DK142702B - Fremgangsmåde til fremstilling af isoclavulansyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af isoclavulansyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142702B DK142702B DK574875AA DK574875A DK142702B DK 142702 B DK142702 B DK 142702B DK 574875A A DK574875A A DK 574875AA DK 574875 A DK574875 A DK 574875A DK 142702 B DK142702 B DK 142702B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- HZZVJAQRINQKSD-INJCQMSSSA-N Isoclavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)\O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-INJCQMSSSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 methylcyclopentyl Chemical group 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tetrachloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)(Cl)Cl WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
V R^Bby (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142702 DANMARK m-a-s c 07 D 498/04 §(21) Ansøgning nr. 57^8/75 (22) Indleveret den 17· &eC. 1975 (24) Løbedag 17. deC. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og „
fremlasggelsesskriftet offentliggjort den 22. aeC. lyOU
DIREKTORATET FOR ._u .. .
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET ™ 1g?^ ^jQQ/^ GB
14. apr. 1975a 15211/75, GB
(71) BEECHAM GROUP LIMITED, Beecham House, Great West Road, Brentford,
Middlesex TW8 9^D, GB.
(7¾ Opfinder: Thomas Trefor Howarth, Little Yard Cottage, North Breache Lane, Ewhurst, Surrey, GB: Irene Stirling, 147 Vale Road, Worcester Park, Surrey, GB.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vingtoft Patentbureau._ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af isoclavulansyrederivater.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (3-lactamholdige forbindelser med Ø-lac-tamase-inhiberende virkning og, i en vis udstrækning, antlbakteriel virkning.
I dansk patentansøgning nr. 1672/75 er beskrevet clavulansyre, som er en forbindelse med formlen
H
i
! CH„0H
i i
COOH
2 142702 eller salte eller estere deraf. Clavulansyre er en β-lactamase--inhibitor og et antibakterielt middel.
Der er nu fundet en yderligere gruppe forbindelser, som har |3-lactamase-inhiberende virkning og antibakterielle egenskaber.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår
en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I
H
<-4λ ' / λ N . ch2oh 1
COOH
©Her et salt deraf med en base eller en hydrogenolyserbar eller hydrolyserbar ester heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen VI
H
_U CH20H
VI
COOH
eller et salt eller en ester af den ovenfor angivne art iso-meriseres ved at blive bragt i kontakt med en overgangsme-talkatalysator i nærværelse af hydrogen eller ved ultraviolet bestråling.
hvorefter, om ønsket, den carboxylsyreafledte funktion i 2-stil-lingen omdannes til en anden carboxylsyreafledt funktion af den ovenfor angivne art
En særlig velegnet gruppe af de omhandlede forbindelser udgøres af de farmaceutisk tolerable salte og estere.
142702 3
Sådanne salte er f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, aluminium- og sædvanlige substituerede ammoniumsalte, især salte, som har den almene formel III
0^—NV ch2oh t COO" M+ hvor M+ er en natrium- eller kaliumion.
Sådanne salte kan danne hydrater.
Estere af forbindelsen med formlen I er sådanne, som har den almene formel IV
rfV
CH0OH IV
o' ; l
COOA
hvor A er en sådan gruppe, at COOA er en hydrogenolyserbar eller hydrolyserbar estergruppe.
A er hensigtsmæssigt en inert organisk gruppe med højst 16 carbonato-mer og især en inert organisk gruppe med højst 12 carbonatomer.
Egnede substituenter A er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller aralkyl, som alle, om ønsket, kan være substitueret.
Egnede substituenter, som kan forekomme i gruppen A, er halogenatomer eller Cj_y-alkoxy, hydroxy, C^y-acyloxy eller Cg _y-aryloxy.
4 142702 A kan således være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ligekædet eller forgrenet butyl, pentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, vinyl, allyl, butenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, methylcyclo-pentyl, methylcyclohexyl, benzyl, benzhydryl, phenylethyl, naphthyl-methyl, phenyl, naphthyl, propynyl, tolyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-tri-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, acetylmethyl, benzoylmethy1, 2-me-thoxyethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 2-piperidino-ethyl, 2-morpholinoethyl, 3-dimethylaminopropyl, p-chlorbenzyl, p--methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, m-chlorbenzyl, 6-metho-xynaphthyl-2-methyl, p-chlorphenyl eller p-methoxyphenyl.
