(2)
Eine verdünnte Lösimg von Clavulaninsäure-phenacylester (1) in trockenem Benzol wird in einem Quarzgefäss mit einer 450 Watt Hanovia-Quecksilberlampe mittleren Drucks 3 Stunden unter Stickstoffschutz bestrahlt (Lampe von Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird dünnschichtchromatographiert. Man erhält zwei Komponenten, die durch Chromatographie über Kieselgel getrennt werden. Die polarere Komponente wird spektroskopisch untersucht, sie ist mit dem Ausgangsmaterial identisch. Die weniger polare Komponente wird durch Hochdruck-Flüssigchromatographie untersucht, sie besteht aus einem Gemisch von zwei
30 Verbindungen, die durch präparative Hochdruck-Flüssigchro-matographie getrennt werden. Die zweite eluierte Verbindung ist ein farbloses Öl und hat gemäss der Spektroskopie die Struktur (2).
35
40
IR (Füm): 3480,1790,1750,1690 cm-1.
NMR Ô (CDCb): 3,02 (IH, dd, J = 17 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,52 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 3 Hz, 6a-H); 4,27 (2H, d, J = 9 Hz, CH2OH); 5,43 (1H, s, CHCO2R); 5,48 (1H, m, CHCH2OH); 5,52 (2H, s, CHzCOPh); 5,73 (1H, dd, J = 3 Hz, J' = 1 Hz, 5-H) und 7,7 (5H, m, aromatisches Proton).
Beispiel 2
ch20h co2ch2c6h5
hu
(3)
h20h c02ch2c6h5
(3)
(4)
Eine Lösung von davulaninsäure-benzylester (3) in trocke- IR (CH2CI2): 3550,1795,1740,1685 cm-1.
nem Benzol wird unter Stickstoffschutz in einem Quarzgefäss «0 NMR ö (CDCb): 1,85 (1H, s, CH2OH); 2,98 (1H, dd, mit einem Hanovia photochemischen «Reading Reactor» J = 17 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,45 (1H, dd, J = 17 Hz,
bestrahlt. Man erhält Isoclavulaninsäure-benzylester (4) als J' = 2,5 Hz, 6a-H); 4,05 (2H. d, J = 7 Hz, CH2OH); 5,18
farbloses öl in einer Ausbeute von 40% nach der Säulenchro- (2H, s, CH2C6H5); 5,32 (1H, s, CHCO2CH2C6H5); matographie. Die Lampe (von Engelhad Hanovia Lamps, Bath 5,35 (1H, m, durch ein Signal bei 5,32 verdunkelt, CHCH2OH); Road, Slough, Buckinghamshire, England) enthält zwei Nie- 65 5,63 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J' = 1 Hz, 5-H); 7,36 (5H, s, derdruck-UV-Lampen mit 45 Watt, jede mit einem Energie- aromatisches Proton). Das Massenspektrum des Produkts zeigt maximum bei 254 nm. ein Molekularion bei m/e = 289,0949 (berechnet für
CisHisNOs: 289,0950).
7
Beispiel 3
619 230
(3)
(5)
(6)
94 mg Clavulaninsäure-benzylester (3) in 8 ml Äthanol werden in Gegenwart von 30 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle und 28 mg Natriumhydrogencarbonat 60 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 ml trockenem Dimethyl-formamid, das 245 mg p-Brombenzylbromid enthält, gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan im Verhältnis 1:1 und schliesslich mit Äthylacetat als Eluiermittel fraktioniert. Die Fraktionen 16 bis 19 werden eingedampft, man erhält 11 mg Isoclavulaninsäure-p-brombenzylester (5)
20 als dünne Stäbchen, Fp. 134 bis 134,5°C (aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff). Die Fraktionen 21 bis 24 werden eingedampft, man erhält 52 mg Clavulaninsäure-p-brom-benzylester (6) als Nadeln, Fp. 103 bis 104 °C (aus Methylenchlorid/T etrachlorkohlenstoff ).
25 Die Strukturen und die absolute Stereochemie der beiden Produkte (5) und (6) werden durch Röntgenstrahlanalyse bestätigt.
Beispiel 4
ch„0h chgoh c02ch2c6h5Sr
(7)
19,5 mg Isoclavulaninsäure-natriumsalz (7) werden 3 Stunden mit 22,5 mg p-Brombenzylbromid in trockenem Dime-thylformamid behandelt. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis von 16:4:7, dass die Reaktion fast vollständig ist.
(5)
45 Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Cyclohe-xan im Verhältnis 1:1 chromatographiert. Man erhält 14,5 mg des gewünschten Produkts (5), Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 5
c6h5chc02h ch2oh c02ch2c6h5
0
11
ch20cchc6h5
c02ch2c6h5
c02ch2c6h5
(4)
(8)
619 230
82 mg Isoclavulaninsäure-benzylester (4) werden in trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 76 mg Phenylmalonsäure-monobenzylester versetzt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 57,7 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt. Man erhält das Rohprodukt (8), das durch Fraktionierung über Kieselgel und Gradientenelution mit Äthylacetat/Cyclohexan gereinigt wird. Ausbeute: 42 mg (32%) eines gummiartigen farblosen Produkts (8).
IR (Film): 1805,1745,1695 cm"1.
NMR Ò (CDCb): 2,95 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,42 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 3 Hz, 6a-H); 4,57 (2H, m, s C = CHCH2); 4,59 (1H, s, OCOCHPh); 5,08 (2H, s, CHPhC02CH2Ph); 5,12 (1H, m, verdunkelt, C = CHCH2); 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2PI1); 5,35 (1H, bs, NCHCO2CH2C6H5); 5,63 (1H,
dd, J = 3 Hz, J' = 1 Hz, 5—H) und 7,28 (15H, s, aromatisches 10 Proton). Molekulargewicht (Massenspektrometrie): 541.
