CH619717A5 - - Google Patents

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Publication number
CH619717A5
CH619717A5 CH1549675A CH1549675A CH619717A5 CH 619717 A5 CH619717 A5 CH 619717A5 CH 1549675 A CH1549675 A CH 1549675A CH 1549675 A CH1549675 A CH 1549675A CH 619717 A5 CH619717 A5 CH 619717A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
vacuo
acid
Prior art date
Application number
CH1549675A
Other languages
English (en)
Inventor
Takayuki Naito
Soichiro Toda
Susumu Nakagawa
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CH619717A5 publication Critical patent/CH619717A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
    • C07H15/23—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with only two saccharide radicals in the molecule, e.g. ambutyrosin, butyrosin, xylostatin, ribostamycin

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ei- Verbindung als 3'-Desoxybutyrosin A bezeichnet wird, und entspricht sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditions-sdz z. B.' ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasalz, das durch Reaktion Von 1 Mol der Verbindung 11 mit 1 bis 4 Mol einer nieht-föxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird. Zìi; diesen Säuren gehören Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure und Zitronensäure, sowie alle anderen Säuren, die üblicherweise zur Herstellung Amin-enthaltender Pharmazeutika verwendet werden.
Bei der Erfindung bedeutet der Begriff Niedrigalkyl, Nie-drigalkoxy oder Niedrigalkanol einen Rest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
HO
OH
oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die
5
619 717
worin Z für einen Rest der Formel
R1
-C—O—CH2—\ >
HO
steht, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CFs oder SOsH stehen und X die Bedeutungen Acylthio, Br oder J besitzt, 5 mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel behandelt, wobei die Verbindung der Formel
NH-Z
0
1 I
CHs-C-O-CH
gebildet wird, die Schutzgruppen entfernt, um die Verbindung der Formel 11 zu bilden und, gegebenenfalls, die Verbindung der Formel 11 in ein entsprechendes, pharmazeu-
30
tisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon überführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
OH
aus Butyrosin A, wobei das Verfahren durch die Stufen gekennzeichnet ist, dass man A) die Verbindung der Formel
CH2NH-Z
HO
NH-Z
O
8
CHs-C-O-CH
619 717
worin Z einen Rest der Formel —C—O-CHa
HO
darstellt, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CF3 oder SO3H darstellen und X für Acylthio, Br oder J steht, in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff behandelt, wobei die Verbindung der Formel
NH-Z
entsteht, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; B) die Verbindung 9a mit Ammoniak, gelöst in einem
CH2NH-Z
HO
(niedrig)-Alkanol behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungmittels, wobei die Verbindung 9b der Formel
NH-Z
CHs n—/
CH2-NH-Z
OH
gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; C) die Verbindung 9b mit wässriger Essigsäure behandelt,
CHüNH-Z
HO
9b gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels, wobei die Verbindung 10 der Formel
NH-Z
OH
gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; und
D) die Verbindung 10 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem Lösungsmittel hydriert, wobei die Verbindung 11 gebildet wird. 5
619 717
Die am meisten bevorzugte Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 11, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man in aufeinanderfolgenden Stufen
A) die Verbindung der Formel worin Z einen Rest der Formel
R1
?
