CH619930A5 - - Google Patents

Description

Cette invention concerne certains nouveaux homologues des Prostaglandines naturelles, leurs intermédiaires de synthèse et les procédés utilisés pour les préparer. Elle concerne en particulier des 15 nouvelles ll-désoxy-13,14-déhydro-16-aryl-co-tétranorprosta-glandines de la série E2 et de la série F2.

Les Prostaglandines sont des acides gras insaturés en C-20 qui présentent divers effets physiologiques. Leur chimie, leur stéréo-chimie, leur nomenclature et leurs utilisations sont largement 20 décrites dans la littérature et sont résumées dans le brevet belge N° 800580 délivré le 7 décembre 1973.

Dans la préparation d'agents pharmaceutiques synthétiques, et parmi les principaux buts, on trouve la création d'homologues de composés naturels qui aient une activité physiologique très sélective 25 et qui aient une durée d'activité accrue. Dans une série de composés comme les Prostaglandines naturelles qui ont un très large spectre d'activité, l'augmentation de la sélectivité d'un composé particulier entraîne généralement l'amélioration d'un effet physiologique et la diminution des autres. En augmentant la sélectivité, on s'attendrait, 30 dans le cas des Prostaglandines naturelles, à soulager les effets secondaires importants, en particulier l'effet gastro-intestinal que l'on observe souvent après une administration générale des Prostaglandines naturelles.

Pour obtenir une sélectivité accrue et une durée d'action 35 améliorée dans la série des Prostaglandines, de nombreux chercheurs se sont concentrés sur la modification moléculaire des cinq derniers atomes de carbone de la chaîne latérale terminée par un groupement méthyle. Une modification consiste à enlever de un à quatre atomes de carbone à partir de la fin de la chaîne latérale 40 inférieure et à terminer la chaîne par un groupement aryle ou hétéroaryle. Des composés de ce type sont décrits, par exemple, dans le brevet belge N° 802231. Les homologues 11-désoxy des Prostaglandines naturelles ont été décrits, par exemple, dans la publication du brevet néerlandais N° 16804, le brevet belge N° 766521 et le 45 brevet ouest-allemand N° 2103005.

Les homologues 13,14-déhydrogénés des Prostaglandines naturelles PGE2 et PGF2 sont connus et leurs synthèses totales par des routes différentes de celles présentées ici ont été décrites (Fried et al., «Annals, N.Y. Academy of Sciences», 180,38 (1971) et les 50 références qui y sont citées).

La demande ouest-allemande N° 2357781 décrit une série d'homologues de PGE et PGF 13,14-acétyléniques, qui ont un groupement trifluorométhyle et également un groupement alkyle ou alcényle en C5-C10 en position 15. En outre, sont décrits des inter-55 médiaires de formules

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dans lesquelles R' et R" sont des groupements hydroxyle libres ou éthérifiés et l'un des groupements Zi et Z2 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'halogène. Le reste de la chaîne latérale inférieure est ajouté en métallisant le dérivé alcynylé et en le faisant réagir avec une cétone de formule CF3(C = 0)R6 dans laquelle R6 est un radical alkyle ou alcényle en C5-C10.

La demande de brevet néerlandaise publiée N° 73/5304 décrit une série de Prostaglandines de formule

Les formules préférées sont O

(CH2)ftCOOA A'

S

-c-

A"

<CH2>nCH3

CH2-Ar

25

dans laquelle Q est un groupement méthylène, hydroxy- ou tétra-hydropyrannyloxyméthylène; A est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de un à sept atomes de carbone; A' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de un à quatre atomes de carbone; A" est un groupement hydroxy, tétrahydropyrannyloxy, alcoxyalkyloxy ou trialkylsiloxy, ayant tous de un à sept atomes de carbone; m est égal à six ou à sept, et n est un entier de deux à huit. Ces composés diffèrent des composés de la présente invention par leurs structures et par leurs fonctions. Les composés de la présente invention ont quatre atomes de carbone dans la partie droite de la chaîne inférieure qui est terminée par un groupement phényle ou naphtyle; ceux de la technique antérieure ont de six à douze atomes de carbone dans une chaîne terminée par un groupement méthyle. 30 En outre, les composés de la présente invention sont utiles comme agents hypotenseurs et antiulcères alors que ceux de la technique antérieure sont utilisés dans le traitement des ulcères et le contrôle de la fertilité.

Selon la présente invention, il est fourni des composés optique- 35 ment actifs de structure

(I)'

dans lesquelles la ligne ondulée indique que le groupement hydroxyle en position 15 peut être fixé en position a ou ß.

Parmi les groupements R' possibles, on préfère les atomes d'hydrogène et les groupements p-biphényle. Comme groupement Ar on préfère les groupements phényle et ß-naphtyle.

Sont particulièrement intéressants les acides 9-oxo-ll-désoxy-15-hydroxy-l 6-phényl-to-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïques et leurs esters p-biphényliques. Ces composés sont extrêmement utiles comme agents antihypertenseurs comme le montre leur aptitude à abaisser la tension sanguine générale. On observe cet effet chez les chiens.

Les composés de la présente invention ont également une activité antiulcères. On observe cet effet chez des rats recevant des doses orales de l'ordre de 1,0 mg.