En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen IV er sådanne, hvor A er en gruppe med én af underformierne a) - d): -CA1A2 - X - CO - A3 a)
- |H - Z
0_\ b)
O
4 5 - CHA A c) - A 6 d) 1 2 hvor A betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, A betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en phe-nylgruppe eller en benzylgruppe, A betegner en -alkylgruppe, en arylgruppe eller en aralkylgruppe med 7-11 carbonatomer, X betegner oxygen eller svovl, Z betegner en divalent organisk gruppe, A 4 betegner et hydrogenatom eller en inert arylgruppe, A5 betegner en inert arylgruppe, og A^ betegner en carbonhydridgruppe med 1-9 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med halogenatomer eller med C^y-alkyl, C-^y-acyl eller C^-acyleret hydroxy.
I de ovenfor anførte underformler er A1 hensigtsmæssigt et hydrogen- 2 3 atom, A er et hydrogenatom eller en methylgruppe, A er en methyl-, tert.butyl eller phenylgruppe, X er oxygen, Z er -CH=CH-, 142702 5
X! ~ XC
OCH3 4 A er hydrogen, phenyl, tolyl, halogenphenyl eller methoxyphenyl, A8 er phenyl, tolyl, halogenphenyl eller methoxyphenyl, og A8 er en carbonhydridgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med chlor, brom, iod, trifluormethyl, C(CH3)3, methoxy, acetyl, benzoyl eller acetoxy.
En særlig foretrukken gruppe af forbindelser med formlen IV er sådanne, hvor A er en gruppe med en af underfcrmlerne e) og f): A 7 I 9 - C - 0 - CO - A* e) i8 - CH - A12 i10- C = AU £> *7 g hvor A betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, A betegner g et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl- eller phenylgruppe, A betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en phenyl- eller benzylgruppe, A"^8 betegner -Cfc^Ct^-, -CH=CH-, X xc-xc ch3 och3 11 12 og A og A betegner oxygen eller svovl.
g I de ovenfor anførte underformler e) og f) er A særlig hensigts- q mæssigt et hydrogenatom, A er særlig hensigtsmæssigt en methyl-, 11 12 ethyl-, propyl-, butyl- eller phenylgruppe, A og A er særlig hensigtsmæssigt oxygenatomer, og A10 er særlig hensigtsmæssigt en gruppe 6 142702 X. v /OCH- eller OCH3 Særlig egnede hydrogenolyserbare estergrupper A er f.eks. benzyl-, naphthylmethyl-, benzhydryl- og tritylgrupper og deres inerte substituerede derivater såsom 4-brombenzyl-, 3,4-dimethoxybenzyl-, 6-methoxy-2-naphthylmethyl-, 4,4-dimethoxybenzhydryl og 2-nitro--benzylgrupper.
Af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan der fremstilles farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelser med den almene formel I. Sådanne præparater kan også indeholde et farmaceutisk tolerabelt bærestof.
De pågældende præparater tildannes normalt til administration til mennesker eller andre pattedyr, f.eks. til sædvanlige behandlingsmåder af bakterielle sygdomme i urinvejene, åndedrætssystemet og blødt væv samt sygdomme såsom otitis media og mastitis.
Velegnede præparatformer er f.eks. tabletter, kapsler, cremer, sirupper, suspensioner, opløsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former, som er egnede til injektion eller infusion. Sådanne præparater kan indeholde sædvanlige farmaceutisk tolerable stoffer såsom fortyndingsstoffer, bindemidler, farvestoffer, smagsstoffer, konserveringsstoffer, desintegranter og lignende stoffer i overensstemmelse med farmaceutisk praksis.
Forbindelsen med formlen I kan forekomme i præparatet som det eneste terapeutiske middel eller sammen med andre terapeutiske midler såsom penicillin- eller cephalosporinantibiotika.