Beispiel 6
ch2oh co2ch2c6h5
ch2oh c02® na@
(4)
(7)
Ein Gemisch von 60 mg Isoclavulaninsäure-benzylester, 17,6 mg Natriumhydrogencarbonat und 20 mg lOprozentigen Palladium auf Kohle wird bei 20°C und einer Atmosphäre Wasserstoff druck 105 Minuten hydriert. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie mit Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1, dass die Reaktion vollständig ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die vereinigten Waschwasser werden eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äthanol gewaschen und eingedampft, dann mit Aceton gewaschen und eingedampft und schliesslich mit Aceton/Äther behandelt. Man erhält 30 mg Isoclavulaninsäurenatriumsalz (7) als weissliches Pulver.
NMR ô (D2O): 3,10 (1H, d,J = 17,5 Hz, 6ß-CH); 3,64 30 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J' = 3,0 Hz); 4,18 (2H, d, J = 7,5 Hz, CH2OH); 5,22 (2H, m, = CH-CH2OH, 3-CH); 5,86 (1H, d, J= 3,0 Hz, 5—CH).
Die minimalen Hemmkonzentrationen, angegeben in fig/ml, 3s von Isoclavulaninsäure-natriumsalz, Ampicillin und Kombinationen von Isoclavulaninsäure-natriumsalz mit Ampicillin gegen gewisse ß-Lactamase produzierende Organismen sind in der Tabelle zusammengefasst. Die Ergebnisse wurden durch Mikrotitration einer 1/500-Impfung einer über Nacht kulti-40 vierten Brühe erhalten.
Tabelle
Minimale Hemmkonzentration, angegeben in (xg/ml, von Isoclavulaninsäure, Ampicillin und Gemischen dieser Verbindungen gegen Staphylococcus aureus Russell und Klebsiella aerogenes E70
Verbindungen
Organismus
Ampicillin
Ampicillin +
Ampicillin +
Ampicillin +
Isoclavulanin
(lig/ml)
1 (ig/ml Isoclavulanin
5 [ig/ml Isoclavulanin
20 ng/ml Isoclavulanin säurenatrium
säurenatriumsalz säurenatriumsalz säurenatriumsalz salz ((ig/ml)
Staphylococcus aureus Russell
500
3,9
0,78
0,39
125
Klebsiella aerogenes E70
500
15,6
12,5
6,2
500
h
Beispiel 7
0
//-
-n
h20h c02ch2c6h5
+ c6h5ch20c0nhch2c02h h
(4)
0 0
Ii //
0' ; ch2occh2nhcoch2c6h5
(9) c02ch2c6h5
9
619 230
120 mg Isoclavulaninsäure-benzylester (4) werden mit 84 mg Benzyloxycarbonylglycin, 32 mg Pyridin und 82 mg Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid bei 0°C versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Durch Chromatographie über Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt (9) als farbloses gummiartiges Produkt in 72prozentiger Ausbeute.
IR (Film): 3370,1810,1700-1760,1665 cm-1.
NMR Ò (CDCb): 3,02 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,49 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J' = 3 Hz, 6cc-H); 3,9 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH); 4,67 (2H, m, C = CH-CH2); 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2PI1) ; 5,21 (2H, s,
O
ii
NHCOCH2C6H5); 5,46 (IH, bs, NCH • CO2CH2C6H5); 5,72 (1H, dd, J = 3 Hz, J' = 1 Hz, 5-H);7,38 (10H, s, aromatisches Proton).
B
Claims (10)
1 5 c0~r
\
in der R5 ein Benzyl-, Naphthylmethyl-, Benzhydryl-, Trityl-, 4-Brombenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 6-Methoxy-2-naph-
-CHA4A5 - A6
(b) (C)
(d)
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierang durch Kontaktieren der Verbindung der Formel VI mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff durchführt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salze oder Ester-
CD
CIBORIO
thylmethyl oder 4,4-Dimethoxybenzhydrylrest ist, mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff in Berührung bringt.
3
619 230
in denen A2 ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, A3 der Methyl-, Butyl- oder Phenylrest, Z der Äthylen-, Äthenylen-, o-Phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A4 und As je ein Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenyl-rest und A4 ausserdem ein Wasserstoffatom und Ae ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, einem Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Ben-zoyl- oder Acetoxyrest substituiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierang durch UV-Bestrahlung der Verbindung der Formel VI durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Benzylester der Verbindung der Formel VI bestrahlt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der R das Wasserstoffatom ist, deren Salz oder Ester, acyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Esters der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren Salz verestert.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff ist, oder deren Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
(m)
co® m®
in der M® ein Natrium- oder Kaliumion ist. 3s 11. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Esters der Formel IV
h
40
/
M
(iv)
h20h
*co2a h
//
gh20h in der A ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkyl-rest ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogen-50 atom, Alkoxy-, Acyloxy- oder Aryloxyrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mindestens einer Hydroxyl- oder Nitro-gruppe oder gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist.
12. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Esters 55 der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Rest der Formeln a bis d ist
(vii)
60
-CHA2-O-CO-A3 -CH-Z
(a)
O-
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Acylrest der folgenden Formel ist
— CO — CH — (CH2)n—R2
R1
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindimg der Formel VI, deren Salz oder Ester ch20r in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, Ri ein Wasserstoffatom, der Phenyl- oder Phenoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel CO2R4 ist, in der R4 den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet.
20 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Salzes der Formel in
(vi)
co2h in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, isomeri-siert.
10
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| PL | Patent ceased | ||
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