On a également trouvé que les composés de formules

Z

CH2-Ar leurs antipodes optiques et leurs mélanges racémiques. X et M sont choisis dans le groupe comprenant les groupements cétoniques, ,OH et H OH. La liaison en position 5 est une double liaison eis. Q est choisi dans le groupe comprenant les groupements

O

II

tétrazol-5-yle et — C—OR'. Ar est choisi dans le groupe comprenant nant les groupements phényle, phényle monosubstitué et a- et ß-naphtyle. R' est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les groupements alkyle ayant de un à dix atomes de carbone, aralkyle ayant de sept à neuf atomes de carbone, cyclo-alkyle ayant de trois à huit atomes de carbone, phényle, phényle monosubstitué et a- et ß-naphtyle. Le substituant sur les groupements phényle monosubstitués est choisi parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupements trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur. Les sels pharmaceutiquement acceptables des acides sont également décrits.

-H

leurs antipodes optiques et leurs mélanges racémiques, où Z est choisi dans le groupe comprenant les groupements cétoniques et

55 H \

OH H

OH /

H3CO H et H3CO \ •••* \

H /

sont intéressants comme intermédiaires de synthèse dans la préparation des Prostaglandines ayant une liaison acétylénique entre le carbone Ci3 et le carbone Ci4. Ces composés sont évidemment m également utiles pour produire des précurseurs des Prostaglandines 13,14-acétyléniques susmentionnées.

On a également trouvé un procédé de production des intermédiaires susmentionnés à partir du composé connu, la y-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(aldöhydo)cyclopent-la-yl]-65 acétique (Corey et Ravindranathan, «Tetrahedron Lett.», 1971, 4753). Le procédé consiste à mettre du tétrabromure de carbone en contact avec la triphénylphosphine dans un rapport molaire approximatif de un à deux, dans un solvant inerte vis-à-vis de la

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réaction, jusqu'à ce que la réaction de formation du phosphorane ou de l'ylure soit pratiquement terminée. Puis on ajoute la y-lactone au mélange réactionnel pour former le dérivé 2ß-(2,2-dibromo-vinyle) correspondant. On transforme ensuite ce composé en y-hémiacétal par la réduction connue à l'aide d'un hydrure métallique qui ne réduit pas les liaisons oléfiniques. Parmi les hydrures utiles, citons l'hydrure de diisobutylaluminium. On transforme ensuite l'hémiacétal en y-méthylacétal de la manière habituelle, puis on transforme ce composé en dérivé 2p*éthynylé correspondant en le mettant en contact avec une base forte comme le n-butyl-lithium, le t-butyllithium ou le phényllithium, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température inférieure à environ — 60° C, en laissant le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis en versant rapidement le mélange dans de l'eau.

Comme le montre le schéma de réaction A, la première étape (1 ->2) est une condensation du type de Wittig entre l'aldéhyde connu de formule 1 (voir Corey et Ravindranathan, ci-dessus) et le bromure de triphényltribromométhylphosphonium pour former le dérivé 2-(2,2-dibromovinylé) 2. Dans la réaction habituelle de Wittig, le phosphorane ou ylure réactif est formé par réaction du sel de phosphonium avec une base forte comme le n-butyllithium, puis on ajoute l'aldéhyde au mélange réactionnel pour former le produit de condensation de Wittig. Dans le cas présent cependant, on met le tétrabromure de carbone en contact avec environ le double de moles de triphénylphosphine, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le chlorure de méthylène pratiquement anhydre, sous atmosphère inerte jusqu'à ce que la réaction de formation du phosphorane soit pratiquement totale. Les solvants inertes vis-à-vis de la réaction et les atmosphères inertes sont ceux qui sont pratiquement dépourvus d'effets nuisibles sur les réactifs et les produits dans les conditions utilisées. Dans le cas présent, le phosphorane est formé quand l'excès de triphénylphosphine réagit avec le sel de phosphonium. Il se produit vraisemblablement un mécanisme red-ox, bien qu'un tel mécanisme ne soit pas nécessaire au fonctionnement approprié du procédé. On ajoute ensuite l'aldéhyde 1 et on agite le mélange jusqu'à ce que la réaction de formation de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibro-movinyl)cyclopent-la-yl)acétique 2 soit pratiquement terminée. On isole le produit par précipitation par un solvant hydrocarboné non polaire comme le pentane ou l'éther de pétrole. On sépare la fraction insoluble et on la traite avec un solvant polaire, comme le chlorure de méthylène, puis on précipite par le solvant non polaire, pendant un certain nombre de cycles. On isole le produit 2 en évaporant les fractions non polaires réunies et on peut le purifier par Chromatographie solide-liquide sur un adsorbant comme le gel de silice.

Schéma de réaction A

CH2-Ar

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-Ar

ORi

La transformation (2—*3) est une réduction de la lactone 2 en l'hémiacétal 3, en utilisant un agent réducteur approprié comme l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Cette réduction fournit un mélange d'épimères qui n'a pas besoin d'être dédoublé. L'épimère ß est représenté sur le schéma. On préfère des températures de réduction faibles, et des températures de —60 à — 80° C sont habituelles. Cependant, on peut utiliser des températures supérieures si une sur-réduction se produit. On purifie ensuite le composé 3 par Chromatographie sur colonne.

La transformation (3->4) est la transformation de l'hémiacétal 3 en méthylacétal 4. On l'effectue en dissolvant le composé 3 dans le méthanol anhydre en présence d'un catalyseur comme le complexe trifluorure de bore/éther éthylique. On recueille le produit par évaporation, dilution avec l'éther, extraction par une saumure, séchage avec un agent de dessiccation comme le sulfate de sodium et enfin évaporation finale.

La transformation (4->5) est la transformation du groupement 2,2-dibromovinyle en groupement éthynyle. On l'effectue en traitant le composé par au moins deux équivalents d'une base organo-métallique forte comme le n-butyllithium ou le phényllithium, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le tétrahydro-furanne pratiquement anhydre, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. On préfère des basses températures et des températures d'environ — 60 à environ — 80° C sont habituelles. On verse le mélange réactionnel dans l'eau. On récupère le produit brut comme dans la transformation (3->4) précédente, puis on le distille pour obtenir le produit pur.