—C—O—CHa—\ >
R2
darstellt, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind, und Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy mit 1 bis 3 30 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CF3 oder SO3H bedeuten, und X für Br oder J steht, mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Lösungsmittelsystem, das ausgewählt ist unter Dioxan, Tetrahydrofuran, (niedrig)Alkanolen oder Mischungen davon mit Wasser, behandelt, wobei die Verbindung der Formel
HO
NH-Z
entsteht, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt;
B) die Verbindung 9a mit mindestens 5 % Ammoniak, gelöst in einem (niedrig)Alkanol während mindestens 30 Mi-
nunten bei Raumtemperatur behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, wobei Verbindung 9b der Formel
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8
HO
NH-Z
-P£>l
CHs Nu/
CHa-NH-Z
OH
9b gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; 2o folgt von Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, wobei
C): die Verbindung 9b mit mindestens 30»/oiger wässriger die Verbindung 10 der Formel Essigsäure mittels Hitze mindestens 1 Stunde behandelt, ge-
CHENH-Z
HO
NH-Z
gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; und
D) die Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, der ausgewählt ist unter Platin, Palladium, Palladium-auf-Aktivkohle, Nickel und Ruthenium, in einem Lösungsmittelsystem, das ausgewählt ist unter Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem (niedrig)Alkanol, oder Mischungen davon, gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleinen
ÇHïNH-Z
HO^
45
SO
Menge eines Amins, das ausgewählt ist unter Triäthylamin, Pyridin, Dicyclohexylamin, Diisopropylamin, Dimethylanilin und N-Methylpiperidin, hydriert, wobei die Verbindung 11 gebildet wird.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden neue Ausgangs- und Zwischenprodukte zur Herstellung von 3'-Des-oxybutyrosin A verwendet, so beispielsweise die Verbindungen der Formel
NH-Z
O—C—CHs
9
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worin Z einen Rest der Formel
R1
? _X~xf
-C—0-CH2—< >
Tabelle I (Fortsetzung)
MIC (mcg/ml)
R2
darstellt, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Nitro, CF3, SO3H, Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und X Jod oder Brom bedeutet.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung 9, worin Z für
O
-C-O-CH2-
Organismen steht und X die Bedeutung Jod besitzt.
Die Verbindung 11, das 3'-Desoxybutyrosin A (BB-K186) besitzt eine gute antibakterielle Aktivität, die in vielerlei Hin- 20 sieht dem Butyrosin A selbst überlegen ist und in mancher Hinsicht dem 4'-Desoxybutyrosin A, das nach dem Stand der Technik auch alsBu-1975Ci bekannt ist, überlegen ist. Nachstehend ist eine Tabelle erläutert, die die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) von Butyrosin A, 4'-Desoxybutyrosin 25 A und Verbindung 11 (BB-K186) gegen eine Vielzahl grampositiver und gram-negativer Bakterien, die durch die Steers Agar-Verdünnungsmethode auf Müller-Hinton-Medium erhalten wurden, zeigt.
30
Tabelle I
MIC (mcg/ml)
Organismen
BB-K186 Bu-1975Ci Bu-1709Ai «3'-Desoxy- «4'-Desoxy- «Butyrosin 35 butyrosin A» butyrosin A» A»
E. coli NIHJ
1,6
1,6
1,6
E. coli P01495
1.6
1,6
1,6
E. coli ML1630
3,1
3,1
3,1
E. coli NR79/W677
>100
>100
>100
E. coli JR35/C600
0,8
0,8
0,8
E. coli A20107
3,1
3,1
50
E. coli JR66/W677
3,1
6,3
100
E. coli R5
3,1
3,1
3,1
E. coli A20895
3,1
3,1
3,1
E. coli A20732
1,6
1,6
1,6
K. pneumoniae Dil
0,8
0,8
0,8
K. pneumoniae 22-3038
3,1
6,3
>100
Ent. cloacae A20364
1,6
3,1
1,6
Ent. cloacae A21006
3,1
6,3
>100
Pr. vulgaris A9436
0,4
0,8
0,4
Pr., morganii A20031
3,1
3,1
1,6
Pr. mirabilis A9554
1,6
1,6
1,6
Prov. stuartii A20894
25
>100
>100
Ps. aeruginosa A9930
0,8
1,6
6,3
Ps. aeruginosa A20635
25
>100
>100
Ps. aeruginosa #130
12,5
25
25
Ps. aeruginosa A20601
12,5
25
50
Ps. aeruginosa A20896
50
50
>100
Ps. aeruginosa GN-315
>100
>100
>100
Pseuüuiiiunas sp. AZUÖ2
1 100
>100
100
40
45
50
55
60
65
BB-K 186 Bu-1975Ci Bu-1709Ai «3'-Desoxy- «4'-Desoxy- «Butyrosin butyrosin A» butyrosin A» A»
10
15
Ser. marcescens A20019
6,3
6,3
6,3
Ser. marcescens A21247
3,1
6,3
6,3
S. aureus Smith
0,8
1,6
0,8
S. aureus D193
1,6
3,1
3,1
S. aureus D133
3,1
6,3
6,3
S. aureus D137
12,5
25
25
S. aureus A20239
3,1
6,3
25
Die obigen Daten zeigen, dass die Verbindung 11 (BB-K186) dem Butyrosin A und dem 4'-Desoxybutyrosin A hinsichtlich ihrer Aktivität gegen eine Vielzahl von krankheitserregenden Organismen überlegen ist. Sie ist insbesondere hinsichtlich ihrer Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa verbessert. In den meisten Fällen ist sie 2- bis 4mal so aktiv wie Butyrosin A und in manchen Fällen 8- bis 30mal so aktiv.
