CH619462A5 - Process for the preparation of novel piperazinylpyrazines - Google Patents

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CH619462A5
CH619462A5 CH492676A CH492676A CH619462A5 CH 619462 A5 CH619462 A5 CH 619462A5 CH 492676 A CH492676 A CH 492676A CH 492676 A CH492676 A CH 492676A CH 619462 A5 CH619462 A5 CH 619462A5
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CH
Switzerland
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carbon atoms
piperazinyl
acid
pyrazine
Prior art date
Application number
CH492676A
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English (en)
Inventor
Walfred Spencer Saari
William Carl Lumma Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuartiger Piperazinylpyrazine der Formel
(III)
umsetzt und anschliessend erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
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N-R
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halo-genalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe,
eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylthiogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Dialkyl-carbamoylgruppe, in welcher Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom, mit einer Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Di(alkyl)aminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogen- 30 alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 35 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe oder eine Alkyl substituierte Phenylgruppe, wobei die Alkylgruppe hier 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält oder eine Alkoxy substituierte Phenylgruppe wobei hier die Alkoxygruppe 1-3 Kohlenstoffatome enthält, ist;
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe ist, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der N-Oxide sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen der Formel
(III)
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(I)
oder ein N-Oxid dieser Verbindung, worin X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Phenylsulfinylgruppe bedeutet, mit Pipera-zin oder einem Piperazinderivat der Formel worin
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halogenalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylthiogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Dialkylcarbamoylgruppe, in welcher Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,
eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom, mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Di(alkyl)amino-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe oder eine Alkyl substituierte Phenylgruppe, wobei die Alkylgruppe hier 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder eine Alkoxy substituierte Phenylgruppe wobei hier die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, ist;
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe ist, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der N-Oxide sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Mitteln mit anorexischer Wirkung verwendet werden.
Die nächstliegenden Verbindungen wurden im US Patent Nr. 2 606 906 beschrieben. Sie weisen die folgende Formel auf
(II)
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H, H. I 2 | 2
C "C
/ \
H-H }
xç—v
H2 H2
H-R
und es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen als analgetische Mittel oder als Ausgangsverbindungen für die Herstel-
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lung von 1,4-disubstituierten Piperazinen verwendet werden können.
Die Übergewichtigkeit tritt sehr häufig auf, und sie ist mit ziemlicher Sicherheit im Hinblick auf das Auftreten verschiedener Krankheiten ein wesentlicher Faktor, der seine Bedeutung nach dem individuellen Übergewicht findet. Beispielsweise erkranken übergewichtige Personen statistisch häufiger an kardiovaskulären Nierenerkrankungen als Individuen die Normalgewicht aufweisen. Ubergewichtigkeit führt ebenso zu einer höheren Todesfallhäufigkeit bei Diabetes, Nephritis, Lungenentzündung, Zirrhose, Blindddarmentzündung und bei postoperativen Komplikationen. Da Übergewichtigkeit häufig einfach deshalb auftritt, weil übermässig viele Kalorien aufgenommen werden, können diese Fälle dadurch leicht behandelt werden, indem die Kalorienaufnahme herabgesetzt wird. Es tritt jedoch häufig auf, dass der Patient beim Beginn und bei der Aufrechterhaltung dietätischer Einschränkungen Schwierigkeiten hat, weshalb die Anwendung anorexisch wirksamer Medikamente als Hilfsmittel bei der Therapie angezeigt ist.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Piperazinylpyrazine zur Verfügung zu stellen, welche wirksame bis hochwirksame und nichttoxische anorexische Mittel sind.
Vorzugsweise sind R1 und R2 wie oben definiert und R3 ein Wasserstoffatom. Insbesondere bevorzugt ist, dass R3 ein Wasserstoffatom und eine der beiden Substituenten R1 und R2 ebenso ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die bevorzugte neuartige Verbindung besitzt die folgende Strukturformel
NH
a bzw. sind unter dieser Strukturformel die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen zu verstehen wobei in dieser Formel
Rei 1. ein Halogenatom bedeutet und insbesondere ein Chloratom,
2. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methoxygruppe
3. eine Trifluormethylgruppe
4. ein Wasserstoffatom
5. eine Di(alkyl)aminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
6. eine Phenylthiogrupe; und
Ra 1. ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom,
2. eine Phenylgruppe oder
3. ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei RÌ und R« nicht gleichzeitig Wasserstoff atome bedeuten.