La transformation (5->6) consiste à mettre le composé 5 en contact dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, comme le tétrahydrofuranne pratiquement anhydre, sous atmosphère inerte, en présence d'une base organométallique forte comme le n-butyl-lithium, avec un aldéhyde de formule ArCHïCHO, où Ar est choisi dans le groupe comprenant les groupements phényle, phényle monosubstitué et a- et ß-naphtyle. Le substituant est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome et les groupements trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur. On peut utiliser ici l'un quelconque des groupements Ar faisant partie du domaine de la présence invention. On mélange où Q'est -COOH

^N— N

-c II

\N— N

I

H

lentement à environ 0°C le composé 5 et la base et on refroidit à environ —60 à — 80° C avant d'ajouter lentement l'aldéhyde. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on l'évaporé pour obtenir le produit brut 6 que l'on peut purifier par Chromatographie sur gel de silice. Cette réaction produit un mélange épimère des composés 3a- et 3ß-hydroxy. Seul l'épimère a est représenté sur le schéma. Si on le désire, on peut dédoubler le mélange à ce moment par Chromatographie liquide sous pression élevée comme décrit ci-dessous. Si l'on dédouble le mélange et que l'on effectue le reste de la synthèse sur un des épimères, l'homologue de Prostaglandine final aura la même configuration en position 15 que l'épimère du composé 6 que l'on aura utilisé, à moins évidemment qu'on n'oxyde le groupement hydroxy en un groupement cétonique.

La transformation (6->7) nécessite l'estérification du groupement 3-hydroxy par contact avec le chlorure de benzoyle, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le chlorure de méthylène, en présence d'une base comme la pyridine. On agite le mélange réactionnel sous atmosphère inerte, comme l'azote sec, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait plusieurs fois avec de l'éther. On réunit les extraits et on les lave avec de l'acide chlor-hydrique dilué froid. On sèche ensuite la couche éthérée et on l'évaporé pour obtenir le composé 7.

Dans la transformation (7->8), la première étape est la transformation du méthylacétal 7 en hémiacétal. Cela est effectué par sol-volyse du méthylacétal dans un solvant comme un mélange 1:1 d'eau et de tétrahydrofuranne, en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, à la température ambiante. On recueille l'hémiacétal par extraction à l'éther, séchage et évaporation. On transforme ensuite l'hémiacétal en lactone par oxydation avec un réactif qui oxyde les groupements hydroxyle mais pas les liaisons carbone-carbone insaturées. On préfère habituellement le réactif de Jones (Fieser et Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Wiley (New York, 1967), pp. 142-143). On recueille le produit par dilution avec l'eau, extraction à l'éther, séchage de l'extrait et évaporation. On peut purifier le produit brut par Chromatographie sur colonne pour obtenir la y-lactone protégée en position 3 par un groupement benzoyle et pratiquement pure. Ou bien on peut pré-

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parer directement la lactone protégée en position 3 par un groupement benzoyle à partir du composé 7 par action du réactif de Jones. On enlève le groupement benzoxy par solvolyse du composé dans le méthanol pratiquement anhydre, en présence de carbonate de potassium pratiquement anhydre, sous atmosphère inerte et à la température ambiante. On isole le produit 8 en acidifiant le mélange réactionnel à un pH d'environ 3 avec l'acide chlorhydrique, en diluant avec de l'eau et en extrayant à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une saumure, on le sèche avec un agent de dessiccation comme le sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir le produit 8 brut que l'on peut purifier par Chromatographie sur colonne.

Dans la transformation (8 ->9), la première étape est la protection du groupement hydroxy en position 3 par mise en contact avec un léger excès molaire de 2,3-dihydropyranne, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le chlorure de méthylène, à environ 0°C et sous atmosphère inerte en présence d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté ajouté. On recueille le produit brut en versant le mélange réactionnel dans de l'éther, en lavant avec du bicarbonate de sodium puis avec une saumure, en séchant et en évaporant. On transforme ensuite ce produit brut en y-hémiacétal par réduction comme décrit précédemment, par l'hydrure de diisobutylaluminium. On isole ensuite le produit et on le purifie par Chromatographie sur colonne comme décrit précédemment. Pour transformer le y-hémiacétal en composé 9, on le met en contact avec s un ylure. On forme l'ylure à partir du bromure de (4-carbohydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium avec le méthylsulfinylméthylure de sodium dans un rapport molaire d'environ un à deux, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme le diméthylsulfoxyde sec, sous atmosphère inerte et à environ 40° C. A ce mélange réac-io tionnel contenant l'ylure, on ajoute lentement le y-hémiacétal. Après environ 1 h, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on le recouvre d'une couche d'acétate d'éthyle. On extrait ensuite plusieurs fois la solution avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une saumure les extraits organiques réunis, on les sèche avec du 15 sulfate de sodium et on les évapore jusqu'à un résidu solide que l'on triture avec de l'éther et que l'on filtre. On concentre ensuite le filtrat, on le purifie par Chromatographie sur colonne et on l'évaporé pour obtenir le composé 9. On peut préparer les homologues tétrazolylés de la présente invention en utilisant l'ylure du bromure de 2o 4-(2-tétrazol-5-yl)butyltriphénylphosphonium dans la réaction décrite précédemment.