Den totale mængde antibakterielle midler, som forekommer i enhedsdosisform, vil normalt ligge mellem 50 og 1500 mg og vil sædvanligvis ligge mellem 100 og 1000 mg. Injicerbare eller infunderbare præparater kan imidlertid, om ønsket, indeholde større mængder, f.eks.
4 g eller mere aktivstof.
7 142702
Normalt vil mellem 50 og 6000 mg af præparaterne blive administreret hver behandlingsdag, fortrinsvis mellem 500 og 3000 mg af præparaterne pr, dag. Til behandling af alvorlige systemiske infektioner eller infektioner, der skyldes særlig hårdnakkede organismer, kan der imidlertid anvendes større doser, i overensstemmelse med klinisk praksis.
Ved et aspekt af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse udføres isomeriseringsreaktionen ved, at en forbindelse med formlen VI bringes i kontakt med en overgangsmetalkatalysator i nærværelse af hydrogen.
Hvis isomeriseringsreaktionen udføres på en ester af forbindelsen med formlen VI, vil slutproduktet ofte være en forbindelse med formlen I eller et salt heraf, hvis den i udgangsforbindelsen forekommende estergruppe er en hydrogenolyserbar estergruppe.
En særlig velegnet metode til fremstilling af forbindelsen med formlen I eller et salt heraf består i at bringe forbindelser med den almene formel VII
H
i
' ^.0. CH-OH
—[ \=/ J.-N\/ C) ' COOA' hvor COOA' er en hydrogenolyserbar estergruppe, i kontakt med en overgangsmetalkatalysator i nærværelse af hydrogen, hvorhos denne reaktion udføres i nærværelse af en base, når der skal fremstilles et salt af forbindelsen med formlen I.
En særlig velegnet overgangsmetalkatalysator til udførelse af isomeriseringsreaktionen er palladium, f.eks. 10%'s palladium/kul.
Ved udførelse af isomeriseringsreaktionen vil vægtforholdet mellem overgangsmetalkatalysatoren og forbindelsen med formlen VI eller VII hensigtsmæssigt være mindre end 1:3, f.eks. 1:2,5 - 1:3. (i nærværende 8 142702 beskrivelse omfatter udtrykket "vægten af overgangsmetalkatalysatoren" også vægten af et eventuelt tilstedeværende bærestof for overgangsmetalkatalysatoren). En særlig foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går ud på, at overgangskatalysatoren er palladium, og at vægtforholdet mellem katalysatoren og udgangsmaterialet er mindre end 1:3, da dette medfører reduceret tilbøjelighed til bireaktioner såsom reduktion af C^OH--gruppen til en CH-,-gruppe.
Hvis reaktionen udføres i nærværelse af 1 atmosfære hydrogentryk, vil reaktionen normalt være færdig på mindre end 10 timer. Særlig lange reaktionstider skal undgås, da de kan føre til en uacceptabel reduktionsgrad for den exocycliske dobbeltbinding i forbindelsen I.
Reaktionen kan udføres ved en hvilken som helst ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellem -20 og +100°C, f.eks. mellem -5 og +40°C såsom mellem 0 og +20°C.
Reaktionen udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne. Egnede opløsningsmidler omfatter lavere alkanoler såsom ethanol, lavtkogende halogencarbonhydrider såsom chloroform og dichlormethan og ethere såsom tetrahydrofuran.
Det er klart, at forbindelserne med formlerne VI og VII ikke altid omdannes fuldstændigt til de tilsvarende forbindelser med formlen I, og at der ofte fremkommer en ligevægtsblanding af forbindelserne VI og I eller VII og I. Sådanne blandinger kan derefter, om ønsket, adskilles på sædvanlig måde, f.eks. ved hjælp af chromatografi.
Den ultraviolette bestråling af udgangsmaterialerne udføres hensigtsmæssigt på benzylesteren af en forbindelse med formlen VI.