Verbindung 11 ist wertvoll als antibakterielles Mittel, als Beifuttermittel bei Tierfutter, als therapeutisches Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich des Menschen, und sie ist besonders wertvoll bei der Behandlung von infektiösen Erkrankungen, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht sind.
Bei oraler Verabreichung ist Verbindung 11 brauchbar als Zusatzbehandlung zur präoperativen Sterilisation des Darms. Sowohl die aerobe als auch die anaerobe Flora, die gegenüber diesem Pharmakon empfindlich sind, werden im Dickdarm vermindert. In Verbindung mit geeigneter mechanischer Reinigung ist sie bei der Vorbereitung von Dickdarmoperationen brauchbar.
Das neue Medikament kann in Form pharmazeutischer Mittel formuliert werden, die zusätzlich zum aktiven Bestandteil einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindung kann oral und parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutische Präparation kann in fester Form, wie Kapseln, Tabletten oder Drages, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen kann die Verbindung parenteral in einer wirksamen Menge von ungefähr 250 mg bis ungefähr 3000 mg pro Tag in aufgeteilten Dosen drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Im allgemeinen ist die Verbindung wirksam, wenn sie in einer Dosis von ungefähr 5,0 bis 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden verabreicht wird. Somit wird sie beim Menschen in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten, physiologisch verträglichen Trägern oder Bindemitteln enthalten.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Beispiel 1 (Ausgangsstoffherstellung) Tetra-N-benzyloxycarbonylbutyrosin A (2)*
Zu einer gerührten Mischung von 19,5 g (35 mMol) Butyrosin A (1) und 8,20 g (77,3 mMol) NaaCOa in 440 ml 20%igem wässrigem Aceton gibt man tropfenweise 26,2 g (153 mMol) Benzylchlorformiat unter Kühlen. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei man einen öligen Niederschlag erhält, der vom überstehenden durch Dekantieren getrennt, mit Wasser gründlich gewaschen und mit Äther verrieben wird, wobei man 34,23 g (89 0/0) Verbindung 2 erhält.
* T. B. Culbertson. D. R. Watoxon und T H Haskel! J. Ant>-biot. 26, 790 (1973).
619 717
10
Beispiel 2 (Ausgangsstoffherstellung) Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3',4',3",5"-di-0-isopropyIiden-butyrosin A (4)
EineiLösung von 14,3 g (13,1 mMol) Verbindung 2, 30 ml 2,2-Öimethoxypropan und 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 250 ml DMF (Dimethylformamid) wird bei Raumtemperatur 2 Tagestehengelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft, um das gebildete MeOH zu entfernen. Dann behandelt man das Konzentrat mit weiteren 10 ml 2,2-Dimethoxy-propan, hält zwei Stunden bei 60° C, behandelt mit ungefähr 1 ml ÄtsN und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den öligen Rückstand auf einer Silikagel-säule (180 g) und eluiert mit CHCls-MeOH, wobei man 5,5 g (36 o/o) des Diacetonids 4 und 8,45 g (57 %) des Monoace-
tonids 3* erhält. Wiederholte Isopropylidenierung von Verbindung 3 ergibt eine zusätzliche Menge an Verbindung 4. Die Gesamtausbeute an Verbindung 4 beträgt 11,0 g (72 %). Das Monoacetonid (3) besitzt einen Schmelzpunkt von 123 5 bis 125° C.