Schéma de réaction B

OH

OH

où Q' est-COOH

7

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Comme indiqué dans le schéma de réaction B, on peut transformer le composé 9 en homologue 12 de la 15a-hydroxy PGE2 correspondante, en oxydant d'abord la partie 9a-hydroxy en un groupement cétonique en le traitant par le réactif de Jones et en isolant le produit comme décrit précédemment. Puis on hydrolyse ce dérivé 9-oxo-15oc-tétrahydropyran-2-yloxy en un dérivé 15cx-hydroxy, par exemple en le dissolvant dans un mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau, sous atmosphère inerte et en agitant au voisinage de la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement terminée. On évapore ensuite le mélange et on Chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé 12 pratiquement pur.

Comme indiqué également dans le schéma de réaction B, on peut transformer le composé 9 en 15a-hydroxy PGF2„ 10 correspondante. On effectue cela par l'hydrolyse par l'acide acétique glacial et l'eau décrite dans la réaction (9—*• 12) ci-dessus.

On peut transformer le composé 12 en 15-céto-PGE2 11 correspondante en le traitant par au moins un équivalent du réactif de Jones ou d'un autre réactif qui oxyde les groupements hydroxy, mais pas les liaisons doubles ou triples. Ou bien on peut traiter le composé 10 par au moins environ deux équivalents de réactif de Jones pour obtenir le composé 11.

La transformation (9-> 13) est l'acylation du composé 9 en position 9 par l'anhydride acétique et la pyridine pour former un acétate intermédiaire. On peut utiliser d'autres groupements de blocage pourvu que le groupement soit stable à l'hydrolyse acide modérée. Ces groupements comprennent les groupements alcanoyle de 2 à 9 atomes de carbone, phénalcanoyle jusqu'à 10 atomes de carbone, benzoyle, tolyle, p-phénylbenzoyle, ou a- ou ß-naphtoyle. On enlève ensuite le groupement protecteur en C15, comme décrit précédemment, pour obtenir un second intermédiaire. L'étape suivante est l'oxydation de la partie alcool en Ci5 pour former un troisième intermédiaire. On peut utiliser un quelconque réactif qui peut oxyder les groupements hydroxyle et qui n'attaque pas les doubles liaisons; cependant, on préfère habituellement le réactif de Jones. La dernière étape de cette série comprend la transestéri-fication du groupement protecteur en C9.

Cela est également effectué par traitement par le carbonate de potassium anhydre dans un solvant alcoolique comme le méthanol, qui fournit les homologues 15-céto F2p de cette invention.

L'attribution de la configuration en C15 se fait sur la base des mobilités en Chromatographie sur couche mince des alcools 8 et de son épimère sur le carbone C15 [ce composé sera appelé ci-après Ci5-épi-8. On suppose que l'épimère le moins polaire (Ff supérieur) à la configuration 15a-hydroxy et l'épimère le plus polaire (Rf inférieur) a la configuration 15ß-hydroxy. Parmi les systèmes solvants appropriés, citons les mélanges d'éther ou d'acétate d'éthyle dans le benzène. Cette attribution de la configuration Ci 5 est fondée sur celle observée pour la synthèse des Prostaglandines naturelles (Corey, et al, «J. Am. Chem. Soc.», 93,1491 (1971)].

On prépare les esters phényliques et phényliques substitués de la présente invention en mettant un acide prostanoïque en contact avec un phénol approprié dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, comme le chlorure de méthyle sec, en présence d'un agent de copulation comme le dicyclohexylcarbodiimide ou le diéthyl-carbodiimide. Par exemple, on peut mettre l'acide ent-9-oxo-ll-désoxy-^-hydroxy-16-phényl-o)-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque en contact avec le p-phénylphénol dans le chlorure de méthylène sec, en présence de dicyclohexylcarbodiimide, pour former l'ester correspondant. On peut préparer les esters alkyliques et phénalkyliques de la présente invention en mettant un acide prostanoïque en contact avec un diazoalcane approprié dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme l'éther ou le tétrahydrofuranne. Ou bien on peut préparer les esters de la présente invention en mettant d'abord un acide prostanoïque en contact avec le chlorure de pivaloyle, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme l'éther, en présence d'une base appropriée comme la triéthylamine, puis en traitant l'intermédiaire résultant par un alcool approprié.

Dans les modes opératoires précédents, quand on désire une purification par Chromatographie sur colonne, les supports chroma-tographiques appropriés comprennent l'alumine neutre et le gel de silice. On effectue de manière appropriée la Chromatographie dans des solvants inertes vis-à-vis de la réaction comme l'éther, l'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène le cyclohexane et le n-hexane, comme mieux illustrés dans les exemples annexés. Quand on désire une purification par Chromatographie liquide sous pression élevée, les supports appropriés comprennent Corasil, Porasil, et Lichrosorb, des solvants inertes comme l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le cyclohexane et le n-hexane étant utilisés.

On verra que les formules précédentes décrivent les composés optiquement actifs. Il est entendu que les deux antipodes optiques, par exemple, 8,12-nat et 8,12-ent, sont décrits par les formules précédentes et dans les revendications annexées. Les deux antipodes optiques sont facilement préparés par les mêmes méthodes, par simple utilisation de l'aldéhyde précurseur optiquement actif approprié. Il est cependant clair que les racémiques correspondants présenteront une activité biologique intéressante en raison de leur teneur en isomères optiques biologiquement actifs susmentionnés, et on considère que ces racémiques sont également compris dans les formules précédentes et les revendications annexées. On prépare facilement les mélanges racémiques par les mêmes procédés que ceux utilisés ici pour synthétiser les composés optiquement actifs, en utilisant simplement les précurseurs racémiques correspondants à la place des substances de départ optiquement actives.