Denne reaktion udføres normalt i et afgasset organisk opløsningsmiddel såsom benzen, carbontetrachlorid, acetonitril eller andre sædvanlige opløsningsmidler.
Reaktionen udføres normalt i en inert atmosfære, f.eks. under argon eller nitrogen.
9 U2702
Reaktionen udføres normalt ved stuetemperatur af bekvemmelighedsgrunde, men der kan anvendes en hvilken som helst ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellem -20 og +80°C, selv om der foretrækkes moderate temperaturer, f.eks. mellem 0 og +30°C.
I overensstemmelse med sædvanlig praksis kan der, om ønsket, anvendes en "photosensitizer”. Således kan der anvendes midler såsom dibenzyl, iod, acetophenon eller benzophenon.
Der kan anvendes et bredt eller snævert ultraviolet spektrum til at fremkalde den photolytiske isomerisering af forbindelsen med formlen VI. Det har vist sig, at "Hanovia" ® lavtryks- og mellemtrykskviksølvlamper giver tilfredsstillende resultater. Ved brug af sådanne lamper kan der anvendes en vandkølingskappe af siliciumdioxid eller glas ("Pyrex"®).
Når en forbindelse med formlen VI bestråles med ultraviolet lys, kan forbindelsen med formlen I dannes i blanding med udgangsmaterialet eller sammen med et antal andre produkter. Denne blanding kan adskilles på sædvanlig måde, f.eks. ved chromatografi. Det har vist sig, at adskillelse af forbindelsen med formlen I ofte hensigtsmæssigt kan udføres ved søjlechromatografi, f.eks. ved søjlechromatogra-fi på silicagel med en ethylacetat/cyclohexan-blanding.
Den carboxylsyreafledte funktion i 2-stillingen i forbindelsen med formlen I kan omdannes til en anden carboxylsyreafledt funktion på sædvanlig måde, som er velkendt for fagmanden.
Når der f.eks. er en fri carboxylsyregruppe i 2-stillingen, kan denne omdannes til en estergruppe ved omsætning med en alkohol AOH, hvor A har den i forbindelse med formlen IV anførte betydning, i nærværelse af et kondensationsfremmende middel, f.eks. dicyclohexyl-carbodiimid, eller ved omsætning med en diazoforbindelse, f.eks. diazomethan, eller den kan omdannes til et salt ved behandling med en base, f.eks. natrium- eller kaliumhydrogencarbonat.
Et salt af en forbindelse med formlen I kan omdannes til en ester ved en sædvanlig nucleofil substitutionsreaktion ved omsætning med en forbindelse AQ, hvor A har den i forbindelse med formlen IV anførte definition, og Q er en god fraspaltelig gruppe, f.eks. Cl,
Br, I, 0S02CH3 eller 0S02CgH4CH3.
142702
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
H H
I T
l/\ ,CS20H ,_|/\ f y=j i [ v=, di
J— "Ύ O Ύ 'CH2°H
I * I * C00CHoC0CcHt- ' 2 65 COOCH2COC6H5 (1) (2)
En fortyndet opløsning af 100 mg phenacylclavulanat (1) i 100 ml tørt ben zen blev bestrålet i en kvartsbeholder under anvendelse af en 450 watts "Hanovia"®mellemtrykskviksølvlampe (fra Engelhard Hanovia Lamps,
Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England) under nitrogenatmosfære i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og tyndtlagschromatografi af remanensen viste to komponenter, som blev adskilt ved chromatografi på silicagel med ethylacetat/cyclo-hexan (1:1) som eluant. Den mere polære komponent blev undersøgt spektroskopisk og viste sig at være identisk med udgangsmaterialet.
Den mindre polære komponent blev undersøgt ved hjælp af hplc (høj“ tryksvæskechromatografi) og viste sig at være en blanding af to forbindelser, som blev adskilt ved hjælp af præparativ hplc. Den anden eluerede komponent blev vundet i form af en farveløs olie i et udbytte på 151 af det teoretiske og blev ved spektroskopisk undersøgelse tillagt den som (2) viste struktur.
IR-spektrum (film): 3480, 1790, 1750 og 1690 cm-1.
