DK143899B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinylpyrazinderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK (W,

W da) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n) 11+3899 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1 644/76 (51) lnt.CI.3 C 07 D 241/20 (22) Indleveringsdag 7. apr. 1976 (24) Løbedag 7· apr. 1976 (41) Aim. tilgængelig 22. okt. 1976 (44) Fremlagt 26. okt. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 21. apr. 1975* 570052, US

(71) Ansøger MERCK & CC. INC., Rahway, US.

(72) Opfinder Walfred Spencer Saari, US: William Carl Lumma Jr., US.

(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofraan-Bang & Bout ard.

(54) Analogifremgangsmåde til frem* stilling af piperazlnylpyrazin= derivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte piperazinylpyrazinderivater, der er egnede anorexisk aktive forbindelser.

Overvægt eller korpulance er en ret almindelig tilstand, som kan få ret alvorlige konsekvenser under hensyn til sammenhængen mel-® lem opstående forskellige sygdomme og graden af overvægt. Por 7) eksempel lider overvægtige personer statistisk hyppigere af car- ^ diovasculære nyresygdomme end personer med normal vægt. Overvægt :± resulterer ligeledes i højere dødelighed for personer, der lider af diabetes, nephritis, lungebetændelse, cirrhosis, appendicitis έ 3 2 143899 og postoperative komplikationer. Da overvægt oftest kun skyldes følgen af overdreven indtagelse af kalorier, kan disse tilfælde let behandles ved begrænsning af fødeindtagelsen. Patienter har dog hyppigt vanskeligheder ved at påbegynde og opretholde diæt, således at det kan være nødvendigt at anvende anorexigene midler for at overholde sådanne diætbegrænsninger.

Fra fransk patentskrift nr. 2 236 499 kendes 2-(l,-piperazinyl)-quinoxalinderivater med blandt andet appetitregulerende virkning, men de har ikke så god en virkning som de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, idet de kendte forbindelsers øvrige virkninger ikke altid er ønskede.

De omhandlede forbindelser, der er ugiftige, effektive og kraftigt anorexiske, har den almene formel: to-o, ‘ hvor R er hydrogen, halogen, trifluormethyl, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-7 carbonatomer, phenylthio eller dialkylamino med 2-6 carbonatomer, 2 1 2 R er hydrogen, halogen eller phenyl, idet dog R og R ikke begge er hydrogen, og 5 R er hydrogen eller alkanoyl med 1-3 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Den omhandlede aktive forbindelse med formlen I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

3 143899

Reaktionsforløbet er følgende: *ΥΊι _l «o 5 E1-WnA.x +

II III

\ / X er halogen i k^-R5

Reaktionen kan udføres ved temperaturer fra stuetemperatur til 90°C, fortrinsvis under en inert atmosfære, såsom nitrogen, helium eller argon, indtil en væsentlig mængde af det ønskede addukt med formlen I er dannet, fortrinsvis i løbet af 0,5 - 6 timer, optimalt mellem 1 og 4 timer.

De omhandlede forbindelser kan indgives som anorexiske midler på mennesker eller pattedyr, såsom rotter og mus, i mængder fra 0,01 til 20 mg pr. kg legemsvægt, fortrinsvis mellem 0,1 og 10 mg pr. kg legemsvægt i en enkelt dosis eller i 2 - 4 mindre doser.

Forbindelserne kan i de beskrevne doser indgives oralt, men der kan også anvendes andre indgivelsesmetoder, såsom intraperi-tonealt, subcutant, intramusculært eller intravenøst.

Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Egnede syrer til fremstilling af disse syreadditionssalte omfatter bl.a. uorganiske syrer, såsom hydrohalogenidsyre (f.eks. saltsyre og hydrobromidsyre), svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, og organiske syrer, såsom maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, eddikesyre, benzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre, salicylsyre, ravsyre, theophyllin, 8-chlortheophyllin, p-aminobenzoesyre, p-acet-amidobenzoesyre eller methansulfonsyre.