Dans de nombreux essais in vivo et in vitro, on a démontré que les nouveaux homologues de Prostaglandines possèdent des activités physiologiques comparables, mais beaucoup plus sélectives vis-à-vis des tissus et de durée d'action plus longue, que celles que présentent les Prostaglandines naturelles (voir ci-dessus). Ces essais comprennent, entre autres, l'effet sur la tension sanguine des chiens, l'inhibition de la formation d'ulcères induite par les tensions chez le rat, l'effet sur la diarrhée des souris, l'inhibition de la sécrétion stimulée d'acide gastrique chez les rats et les chiens, l'effet spasmo-gène sur l'utérus isolé de cobayes et de rates, l'effet de protection sur le bronchospasme induit chez le cobaye, et l'activité antifertilité chez les rates et les cobayes.

Les réactions physiologiques observées dans ces essais sont utiles pour déterminer l'utilité de la substance d'essai pour le traitement de divers états naturels et pathologiques. Ces activités comprennent: une activité vasodilatatrice, une activité antihypertensive, une activité bronchodilatatrice, une activité antiarythmique, une activité de stimulation cardiaque, une activité antifertilité et une activité antiulcères.

Un avantage que possèdent les 11-désoxyprostaglandines de la série E, en général, est leur stabilité accrue par rapport à la PGE2. En outre, les nouvelles 11 -désoxy-16-aryl-w-tétranorprostaglandines de cette invention possèdent des profils d'activité très sélectifs par rapport aux Prostaglandines naturelles correspondantes et, dans de nombreux cas, elles présentent une plus longue durée d'action. Les nouveaux homologues de Prostaglandines de cette invention, en particulier les dérivés 16-phényliques, possèdent une activité antihypertensive utile. Simultanément, d'autres activités physiologiques sont nettement diminuées par rapport à la PGE2. Sont particulièrement utiles à cet égard les acides 9-oxo-l 1-désoxy-15-hydroxy-16-phényl-co-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïques et leurs esters p-biphényliques. En outre, ces composés présentent un degré élevé d'activité antiulcères. Les dérivés 16-phény-liques et ß-naphtyliques sont particulièrement utiles pour le traitement des ulcères peptiques.

Les sels pharmacologiquement acceptables des acides de cette invention que l'on peut utiliser dans les buts décrits précédemment sont ceux formés avec les cations métalliques, l'ammonium, les

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O O

cations d'amine ou les cations ammonium quaternaires pharma-cologiquement acceptables.

Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux provenant des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer fassent partie de cette invention.

Les cations d'amine pharmacologiquement acceptables sont ceux provenant des aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples des aminés appropriées sont la méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényl-éthylamine, la P-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine et les aminés aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques similaires contenant jusques et y compris 18 atomes de carbone, ainsi que les aminés hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la Pyrrolidine, la pipérazine, et leurs dérivés substitués par des groupements alkyle inférieur, par exemple la 1-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthyl-pipéridine, etc., ainsi que les aminés contenant des groupements hydrophiles ou des groupements de solubilisation dans l'eau, par exemple les mono-, di-, et triéthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris(hydrçxy-méthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-t-amyl-phényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc.

Des exemples des cations ammonium quaternaires pharmacologiquement acceptables et appropriés sont les cations tétraméthyl-ammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc.

On peut utiliser les nouveaux composés de cette invention dans diverses préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et on peut les administrer de la même manière que les Prostaglandines naturelles par diverses routes, comme les routes intraveineuses, orale et locale, comprenant les routes aérosol, intravaginale, intranasale, entre autres.

Les homologues de 16-phényl-(û-tétranorprostaglandine et leurs esters p-biphényliques de la présente invention sont utiles comme agents hypotenseurs. On peut les administrer par voie générale, ou de préférence par voie intraveineuse, à une dose de 0,01 à environ 1,0 mg/kg de poids corporal et par jour.

Les homologues de 16-aryka-tétranorprostaglandine de la présente invention ainsi que leurs esters sont également des agents antiulcères intéressants. Pour le traitement des ulcères peptiques, ces composés peuvent être administrés par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, à des doses de 0,01 à 1,0 mg/kg/j.

Pour préparer l'une quelconque des formes posologiques précédentes ou l'une quelconque des nombreuses autres formes possibles, on peut utiliser divers diluants, excipients ou véhicules inertes vis-à-vis de la réaction. Ces substances comprennent, par exemple, l'eau, l'éthanol, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc,, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyalkylèneglycols, la vaseline, le cholestérol et d'autres supports connus pour les médicaments. Si on le désire, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires comme des agents de conservation, des agents mouillants, des agents stabilisants ou d'autres agents thérapeutiques comme les antibiotiques.

Les exemples suivants sont simplement illustratifs et ne limitent en aucune façon le domaine des revendications annexées. Dans les exemples, on notera que toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius et que tous les points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigés.

Exemple 1 :

y-Lactone de l'acide 2-(5i-hydroxy-2$-{2,2-dibromovinyï}-cyclopent-1 n-yl)acétique (2)

A une solution de 138 g (0,528 mol) de triphénylphosphine dans 800 ml de chlorure de méthylène anhydre à 0° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute en une fois une solution de 87,3 g (0,264 mol) de tétrabromure de carbone dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite pendant 5 mn la solution orange vif résultante. Puis on ajoute en 2 mn par une ampoule à brome une solution de 20,4 g (0,132 mol) de la y-lactone de l'acide 2-(5ot-hydroxy-2P-(aldéhydo)cyclopent-la-yl)acétique (1) dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après agitation pendant 4 mn supplémentaires, on dilue le mélange réactionnel avec 51 de pen-tane et on filtre pour éliminer la substance insoluble. On retraite la fraction insoluble par des cycles supplémentaires d'extraction au chlorure de méthylène et de précipitation au pentane pour enlever tout le produit oléfinique. On évapore les fractions pentaniques combinées et l'on obtient 90 g (supérieur à 100%) de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl)acétique (2) brute. On purifie le produit par Chromatographie sur 700 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 n). Le rendement en y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)-cyclopent-la-yl)acétique (2) pure est 28,7 g (70%).