NMR-spektrum (CDCLj): 3,02 (IH, dd, J 17Hz, J' 1Hz, 6β-Η); 3,52 (IH, dd, J 17Hz, J* 3Hz, 6a-H); 4,27 (2H, d, J 9Hz, CH2OH); 5,43 (IH, s, CHC02R); 5,48 (IH, m, CHCH2OH); 5,52 (2H, s, CH2C0Ph); 5,73 (IH, dd, J 3Hz, J' 1Hz, 5-H) og 7,7 (5H, m, aromatisk -H).
Eksempel 2.
11 142702
! f ,_V°\ /CHjOH _yO
f i y=\ + »i
0>-J,Y 0J-*Y CH2OH
• ! COOCH2C6H5 COOCH2CgH5 (3) (4)
En opløsning af 300 mg benzylclavulanat (3) i 300 ml tørt benzen blev bestrålet under nitrogenatmosfære i en kvartsbeholder under anvendelse af en "Hanovia"® Photochemical "Reading Reactor", hvorved der fås benzylisoclavulanat (4) i form af en farveløs olie og i et udbytte på 40% efter søjlechromatografi med ethylacetat/cyclohexan (1:2) som eluant. Lampeenheden (fra Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England) indeholder to lavtryksultraviolette lamper på hver 45 watt med et energimaksimum ved 254 nm.
IR-spektrum (CH2C12): 3550, 1795, 1740 og 1685 cm NMR-spektrum (CDC13): 1,85 (IH, s, CH2OH); 2,98 (IH, dd, J 17Hz, J' 1Hz, 6β-Η); 3,45 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-H); 4,05 (2H, d, J 7Hz, CH20H) ; 5,18 (2H, s, Ci^C^) 5,32 (IH, s, CHCC>2CH2C6H5) ; 5,35 (IH, m, forstyrret af signal ved 5,32, CHCHjOH); 5,63 (IH, dd, J 2,5Hz, J' 1Hz, 5-H); 7,36 (5H, s, aromatisk -H). Massespektrum af dette produkt viste en molekylær ion ved m/e 289.0949 (ci5Hy5N05 har en teoretisk værdi på 289.0950).
12 142702
Eksempel 3.
H
, Η H
,_,CH OH l a i Λ ' CH OH !
COOCH„CfiHR ' I
COOCH2C6H4Br COOCH2C6H4Br (3) (5) (6) 94 mg benzylclavulanat (3) i 8 ml ethanol blev hydrogeneret over 30 mg 10%'s palladium/kul og 28 mg natriumhydrogencarbonat i 60 minutter. Katalysatoren blev frafiltreret og vasket med vand, hvorefter ethanolet og de samlede filtrater blev inddampet. Remanensen blev opløst i 2,5 ml tørt dimethylformamid indeholdende 245 mg m-bromben-zylbromid, og opløsningen blev hensat ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen blev fraktioneret på silicagel under anvendelse af først ethylacetat-hexan i forholdet 1:1 og derefter ethylacetat. Fraktionerne 16 - 19 blev inddampet, hvorved der blev vundet 11 mg p-brombenzylisoclavulanat (5) i form af tynde stænger med smeltepunkt 134 - 134,5°C (af methylenchlorid-carbontetrachlorid). Fraktionerne 21 - 24 blev inddampet, hvorved der blev vundet 52 mg p-brombenzyl-clavulanat (6) i form af nåle med smeltepunkt 103 - 104°C (af methyl enchlorid-carbontetrachlorid).
Strukturerne af og den absolutte stereokemi for de to produkter (5) og (6) blev fastslået ved røntgenanalyse.
Eksempel 4.