Analyse C36H69NSO20 • V2 HaO
berechnet: C 58,93; H 6,18; N 6,14 0/0 gefunden: C 58,98; H 5,99; N 6,09 0/0
Diacetonid (4), Schmelzpunkt 121 bis 123° C:
10
Analyse C39H73N5O20
berechnet: C 60,54; H 6,28; N5,97<>/0 gefunden: C 60,44; H 6,26; N 5,79 °/(! * Struktur von 3 (Monoacetonid)
CH2NHCbz -O
NHCbz
CH2-NHCbz
OH
Beispiel 3 (Ausgangsstoffherstellung) 2",6,a-Tri-0-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3',4',3",5"-di-O-isopropylidenbutyrosin A (5)
Zu einer Lösung von 226 mg (0,193 mMol) Verbindung 4 in 10 ml trockenem Pyridin gibt man 1,5 ml Ac»0. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und giesst auf Eis-Wasser. Die Mischung wird mitCHCls extrahiert. Die CHCI3-Extraktè werden mit Wasser gewaschen, mit NaaSOi getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 248 mg (99 %) Verbindung 5 erhält. Durch Chromatographie auf Silikagel erhält man eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 108 bis 110° C.
Analyse C05H79N5O23
berechnet: C 60,13; H 6,13; N 5,39 «/o 5°
gefunden: C 60,09; H 6,09; N 5,44 »/»
Beispiel 4 (Ausgangsstoffherstellung) 55
2",6,«-Tri-0-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonylbutyrosin A (6)
Eine Lösung von 2,0 g (1,54 mMol) Verbindung 5 in 15 ml 8Ö°'/V)iger wässriger Essigsäure und 15 ml Aceton wird 3 Stunden auf 80° C erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand auf einer Silikagelsäule (62 g) mit CHCls-MeOH als Eluiermittel, wobei man 1,55 g (81 %>) Verbindung 6 mit Schmelzpunkt 105 bis-106° C erhält.
Analyse C39H-iN3023 65
berechnet: C 58,17; H 5,87; N 5,73 0/0 gefunden: C 58,49; H 6,18; N 5,80 0/0
Beispiel 5 (Ausgangsstoffherstellung) 2",6,a-Tri-0-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",5"-0-
isopropylidenbutyrosin A (7)
• Zu einer Lösung von 1,82 g (1,49 mMol ) Verbindung 6 in 24 ml trockenem DMF gibt man 24 ml 2,2-Dimethoxy-propan und 8 mg p-Toluolsulfonsäure. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und behandelt dann mit 0,1 ml ÄtsN und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf einer Silikagelsäule (30 g) mit CHGh-MeOH gereinigt, wobei man 1,79 g (96 %) Verbindung 7 mit Schmelzpunkt 105 bis 107° C erhält.