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un doublet à 6,40 S (1H) pour l'hydrogène vinylique, un singulet large à 5,05 5 (1H) et des multiplets à 2,40-3,20 5 (4H) et 1,25-2,40 5 (4H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption forte à 1770 cm -1 pour le groupement carbonyle de y-lactone.

Exemple 2:

y-Hémiacétal du 2-{5v.-hydroxy-2$-(2,2-dibromovinyl)cyclo-pent-la.-yï)acétaldéhyde (3)

On refroidit à —78° dans une atmosphère d'azote sec une solution de 28,7 g (92,6 mmol) de la y-lactone de l'acide 2-(5oc-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl)acetique (2)

dans 700 ml de toluène sec. A cette solution refroidie, on ajoute 114 ml (92,6 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics), goutte à goutte et à une vitesse telle que la température interne reste en dessous de —66°. Après 10 mn d'agitation à —78°, on dilue le mélange réactionnel avec 2,5 1 d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (2 x 200 ml), on sèche sur MgS04 et on concentre, ce qui donne 28,1 g du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(2,2-di-bromovinyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde(3).

Exemple 3 :

y-Méthylacétal du 2-{5a.-hydroxy-2fi-(2,2-dibromovinyl)-cyclopent-lct-yl)acétaldéhyde (4)

A une solution de 28 g (90 mmol) du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy^-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde(3) dans 500 ml de méthanol anhydre sous atmosphère d'azote sec à 25°, on ajoute 40 gouttes du complexe trifluorure de bore/éther éthylique. Après 25 mn d'agitation, on arrête la réaction avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange réactionnel à un volume de 75 ml, on dilue avec 11 d'éther. On lave la couche éthérée avec une saumure (2 x 100 ml), on sèche sur NaîSO* et on évapore, ce qui donne 30 g (supérieur à 100%) du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromo-vinyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (4) brut.

Exemple 4:

y-Méthylacétal du 2-(5x-hydroxy-2fi-éthynylcyclopent-la-yl}-acétaldéhyde (5)

On refroidit à —78° sous atmosphère d'azote sec une solution de 30,0 g (92 mmol) du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6.'

9

619 930

(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (4) dans 500 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution refroidie, on ajoute goutte à goutte 92 ml (202 mmol) de butyllithium 2,2M (Alfa Inorganics) à une vitesse telle que la température interne reste en dessous de —60° (15 mn). On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à —78° et 1 h à 25°, puis on arrête la réaction avec 200 ml d'eau glacée et on extrait avec de l'éther (2 x 300 ml). On lave avec une saumure les extraits éthérés réunis, on les sèche sur Na2S04 et on les évapore, ce qui donne 15,8 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-0thynyl-cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (5) brut. On purifie le produit par distillation, ce qui donne 12,5 g (60% à partir du composé (1) du Y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-ethynylcyclopent-la-yl)-acétaldéhyde (5) pur, p.e. 55-65° à 0,15 mm.

Le spectre R.M.N. (CCU) présente un doublet à4,85 y (1H) pour le proton de l'acétal, un doublet à 3,16 8 (3H) pour les protons du groupement méthoxy, un multiplet à 4,30-4,78 5 (1H) et un multiplet à 1,30-3,00 8 (9H) pour les protons restants. Le spectre IR (CCU) présente une absorption forte à 3320 cm"1 pour le groupement acétylène.

Exemple 5:

y-Méthylacétal du 2-(5u.-hydroxy-2$-(3-hydroxy-4-phényl-l-

butynyï)cyclopent-la.-yl)acétaldéhyde (6)

On refroidit à 0° sous atmosphère d'azote sec une solution de 2,51 g (15,1 mmol) du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2P-éthynyl-cyclopent-loc-yl)acétaldéhyde (5) dans 125 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A cette solution refroidie, on ajoute goutte à goutte (en 10 mn) 8,9 ml (22,7 mmol) de butyllithium 2,2M dans le n-hexane (Alfa Inorganics). On agite la solution jaune résultante à 0° pendant 20 mn, puis on la refroidit à —78°. Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,68 g (22,7 mmol) de phénylacétaldéhyde dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une vitese telle que la température interne reste en dessous de —66° (10 mn). Après 1 h d'agitation à — 78°, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on l'extrait avec de l'éther, on le sèche sur Na2S04 et on l'évaporé, ce qui donne 5,7 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (6) brut que l'on purifie par Chromatographie sur colonne sur 250 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed Reagent 74-250 n). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 3,0 g (70%) de produit.

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un singulet à 7,30 5 (5H) pour les protons phényliques, un doublet à 4,95 S (1H) pour le proton de l'acétal, un singulet à 3,32 8 (3H) pour les protons du groupement méthoxy, un doublet à 2,94 8 (2H) pour les protons benzyliques, un multiplet à 4,29-4,90 8 (2H) et un multiplet à 3,20-1,20 8 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CCU) présente une absorption à 3600 cm-1 pour le groupement hydroxyle.