Die genannten Substanzen, die sich für medizinische Therapie eigenen, besitzen die Formel III und werden durch die Reaktion einer 2-X-Pyrazin-Verbindung der Formel I mit einem Piperazin oder einem substituierten Piperazin der Formel II (wobei R4 und R5 wie oben definiert sind) hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel oder ein N-Oxid dieser Verbindung, worin X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Phenylsulfonylgruppe, eine AJkylsulfinylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Phenylsulfinylgruppe bedeutet, mit Piperazin oder einem Piperazinderivat der Formel h —
O-*
umsetzt und anschliessend erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 90°C ausgeführt und insbesondere unter Anwesenheit einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie z. B. Stickstoff, Helium oder Argon, bis ein wesentlicher Teil der erwünschten Verbindung der Formel III erhalten wird, und typischerweise beträgt die Reaktionszeit etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Stunden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können als anorexische Wirkstoffe an Säugetierarten, wie z. B. Ratten und Mäusen, verabreicht werden, wobei die Mengen im Bereich von etwa 0,01-20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1-10 mg pro Kilogramm Körpergewicht bei einer einzigen Dosierung liegen oder die oben angeführte Menge in zwei bis vier einzelnen Dosierungen aufgeteilt verabreicht wird.
Die genannten Verbindungen können in den beschriebenen Dosierungsmengen oral verabreicht werden, jedoch sind auch andere Verabreichungswege wie z. B. intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen anwendbar.
Die wirksamen Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens werden vorzugsweise oral verabreicht und zwar beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren Nahrungsmittelträgermaterial oder sie können in harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder sie können zu Tabletten verpresst werden und ebenso ist es möglich, die aktiven Komponenten direkt dem Diätfutter beizumengen. Für die orale therapeutische Verabreichung der aktiven Verbindungen können diese in Trägermaterialien und Exzipienten eingebettet werden und so in Form von Tabletten, Plätzchen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und ähnlichem verabreicht werden. Die Menge der aktiven Verbindung in derartigen therapeutisch anwendbaren Mischungen oder Formulierungen bzw. Präparationen ist so zu gestalten, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.
Die Tabletten, Plätzchen, Pillen, Kapseln und ähnliche können ebenso folgende weitere Materialien enthalten:
ein .Bindemittelmaterial wie z. B. Tragakanthgummen, Akaziensirup, Maisstärke oder Gelatine einen Exzipienten wie z. B. Dikalziumphosphat, ein Mittel das die Auflösung erleichtert, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und ähnliche, ein Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat und ein s
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Siissungsmittel wie z. B. Saccharose, Lactose oder Sacharin können zugesetzt werden oder ebenso auch geschmacksgebende Stoffe wie z. B. Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschenaroma. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorne angeführten Materialien eine Trägerflüssigkeit enthalten, wie z. B. ein Öl auf Fettsäurebasis. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungs-mittel vorhanden sein oder um in anderer Weise die physikalische Form der Dosierungseinheit zu verändern so können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann neben den aktiven Verbindungen Saccharose als Süs-sungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und gegebenenfalls geschmacksgebende Stoffe wie z. B. Kirschen oder Orangenaroma enthalten. Selbstverständlich sollen alle Materialien die bei der Herstellung von Dosierungseinheiten angewandt werden, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze, welche hier gemeint sind, sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Säuren die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze anwendbar sind, sind beispielsweise unter anderem anorganische Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren (Beispielsweise Chlorwasserstoff säure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoe-säure, Salizilsäure, Bernsteinsäure, Theophilin, 8-Chlortheo-philin, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen verbesserte Aktivität und geringere Toxizität als bekannte anorexische Mittel. Die Verbindung 6-Chlor-2-(l/piperazinyl)-pyrazin ist beispielsweise lOmal wirksamer als Fenfluramin bei Katzen, wenn es oral verabreicht wird.