13 142702 H f rh_ -* rfh J—NX/ V, nH S ch2oh γ' f CH~OH O ' 2
0,2 I
i ' h00CHoC,H, ' - + 2 6 5 COO Na (4) (7)
En blanding af 60 mg benzylisoclavulanat (4), 17,6 mg natriumhy-drogencarbonat og 20 mg 10%'s palladium/kul i ethanol blev hydrogeneret ved 20°C og 1 atmosfæres tryk i 105 minutter, hvorefter tyndtlagschromatografi (ethylacetat-cyclohexan i forholdet 1:1) viste, at reaktionen var fuldstændig. Katalysatoren blev frafiltreret og vasket med vand, og filtratet og de samlede vaskevæsker blev inddampet. Remanensen blev behandlet to gange med ethanol og inddampet, behandlet med acetone og inddampet og tritureret med acetone/ether, hvorved der blev opnået 30 mg natrium-isoclavulanat (7) i form af et off-white pulver.
NMR-spektrum (D20): 3,10 (IH, d, J 17,5Hz, δβ-CH); 3,64 (IH, dd, J 17,5Hz, J' 3,0Hz) ; 4,18 (2H, d, J 7,5Hz, CH2<0H) ; 5,22 (2H, m, =CH-CH2OH, 3-CH); 5,86 (IH, d, J 3,0Hz, 5-CH).
De minimale inhiberingskoncentrationer (MIC) i ^ug/ml af natriumiso-clavulanat, ampicillin og kombinationer af natriumisoclavulanat med ampicillin mod visse f5-lactamase-producerende organismer er anført i tabel I. Resultaterne blev opnået ved mikrotiterteknikken med et inokulum, der var opnået ved dyrkning natten over, hvorefter der i testen blev anvendt en fortynding af dyrkningsvæsken i forholdet 1:500.
14 142702 O +1 tn β •h G s β β H m o •η β oi o M > h m μ td
Ml id H
Id S o μ tu --—____ 115 .
μ ^ ® -3
? M
.5 +> +> J + G td ^ c c S C id
-ri ri i—I
7^ O Η £ β O' Λ ^ H \ > ro oj m pq TtO> Id "· g1 o β h o yj u cn *h \ u 0) Λ o g g so ω -η tu rtj nj Η Η cn η ο -;-- -μ μ ι ο m 6 η ns 3
Qi Η g td μ +> β h + +> td ι—i td c ^ <U G C td +J Η Ή r-1 td tn 1-1 ^ _ C ΰ μ Η £ > ω β tu a) -H\td t-~ m η h tn otnH ' S« H Η β O o oj > <U ft \ O ^ h td tj> Ό g tn η o G «! m h HU ·Η (U OH Λ Λ tn η μ------- td -η ω ο ι Εη ε tn ft g
Gtn G
Η β -Η Μ ft Μ -Ρ 4J + -μ id
βω <d C
C β G G <d <D -HH ΟΊ o 14-1 μ Η Η β *· * td β η ε > H m
β Η \ β H
H O O' H
ε ω η β o \ β ft \ ο tn ο ε ω β ο <1 Η Η \ Ο__
U
Η Ο G
Η ·Η μ >ι -) _ _ 1) ^ Η Ο Ο Η ft Η ° Ο -β β Ο mm Μ -μ ·Η 8) ω ft > Β I Ό__^_____ α ο η ε S Η ω η β Η Ο Ο 0 Γ" u ω ft Ο ω β tu υ β Η ω g ο ft η tu ω høg -η >ι ω η ø G ,β β ω ίβ β ft (U X! Ο tn β μ tu μ μ +J β Η 0) ο C0 β ft β
Claims (1)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af isoclavulansyre med formlen I H i ' O, rf v_ ---N\/ \ I 0^ CH„0H i A i t . COOH eller et salt deraf med en base eller en hydrogenolyserbar eller hydrolyserbar ester heraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen VI
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB54788/74A GB1534508A (en) | 1974-12-18 | 1974-12-18 | Isoclavulanic acid derivatives |
| GB5478874 | 1974-12-18 | ||
| GB1521175 | 1975-04-14 | ||
| GB1521175 | 1975-04-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK574875A DK574875A (da) | 1976-06-19 |
| DK142702B true DK142702B (da) | 1980-12-22 |
| DK142702C DK142702C (da) | 1981-08-10 |
Family
ID=26251138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK574875AA DK142702B (da) | 1974-12-18 | 1975-12-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af isoclavulansyrederivater. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51138693A (da) |
| AU (1) | AU500572B2 (da) |
| CA (1) | CA1064039A (da) |
| CH (1) | CH619230A5 (da) |
| DE (1) | DE2555626A1 (da) |
| DK (1) | DK142702B (da) |
| FR (1) | FR2294701A1 (da) |
| IE (1) | IE42370B1 (da) |
| IL (1) | IL48607A (da) |