Le composé 6 est un mélange épimère des composés 3a- et 3P-hydroxy que l'on ne dédouble pas. On poursuit la synthèse avec ce mélange de sorte que les Prostaglandines obtenues sont des mélanges d'épimères 15a- et 15P-hydroxy.

On peut remplacer le phénylacétaldéhyde utilisé ci-dessus par d'autres 2-arylacétaldéhydes (voir par exemple ci-dessous) pour obtenir les y-méthylacétals des 2-5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-aryl-1 -butynyl)cyclopent-1 a-ylacétaldéhydes correspondants, m-tolylacétaldéhyde,

o-tolylacétaldéhyde,

p-tolylacétaldéhyde,

p-diphénylacétaldéhyde,

(a-naphtyl)acétaldéhyde,

(m-trifluorométhylphényl)acétaldéhyde, (p-trifluorméthylphényl)acétaldéhyde, (o-fluorophényl)acétaldéhyde,

(o-fluorophényl)acétaldéhyde,

(m-fluorophényl)acétaldéhyde,

(p-fluorophényl)acétaldéhyde,

(m-chlorophényl)acétaldéhyde,

(p-bromophényl)acétaldéhyde,

(p-méthoxyphényl)acétaldéhyde,

(p-(t-butyl)phényl)acétaldéhyde.

Exemple 6:

y-Méthylacétal du 2-(5ct-hydroxy-2\i-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-

butynyl)cyclopent-l ot-yl)acétaldéhyde ( 7)

A une solution de 3 g (10,5 mmol) du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2P-(3-hydroxy-4-phény 1-1 -butynyl)cyclopent-1 a-yl)-acétaldéhyde (6) dans 32 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 21 ml de pyridine, on ajoute en une fois 2,22 g (15,8 mmol) de chlorure de benzoyle. On agite le mélange réactionnel à température ambiante sous atmosphère d'azote sec pendant 2 h, puis on le verse dans 150 ml d'eau et on l'extrait avec 2 x 500 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% froid, pour éliminer la pyridine. On sèche ensuite la couche éthérée sur Na2S04, puis on l'évaporé, ce qui donne 4,3 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2p-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (7) brut.

D'une manière similaire, on peut transformer les autres composés de l'exemple 5 en dérivés benzoyloxy correspondants:

Exemple 7:

y-Hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2fi-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-

butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde

On agite à la température ambiante pendant 96 h une solution de 4,3 g du y-méthylacétal du 2-(5ot-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (7) brut dans 11 de tétrahydrofuranne aqueux (50/50 eau/tétrahydrofuranne) contenant 40 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait avec 2 x 500 ml d'éther. On évapore les extraits éthérés réunis pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne. On dilue le résidu (100 ml) avec du benzène, on le sèche sur Na2S04 et on l'évaporé, ce qui donne 4,3 g du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2p-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)-acétaldéhyde brut.

D'une manière similaire, on peut transformer les autres composés de l'exemple 6 en y-hémiacétals correspondants.

Exemple 8:

y-Lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2^-(3-benzoyloxy-4-phényl-

1 -butynyl)cyclopent-l rt-yl)acétique

On refroidit à 0° sous atmosphère d'azote sec une solution de 4,3 g de y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yI)acétaldéhyde brut dans 200 ml d'acétone. A cette solution refroidie, on ajoute goutte à goutte (en 5 mn) 3,9 ml (10,5 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 45 mn d'agitation à 0°, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther et on l'extrait trois fois avec 300 ml d'éther. On sèche sur Na2S04 les extraits éthérés réunis et on les évapore, ce qui fournit 4,4 g de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-plwnyl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétique brute. On purifie le produit par Chromatographie sur colonne de 250 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 n). On obtient 3,5 g [90% à partir du produit (6)] de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-pl^nyl-l-butynyl)cyclopent-1 a-yl)acétique pure.

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un multiplet à 7,68-7,108 (8H) et un multiplet à 7,80-8,18 8 (2H) pour les protons phényliques, un doublet à 3,14 8 (2H) pour les atomes d'hydrogène du groupement benzyle, un triplet à 5,79 8 (1 H), un multiplet à 5,00-4,66 8 (1H) et un multiplet à 2,98-1,44 8 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption forte à 1720 cm -1 et 1770 cm-1 respectivement pour le groupement carbonyle de l'ester et celui de la lactone.

D'une manière similaire, on peut transformer les autres composés de l'exemple 7 en lactones correspondantes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 930

10

Exemple 9:

y-Lactone de l'acide 2-(5<x-hydroxy-2$-(3-hydroxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-l<x-yl)acétique (8)

A une solution de 3,5 g (9,37 mmol) de y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2P-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-butynyl)cyclo-pent-la-yl)acétique dans 70 ml de méthanol anhydre, on ajoute 1,29 g de carbonate de potassium en poudre anhydre. Après 2 h d'agitation à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec, on refroidit le mélange réactionnel à 0e et on l'acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique IN. Après 10 mn d'agitation, on dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau et on l'extrait deux fois avec 300 ml d'éther. On lave avec une saumure les extraits éthérés réunis, on les sèche sur Na2S04 et on les évapore, ce qui donne 3,6 g de y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenyl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétique (8) brute. On purifie le produit par Chromatographie sur colonne de 125 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 |i). On obtient 2,3 g (91%) de y-lactone de l'acide 2-(5ct-hydroxy-2P-(3-hydroxy-4-phény 1-1 -butynyl)-cyclopent-la-yl)acétique (8) pure.