Analyse C62H73N5O23
berechnet: C 59,18; H 6,01; N 5,57 0/0 gefunden: C 59,37; H5,9S: N 5,41 <>/<>
Beispiel 6 (Ausgangsstoffherstellung) 2",6,a-Tri-0-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",5"-0-
isopropyliden-3'-0-tosylbutyrosin A (8)
Zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (0,955 mMol) 2"-6,«-Tri-O-acetyl-tetra-N- benzyIoxycarbonyl-3",5"-0-isopropyl-idenbutyrosin A (7) in 15 ml trockenem Pyridin gibt man 900 mg (4,72 mMol) Tosylchlorid unterhalb —10J C zu. Dann rührt man die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur und dampft nach der Zugabe von 10 ml Wasser im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und im Vakuum getrocknet, wobei man 1.297 g rohe Verbindung 8 erhält, die auf einer Silikagelsäule (210 g) mit dem System CHCLi-MeOH gereinigt wird, wobei man 641 mg (48 n/o) Verbindung 8 mit Schmelzpunkt 105 bis lofi Celsius erhält. 1R (KBr): rso., ! i 75 cm 1
11
619 717
Analyse C09H81N5O25S
berechnet: C 58,67; H 5,78; N4,96; S 2,27 «/„ gefunden: C 58,83; H 5,68; N 4,77; S 2,25 «/0
Beispiel 7 5
3'-Desoxybutyrosin A, BB-K186 (11)
7A: Eine Mischung von 282 mg (0,2 mMol) Verbindung 8, 520 mg NaJ und 10 ml trockenem Aceton in einem verschlossenen Glasrohr wird 2 Tage auf 120 bis 130° C er- 10 hitzt; während dieser Zeit fallen Kristalle von Natriumtosylat aus. Nachdem die Reaktionsmischung filtriert wurde, wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wodurch man das 3'-Jodderivat (9) er- 15 hält, das in seinem IR-Spektrum keine j'so2-Bande zeigt.
7B: Eine Lösung des Jodderivats in 10 ml Dioxan wird mit 5 ml Raney-Nickel (eine dicke Suspension in Dioxan) und Wasserstoff bei 2,95 kg/cm2 (42 psi) 2 Tage in einer Parr-Hydriervorrichtung hydriert. Man entfernt den Kataly- 2o sator durch Filtrieren und hydriert das Filtrat wiederholt über Nacht mit 5 ml Raney-Nickel. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Der gelbliche Rückstand (152 mg) wird in 10 ml 10°/oigem NII3 in MeOH gelöst, 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehenge- 2s lassen und dann im Vakuum getrocknet. Man löst das dqs-acylierte Produkt in 10 ml 50%igem wässrigem AcOH, erhitzt 2 Stunden auf 80° C und dampft im Vakuum zur Trockne ein, wobei man 103 mg Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxybutyrosin (10) erhält. 30
7C: Eine Lösung von Verbindung 10 in 15 ml 50%igem ÄaOH wird über Nacht mit 100 mg 20 °/o Pd-C und 0,1 ml ÄtsN in einer Parr-Vorrichtung unter 2,95 kg/cm2 (42 psi) hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. De(n 35 Rückstand chromatographiert man auf einer CG-50-Säule (NH4+-Form, 10 ml) mit 200 ml 0,1 n NH4OH, 200 ml 0,2 n NHiOH und 200 ml 0,5 n NH4OH als Eluiermittel. Man sammelt jeweils 10-ml-Fraktionen. Die Fraktionen, die bei TLC (Dünnschichtchromatographie; zweimal mit einem 40 S-110-System* entwickelt) einen Rf von 0,35 zeigen, werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und lyophilisiert, wobei man 12 mg (11 % aus Verbindung 8) Verbindung 11 erhält.
* CHCls-MeOH-28 «/0 NH4OH-H2O (1:4:2:1) 45
Amberlite CG-50 ist die Handelsbezeichnung für die chromatographische Qualität eines schwach-sauren, kationischen Austauscherharzes eines Carbonsäure-Polymethacryl-Typs.
Beispiel 8
Alternative Herstellung von 3'-Desoxybutyrosin A, BB-K186 (11)
Stufe A
Zu einer Lösung von 144 mg 2",6,a-Tri-0-acetyl-tetra-N-benzyloxyearbonyl-3",5"-0-isopropyliden-3'-0-tosylbuty-rosin A (8) in 10 ml trockenem Aceton gibt man 230 mg Kaliumthiolacetat und erhitzt die Mischung in einem verschlossenen Rohr auf Raumtemperatur und öffnet. Die Re-aktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man verreibt den öligen Rückstand mit Wasser, wobei man 121 mg des 3'-Acetyl- ' thioderivats (12) erhält, das über eine Säule aus Silikagel (10 g) gereinigt wird.