Zusätzlich zur anorexischen Aktivität, die oben beschrieben worden ist, zeigen die neuartigen Verbindungen pharmazeutische Wirksamkeit gegenüber dem Serotoninspiegel, so dass es den Anschein hat, dass sie ebenso als antidepressive und antihypertensive, analgetische und schlafeinleitende Mittel wirksam sind. Für diese Anwendungszwecke können die gleichen Verabreichungswege und pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden, wie dies vorne beschrieben worden ist.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Wenn nicht anderes angegeben, sind alle Temperaturangaben Grade Celsius.
Beispiel 1 Herstellung von 6-Chlor-2(l'-piperazinyl)pyrazinHydrochlorid 0,10 Mole 2,6 Dichlorpyrazin werden zu 20 g Piperazin in 200 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung wird während l'/2 Std. unter einer Schutzgasatmosphäre aus Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit 1 normaler wässriger Natronlauge aufgenommen und mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 1 normaler wässriger Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingeengt, wodurch man ein gelbes Öl erhält, welches in 200 ml absolutem Äthanol gelöst wird, welches 10 ml kalte gesättigte wasserfreie äthanolische Chlorwasserstoffsäure enthält. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird aus 95%igen Äthanol umkristallisiert und man erhält so schwach-gelb blasse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 350°C unter Zersetzung.
Beispiel 2 Herstellung von 5-Chlor-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid Die erwünschte Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 301-302°C aufweist, wird in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist, indem man 2,5-Dichlorpyri-din anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin anwendet.
Beispiel 3 Herstellung von 6-Trifluormethyl-2-(l/piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 25 g (0,20 Mole) 2-Pyrazinsäure werden in 2-Trifluorme-thylpyrazin umgewandelt indem man zusammen mit Schwefel-tetrafluorid (54 g) bei einem Anfangsdruck von 11,2 atm (160 psi) bei 150°C in einem rostfreien Stahlautoklaven während 6 Std. erhitzt. Nach Ablöschen der Reaktionsmischung auf Eis und Zugabe von ausreichend Natronlauge um den pH Wert auf 6 einzustellen, wird das Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Destillation ergibt 2-Trifluormethylpy-razin mit einem Siedepunkt von 118°C. Das frisch destillierte 2-TrifIuormethyIpyrazin (15,9 g) wird in das 4-N-Oxyd mit 30 ml Eisessig und 20 ml 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid während 48 Std. bei 70°C umgewandelt. Nach Ablö-schung der Reaktionsmischung auf Eis wird das Produkt in Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt wodurch man das kristalline 4-N-Oxyd erhält, das einen Schmelzpunkt von 57-59°C zeigt. Das N-Qxyd (3,28 g) wird nahezu ausschliesslich in 2-Chlor-6-Trifluormethylpyrazin mit einem Siedepunkt von 115°C (bei 25 in. Hg; 635 Torr) umgelagert indem man mit 5 ml Benzolsulfonylchlorid während 4 Std. bei 100°C erwärmt und sodann die Reaktionsmischung destilliert. Die erwünschte Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 292-294°C und wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, indem man von 2-ChIor-6-Trifluormethylpyrazin ausgeht, das wie oben beschrieben hergestellt wird.
Beispiel 4 Herstellung von 6-Methoxy-2-( l''-piperazinyl)-pyrazin Dihydrochlorid 2,6-Dichlorpyrazin (0,067 Mole) wird mit einer Lösung aus Natriummethoxyd (0,067 Mole) in 100 ml trockenem Methanol während 1 Std. bei 25°C behandelt. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit kochendem Hexan extrahiert. 2-Chlor-6-methoxypyrazin kristallisiert aus dem Hexanextrakt aus. Weiteres Umkristallisieren aus Isopropanol bei -70°C ergibt 2-Chlor-6-methoxypyrazin in Form eines Öles bei Zimmertemperatur.
Die erwünschte Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 189-191°C und wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, indem man anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin als Ausgangsmaterial 2-Chlor-6-methoxypyrazin anwendet, das wie oben beschrieben hergestellt wurde.