Forbindelserne udviser forøget effektivitet og mindre giftighed 4 143899 end kendte anorexiske midler. For eksempel er 6-chlor-2-(l'-piperazinyl)piperazin 10 gange så effektivt som fenfluramin ved oral indgift på katte,

De ifølge opfindelsen omhandlede aktive forbindelser virker også farmakologisk, idet de påvirker serotonin-koncentrationen på en sådan måde, at de også kan benyttes som anti-depressive, anti-hypertensive, analgesiske og søvnfremkaldende midler. Til disse formål kan forbindelserne indgives på samme måde som ovenfor beskrevet .

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af nogle eksempler.

EKSEMPEL 1 6-Chlor-2(l^-piperazinyl)_pyrazin-hydrochlorid 2,6-Dichlorpyrazin (0,10 mol) sættes til 20 g piperazin i 200 ml acetonitril, og blandingen koges under tilbagesvaling i 1,5 timer under Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem IN vandig natriumhydroxid og benzen. De forenede benzenekstrakter vaskes med IN vandig natriumhydroxidopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til en gul olie, som opløses i 200 ml absolut ethanol indeholdende 10 ml kold mættet vandfri ethanolisk saltsyre. Det udfældede hydro-chlorid omkrystalliseres af 95 % ethanol til dannelse af svagt gule nåle, smp.: 350°C, dek. Udbytte : 50%.

EKSEMPEL 2 6-Chlor-2-(4^_-acetyl-l' -gigerazinyl) Eyrazin 6-Chlor-2-(l’-piperazinyl)pyrazin-hydrochlorid (0,064 mol) fra eksempel 1 opløses i 250 ml isvand indeholdende 20 g natriumacetat, trihydrat, og den under kraftig omrøring stående opløsning behandles med 15 ml eddikesyre. Efter 3 timer ekstraheres blandingen med benzen. Benzenet tørres og filtreres, og opløsningsmidlet 5 143899 erstattes med n-butylchlorid. Ved omkrystallisation fås den ovennævnte forbindelse, smp.: 106 - 107,5°C.

EKSEMPEL 5 5-Chlor-2-^^-£i£erazinYl)£^azin-h;£drochlo:rid

Ovennævnte forbindelse, smp.: 301 - 302°C, fremstilles som angivet i eksempel 1 ved at anvende 2,5-dichlorpyrazin i stedet for 2,6-di-chlorpyrazin.

EKSEMPEL 4 2-Pyrazinsyre (25 g, 0,20 mol) omdannes til 2-trifluormethylpy-razin ved opvarmning af svovltetrafluorid (54 g) til et initialtryk på 11,2 bar og 150°C i en rustfri stålautoklav i 6 timer.

Efter afkøling af reaktionsblandingen og tilsætning af tilstrækkeligt natriumhydroxid til indstilling af pH-værdien på 6, ekstraheres det urene produkt i methylenchlorid. Ved destillation fås 2-trifluormethylpyrazin, kogepunkt 118°C. Den frisk destillerede 2-trifluormethylpyrazin (15>9 g) omdannes til 4-N-oxidet med 30 ml iseddike og 20 ml 30 % vandig hydrogenperoxid i 48 timer ved 70°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen på is ekstraheres produktet i benzen. Benzenekstrakterne vaskes med vandig natriumcarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til dannelse af krystallinsk 4-N-oxid, smp.: 57 - 59°C. N- oxidet (3,28 g) omlejres næsten helt til 2-chlor-6-trifluormethyl-pyrazin, smp.: 115°C (635 mmHg) ved opvarmning med 5 ml benzen- sulfonylchlorid i 4 timer ved 100°C og destillation af reaktionsblandingen.

Ovennævnte forbindelse, smp. 292 - 294°C, fremstilles som beskrevet i eksempel 1, ud fra 2-chlor-6-trifluormethylpyrazinen som ovenfor beskrevet.

6 143899 EKSEMPEL 5 2,6-Dichlorpyrazin (0,067 mol) behandles med en opløsning af natriummethoxid (0,067 mol) i 100 ml tør methanol i 1 time ved 25°C. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen ekstra-heres med kogende hexan. Fra ekstrakten udkrystalliseres 2-chlor- 6-methoxypyrazin. Endnu en omkrystallisation af isopropanol ved -70°C giver 2-chlor-6-methoxypyrazin i form af en olie ved stuetemperatur.

Den ovennævnte forbindelse, smp.: 189 - 191°C, fremstilles på samme måde som angivet i eksempel 1, idet der anvendes 2-chlor-6-methoxypyrazin, der er fremstillet som ovenfor beskrevet, i stedet for 2,6-dichlorpyrazin.