Stufe B
Eine Lösung des 3'-Acetylthioderivats in 5 ml Dioxan wird mit 3 ml Raney-Nickel (einer dicken Suspension in Dioxan) behandelt und die Mischung wird 3 Stunden am Rück-fluss gehalten. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 30 ml 10°/oigem Ammoniak in Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand 1 Stunde mit 25 ml einer Mischung aus 20%iger wässriger Essigsäure und Aceton (1:1) auf 80° C, um dasTetra-N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxybuty-rosin (10) herzustellen, das mit der durch Jodierung von Verbindung 8, gefolgt von Hydrieren mit Raney-Nickel hergestellten, authentischen Probe identisch ist.
Stufe C
Eine Lösung von Verbindung 10 in 10 ml 60%igem wässrigem Äthanol wird in Gegenwart von 100 mg 20 °/o Pd-C hydriert, wobei man 5 mg BB-K186 (11) erhält, das mit der authentischen Probe aus Beispiel 7 identisch ist.
M

Claims (4)

  1. 619 717
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen entfernt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel 9a mit Ammoniak, gelöst in einem Niederalkanol und Entfernen des Lösungsmittels, wobei eine 5 Verbindung der Formel 9b erhalten wird, aus der durch Behandlung mit wässriger Essigsäure und Entfernen des Lösungsmittels die Verbindung der Formel 10
    erhalten wird, aus der durch Hydrieren mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators die Verbindung der Formel 11 gebildet wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE li .Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel worin Z für einen Rest der Formel
    O
    -c—o—CIL
    R1
    > \
    R2
    45
    steht, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CF3 oder SO3H stehen und X die Bedeutungen Acylthio, Br oder J besitzt, mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel behandelt, wobei die Verbindung der Formel
  3. 3. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe Z für Benzyloxy-carbonyl steht und X die Bedeutung Jod besitzt.
    619 717
    3
    619 717
    gebildet wird, die Schutzgruppen entfernt, um die Verbindung der Formel 11 zu bilden und, gegebenenfalls, die Verbindung der Formel 11 in ein entsprechendes, pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon überführt.
  4. 4
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5644076B2 (de) * 1973-07-12 1981-10-16
JPS5821918B2 (ja) * 1975-04-24 1983-05-04 ザイダンホウジン ビセイブツカガクケンキユウカイ １−Ｎ−（α−置換−ω−アミノアシル）−３′−デオキシリ ボスタマイシンの新規な製造
US4145529A (en) * 1975-07-31 1979-03-20 Parke, Davis & Company Production of 3'-deoxybutirosina A
JPS5913519B2 (ja) * 1975-08-15 1984-03-30 ザイダンホウジン ビセイブツカガクケンキユウカイ １−Ｎ−（α−置換−ω−アミノアシル）−３′−デオキシ−５−ｏ−ペントフラノシルネアミン誘導体の新規な製造法
JPS5231051A (en) * 1975-09-03 1977-03-09 Kowa Co Preparation of amino sugar derivatives
EP0054514A1 (de) * 1980-12-16 1982-06-23 Ciba-Geigy Ag Neue antibiotisch wirksame Aminopapulacandin-Derivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3792037A (en) * 1971-11-04 1974-02-12 Bristol Myers Co Process for preparing ambutyrosin
US3826802A (en) * 1972-09-13 1974-07-30 Bristol Myers Co 4'-deoxyambutyrosin a and b
US4001208A (en) * 1972-10-06 1977-01-04 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyo Kai 1-N-[(S)-α-hydroxy-ω-aminoacyl]
SE402777C (sv) * 1972-12-29 1979-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd Sett att framstella aminoglykosidantibiotika av 3'- och/eller 5''-dioxineomycintyp, 3'- och/eller 2''-dioxikanamycintyp eller 3''-dioxistryptomycintyp
JPS49126648A (de) * 1973-04-11 1974-12-04

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