Beispiel 5 Herstellung von 6-Chlor-2-(l'piperaziny])-pyrazin-l-oxid 2-Chlorpyazin (0,1 Mole) wird zu einer Lösung aus 0,3 Mole Trifluorperessigsäure in Methylenchlorid (300 ml) bei 0°C zugefügt. Die Mischung wird während 4 Std. bei 0°C gerührt und sodann während weiteren 4 Std. bei 25 °C und schliesslich während weiteren 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und schliesslich im Vakuum eingeengt wodurch man das rohe 2-ChIorpyrazin-l,4-dioxyd erhält.
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Das rohe 2-ChIorpyra2Ìn-l,4-dioxyd (20 g) wird während 4 Std. mit 50 ml Benzolsulfonylchlorid bei 50°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre gerührt und sodann löscht man in einer Mischung aus Eis, Pyridin und gesättigter Natriumchloridlösung ab. Das niedergeschlagene 2,6-Dichlorpyrazin-1-oxyd wird durch Filtration gesammelt und in die erwünschte Verbindung umgewandelt indem man mit Piperazin umsetzt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist.
Beispiel 6 Herstellung von 6-Chlor-2-(l/-piperazinyl)-pyrazin-4-oxid Ähnlich wie dies im Beispiel 5 beschrieben ist, wird 2,6-Dichlorpyrazin in das 4-Oxyd umgewandelt indem man 1,8 moläquivalente Trifluorperessigsäure anwendet. Das rohe 2,6-Dichlorpyrazin-4-oxyd wird in die erwünschte Verbindung umgewandelt, indem man mit Piperazin umsetzt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist.
Beispiele 7—24
Unter Anwendung der Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden die folgenden substituierten Halo-genpyrazine mit Piperazin in Acetonitril umgesetzt wodurch die entsprechenden 2-(l'-piperazinyl)-piperazin-derivate erhalten werden.
Sphäre von Stickstoff bei einer Temperatur von 135°C während 6 Std. miteinander geschmolzen. Die Mischung wird sodann mit Wasser digeriert und nach Abfiltern der unlöslichen Rückstände wird mit 10 normaler Natriumhydroxidlö-s sung basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 2 normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt wodurch man ein öl erhält. Das Produkt wird in Form des Dihydrochloridsalzes isoliert das einen Schmelzpunkt von 249-250°C zeigt, wenn man aus Isopropanol umkristallisiert.
Beispiele 24-31 Die 2-Hydroxipyrazinderivate (0,10 Mole) die in der Folge aufgeführt sind werden in die entsprechend substituierten 2-Chlorpyrazine umgewandelt indem man mit 0,40 Mole Phos-phoroxychlorid und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Rückflusstemperatur während 1-4 Std. erhitzt. Nach Ablöschen der Reaktionsmischung auf Eis wird das substituierte 2-Chlorpyra-zin durch Extraktion mit Äthyläther oder Benzol isoliert oder durch Kristallisation des abgetrennten Produktes erhalten. Die 2-Chlorpyrazinderivate werden sodann in die entsprechenden 2-(l/-Piperazinyl)-pyrazinderivate durch Reaktion mit Piperazin übergeführt indem man der im Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise folgt.
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Beispiel Ausgangs-Material
Produkt
Beispiel
Ausgangs-Material
Produkt
7 2,3-Dibrompyrazin
8 2,6-Dibrompyrazin
9 2-Chlor-3,5-di-phenylpyrazin
10 2-Chlor-3,6-di-phenylpyrazin
11 2-Chlor-5,6-di-phenylpyrazin
12 6-Carbamoyl-2-chlorpyrazin
13 2-Chlor-6-diäthyl-carbamoylpyrazin
14 6-Carbomethoxy-2-chlorpyrazin
15 5-Carbamoyl-2-chlorpyrazin
16 2-ChIor-5-methoxy-pyrazin
17 2-Chlor-5-tri-chlormethylpyrazin
18 2-Chlor-5-phenyl-pyrazin
19 2-Chlor-6-phenyl-thiopyrazin
20 2-Chlor-5-cyano-pyrazin
21 2-Chlor-5-(p-chlor-phenyl)-pyrazin
22 5-Amino-2-chlor-pyrazin
3-Brom-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Brom-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid
3.5-Diphenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid
3.6-Diphenyl-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5,6-Diphenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Carbamoyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Diäthylcarbamoyl-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Carbomethoxy-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Carbamoyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Methoxy-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Trichlormethyl-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid
5-Phenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid smp. 304—308°C (zers.)