| NL (1) | NL7514545A (da) |
| SE (1) | SE428564B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53116395A (en) * | 1976-10-25 | 1978-10-11 | Glaxo Lab Ltd | Novel antibiotics and process for preparing same |
| GB1587612A (en) * | 1976-10-30 | 1981-04-08 | Beecham Group Ltd | Isoclavulanic acid derivatives |
-
1975
- 1975-12-04 IE IE2645/75A patent/IE42370B1/en unknown
- 1975-12-05 IL IL48607A patent/IL48607A/xx unknown
- 1975-12-10 DE DE19752555626 patent/DE2555626A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-11 SE SE7514029A patent/SE428564B/xx unknown
- 1975-12-12 AU AU87521/75A patent/AU500572B2/en not_active Expired
- 1975-12-12 NL NL7514545A patent/NL7514545A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-15 FR FR7538284A patent/FR2294701A1/fr active Granted
- 1975-12-17 DK DK574875AA patent/DK142702B/da unknown
- 1975-12-17 CH CH1634675A patent/CH619230A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-17 CA CA241,930A patent/CA1064039A/en not_active Expired
- 1975-12-18 JP JP50152683A patent/JPS51138693A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2294701A1 (fr) | 1976-07-16 |
| JPS51138693A (en) | 1976-11-30 |
| IL48607A (en) | 1979-07-25 |
| SE428564B (sv) | 1983-07-11 |
| IE42370L (en) | 1976-06-18 |
| CH619230A5 (en) | 1980-09-15 |
| SE7514029L (sv) | 1976-06-21 |
| CA1064039A (en) | 1979-10-09 |
| FR2294701B1 (da) | 1982-07-23 |
| DK142702C (da) | 1981-08-10 |
| DK574875A (da) | 1976-06-19 |
| IE42370B1 (en) | 1980-07-30 |
| DE2555626A1 (de) | 1976-07-01 |
| AU500572B2 (en) | 1979-05-24 |
| IL48607A0 (en) | 1976-02-29 |
| NL7514545A (nl) | 1976-06-22 |
| AU8752175A (en) | 1977-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102198128B1 (ko) | 바이러스 감염 및 추가 질환의 치료를 위한 아실아미노피리미딘 유도체 | |
| DK167019B1 (da) | 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf | |
| JP2018530539A (ja) | スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン | |
| EP3164393B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| WO2015172732A1 (zh) | 作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物 | |
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| FI91156C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US20160075730A1 (en) | New morpholinyl anthracycline derivatives | |
| KR0166378B1 (ko) | 7-아실-3-(치환 카르바모일옥시)세펨 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| ES2240200T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil de elevada pureza. | |
| HU203355B (en) | Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK142702B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af isoclavulansyrederivater. | |
| EP1608663A1 (en) | Pyrrolo (2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
| JPH0577676B2 (da) | ||
| JP3215850B2 (ja) | ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩 | |
| JPH08176124A (ja) | 新規な抗腫瘍性化合物 | |
| JPH0324086A (ja) | 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 | |
| ES2706699T3 (es) | Preparación de tesetaxel y compuestos relacionados y los compuestos intermedios de síntesis correspondientes | |
| HU206875B (en) | Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPS6118785A (ja) | ペネム誘導体 | |
| JPS59501113A (ja) | グアニンの新規誘導体２ | |
| HU195658B (en) | Process for producing substituted 7-oxy-mitosanes containing disulfide group and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2006508098A5 (da) | ||
| JPS59204167A (ja) | ヒドロキノン誘導体およびその製法 | |
| JPS58116490A (ja) | 炭酸ビス−ヒドロキシメチル架橋された抗菌剤 |