EKSEMPEL 6

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages ved omsætning af 2,6-dibrompyrazin med piperazin i acetonitril til dannelse af 6-brom-2-(l'-piperazinyl)pyrazin-hydrochlorid, smp. 320°C, dek.

EKSEMPEL 7 6-dimethylamino-2-(11-piperazinyl)pyrazin-dihydrochlorid 20 millimol (3,14 g) 6- (N,N-dimethylamino)-2-chlorpyrazin og piperazin (3 g) smeltes under nitrogen ved 135°C i 6 timer. Blandingen behandles med vand, og efter filtrering til fjernelse af uopløselige stoffer gøres basisk med ION natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. De forenede chloroformekstrakter vaskes med 2N natriumhydroxid, tørres (vandfrit natriumsulfat), filtreres og inddampes til en olie under reduceret tryk. Produktet isoleres i form af dihydrochloridsaltet, smp.: 249 - 250°C, af isopropanol.

7 143899 EKSEMPEL 8

En blanding af 0,13 mol natriummethylmercaptid (fremstillet af 3,12 g natriumhydrid og overskud af methylmercaptan), 20 g (0,13 mol) 2,6-dichlorpyrazin og 200 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer, afkøles og vaskes to gange med 50 ml vand. Benzenlaget fraskilles, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Ved destillation af remanensen fås 2-chlor-6-methylthiopyrazin.

Til en opløsning af 10 g piperazin i 150 ml 2-butanol sættes 8,03 g (0,050 mol) 2-chlor-6-methylthiopyrazin. Efter opvarmning under tilbagesvaling over nitrogen i 6 timer faernes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem fortyndet natriumhydroxidopløsning og benzen. Benzenekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i ethanol og gøres sur med vandfri ethanolisk hydrogenchloridopløsning. Det udfældede salt omkrystalliseres af en methanol-ethylacetat-blanding til opnåelse af 6-methylthio-2-(lT-piperazinyl)pyrazin-hydrochlorid, smp. 269-270°C.

Farmakologisk rapport

En dag umiddelbart forud for prøvedagen (kontroldagen) måles foderforbruget for en gruppe på 7 - 10 rotter, som kun havde adgang til foder i 2 timer pr. dag. Den næste dag (prøvedagen) injiceres rotterne med forskellige doser af prøveforbindelsen 30 minutter forud for begyndelsen af den 2 timers fodringsperiode. Foderforbruget på prøvedagen måles derefter og sammenlignes (parret r-prøve) med forbruget på kontroldagen. Resultaterne ved hjælp af typiske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er angivet i efterfølgende tabel.

8 143899

Forbindelse Dosis mg/ Gram spist på Gram spist på iflg. eks. kg i.p. kontroldagen prøvedagen 1 1,5 14,2 ± 2,5a 7,5 ± 2,0a 2 12,0 19,5 - 2,2 14,1 ± 2,2 3 6,0 15,9 i 2,9 5,5 ± 2,2 4 3,0 14,0 i 2,3 8,3 i 2,1 5 6,0 12,3 ± 4,6 3,1 ± 0,9 3.

Standardafvigelse

Procedure:

De i det følgende angivne forbindelser blev bedømt for deres virkning på foderoptagelsen i rotter. Prøveproceduren var som følger: 1. På kontroldagen (dvs. dagen umiddelbart før prøvedagen) blev foderindtagelsen målt på rotter, som kun havde adgang til foder i 2 timer pr. dag.

2. På prøvedagen blev grupper på 7 rotter pr. dosis injiceret i.p. med 1,5, 3,0, 6,0 eller 12,0 mg/kg af prøveforbindelsen 30 minutter før begyndelsen på den 2 timer lange fodringsperiode.

3. Foderforbruget på prøvedagen blev sammenlignet (parret t-test) med indtagelsen på kontroldagen.

143899 9

Forbindelse ED^Q i.p. mg/kg /~Λ >12’°

-N NH

ar * \_/

Cl UQLa >12,o \- — /

-N

(DOl^ —N NK 3>4 K \_/ c -N NH ^ 12 0 \ / ' ’ QLrA- 1>6