6-Phenylthio-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid smp. 221-222°C 5-Cyano-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-(p-Chlorphenyl)-2-( 1 '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Amino-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid
24 3,6-Di-(4-brom-30 phenyl)-pyrazinol
25 3,6-Di-(4-butyl-phenyl) -pyrazinol
26 3,6-Di-(4-methoxy-phenyl)-pyrazinol
35 27 3-Acetamido-pyrazinol
28 3-Hydroxypyrazin-carboxamid
29 3-Hydroxy-6-methyl-40 pyrazincarboxamid
30 5,6-Diphenyl-3-hydroxypyrazin-carboxamid
31 3-MethyI-5-phenyl-45 pyrazinol
3,6-Di-(4-bromphenyl)-2-(l piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3,6-Di-(4-butyIphenyl)-2-(l piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3,6-Di-(4-methoxyphenyl)-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Acetamido-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Carbamoyl-2-( 1 ' -piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Carbamoyl-5-methyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Carbamoyl-5,6-diphenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid
3-MethyI-5-phenyI-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid
Beispiel 23 Herstellung von 6-Dimethylamino-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Es werden 20 Millimole (3,14 g) 6-(N,N-Dimethylamino-2-Chlorpyrazin und Piperazin (3 g) unter einer Schutzgasatmo-
Beispiel 32 Herstellung von 2-(3/-Carbäthoxy-l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid so Die erwünschte Verbindung wird in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben worden ist, indem man anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin 2-Chlorpyrazin als Ausgangsmaterial anwendet und indem man anstelle von Piperazin das 2-Carbäthoxypiperazin anwendet.
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Beispiel 33 Herstellung von 6-Methylthio-2-( l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid Eine Mischung aus 0,13 Mole Natriummethylmercaptid so (hergestellt aus 3,12 g Natriumhydrid und einem Überschuss an Methylmercaptan), 20 g (0,13 Mole) 2,6-Dichlorpyrazin und 200 ml Benzol wird auf Rückflusstemperatur während 24 Std. erwärmt, anschliessend gekühlt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird abgetrennt über 65 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 2-Chlor-6-methylthiopyrazin.
Zu einer Lösung von 10 g Piperazin in 150 ml 2-Butanol
619462
6
werden 8,03 g (0,050 Mole) 2-Chlor-6-methylthiopyrazin zugegeben. Nach Erhitzen auf Rückflusstemperatur während 6 Std. wobei man eine Stickstoffschutzgas-Atmosphäre anwendet, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Benzol ausgeschüttelt.
Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit wasserfreier äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das ausgefällte Salz wird aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert wodurch man 6-Methylthio-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt: 269-270°C.
Aktivität erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen
Am Tag unmittelbar vor dem Testtag (Kontrolltag) wurde der Futterverbrauch für Gruppen von 7-10 Ratten bestimmt, wobei den Ratten nur während 2 Std. pro Tag der Zutritt zum Futter erlaubt war. Am nächsten Tag (Testtag) wurden die
Ratten durch intraperetoneale Injektion mit verschiedenen Dosierungsniveaus der Testverbindungen 3 Minuten vor der 2-stündigen Fütterungszeitspanne behandelt. Der Futterverbrauch am Testtag wurde sodann gemessen und verglichen, s wobei man den bivarianten t-Test anwandte um den Vergleich am Futterverbrauch am Kontrolltag zu ermitteln. Die Resultate welche unter Anwendung repräsentativer Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung aus
Beispiel
Dosis in mg p/kg Körpergewicht*
Futterverbrauch in g am Kontrolltag
Futterverbrauch in g am Testtag
1
1,5
14,2±2,5a
7,5 ±2,0a
2
6,0
15,9±2,9
5,5 ±2,2
3
3,0
14,0±2,3
8,3±2,1
4
6,0
12,3 ±4,6
3,1±0,9
a Standardabweichung * (intraperetoneale Verabreichung)
15
B
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