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un singulet à 7,28 8 (5H) pour les protons phényliques, un doublet à 2,94 5 (2H) pour les protons benzyliques, un multiplet à 4,77 8 (1H), un triplet à 4,54 8 (1H) et un multiplet à 2,80-1,40 8 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption forte à 1770 cm-1 pour le groupement carbonyle de la lactone et une absorption à 3600 cm"1 pour le groupement hydroxyle.

Exemple 10:

y-Lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2$-(3-tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phényl-l -butynyl)cyclopent-l a-ylacétique A une solution de 2,3 g (8,52 mmol) de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2P-(3-hydroxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétique (8) dans 70 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 0,79 g (9,4 mmol) de 2,3-dihypropyranne à 0° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 35 ml d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Après 40 mn d'agitation à 0°, on verse le mélange réactionnel sur de l'éther (300 ml). On lave la solution éthérée une fois avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une saumure saturée ( 1 x 30 ml), on la sèche (Na2S04) et on la concentre, ce qui donne 2,8 g de la y-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy-2P-(3-[tétrahydropyran-2-yloxy}-4-phényl-l-butynyl)-cyclopent-la-yl]acétique brute.

D'une manière similaire, on peut transformer les autres composés de l'exemple 9 en dérivés tétrahydropyran-2-yloxy-y-lactone correspondants.

Exemple 11 :

y-Hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2\i-(3-{tétrahydropyran-2-yloxy ] -4-phényl-l -butynyl)cyclopent-l i-yl)acétaldéhyde On refroidit à —78° sous atmosphère d'azote sec une solution de 2,74 g (7,75 mmol) de la y-lactone de l'acide 2-(5ct-hydroxy-2ß-(3-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétique dans 50 ml de toluène anhydre. A cette solution refroidie, on ajoute 10,7 ml (8,52 mmol) d'hydrure de diisobutyl-aluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics), goutte à goutte et à une vitesse telle que la température reste en dessous de — 66° (en 20 mn). Après 45 mn supplémentaires d'agitation à —78°, on dilue le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (2 x 150 ml), on la sèche (MgSO^) et on la concentre, ce qui donne 3,0 g du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2P-(3-{tétra-hydropy ran-2-yloxy } -4-phényl-1 -butynyl)cyclopent-1 a-y 1)-acétaldéhyde (12) brut, que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de 120 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed). On obtient 2,03 g du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2P-(3-{tétrahydropyran-2-y loxy J -4-phényl-1 -buty nyl)cyclopent-1 a-yl)acétaldéhyde pur. D'une manière similaire, on peut transformer les autres composés de l'exemple 10 en dérivés tétrahydropyran-2-yloxy y-hémiacétal correspondants.

Exemple 12:

Acide 9<x-hydroxy-l 5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6-phényl-(â-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-olque A une solution de 6,20 g (14 mmol) de bromure de (4-carbo-hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 20 ml de diméthyl-sulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 11,7 ml (26,6 mmol) d'une solution 2,27M de méthylsulfinylméthylure de sodium. A cette solution rouge d'ylure à 40° (bain d'huile), on ajoute goutte à goutte une solution de 1,65 g (4,65 mmol) du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2P-(3-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde dans 15 ml de diméthylsulfoxyde sec en 10 mn. Après 45 mn à 40°, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. On recouvre la solution aqueuse basique (200 ml) avec 200 ml d'acétate d'éthyle et, sous agitation vigoureuse, on l'acidifie à pH ~ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les sèche (Na2S04_) et on les évapore jusqu'à un résidu solide que l'on triture avec de l'éther et que l'on filtre. On concentre le filtrat et on le purifie par Chromatographie sur colonne de 250 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 (i). Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 1,7 g d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-<a-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque (9).

Le spectre RMN (CDC13) présente un singulet à 7,34 8 (5H) pour les protons phényliques, un multiplet à 5,65-5,25 8 (2H) pour les protons oléfiniques, un doublet à 3,03 8 (2H) pour les protons benzyliques, et un singulet large à 6,32 8 (2H), des multiplets à 5,20-5,00 8 (1H(, 4,75-4,32 8 (1H), 4,30-4,04 8 (1H) et 3,80-1,20 8 (20H) pour les protons restants.

D'une manière similaire, on peut transformer les autres composés de l'exemple 11 en acides 9oc-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)- 16-aryl-ca-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïques correspondants.

On peut transformer les produits de cet exemple, c'est-à-dire les composés (9), selon les modes opératoires des exemples 30-34 en homologues 15-céto 11-désoxy PGF2, de cette invention. De plus, on peut hydrolyser le produit de cet exemple, c'est-à-dire le produit (9), selon le mode opératoire de l'exemple 26 en homologues de 11-désoxy PGF2a selon cette invention. Les homologues de 11-désoxy PGF2ct ainsi préparés peuvent être transformés en les esters correspondants de cette invention, par les modes opératoires des exemples 15,18 et 28.

Exemple 13:

Acide 9-oxo-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l6-phényl-oy tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oique A une solution de 990 mg (2,25 mmol) d'acide 9oc-hydroxy-15-tétrahydropyran-2-yloxy-16-phényl-co-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque (9) dans 45 ml d'acétone à —10° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 0,91 ml (2,47 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 10 mn à —10°, on verse le mélange réactionnel sur 350 ml d'acétate d'éthyle, on le lave deux fois avec 50 ml d'eau, on le sèche sur Na2SÛ4 et on le concentre, ce qui fournit 933 mg d'acide 9-oxo-l 5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-co-tétranor-prosta-cis-5-ène-13-yne-oïque brut.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 12 en dérivés 9-oxo correspondants.

Exemple 14:

A cide 9-oxo-l5-hydroxy-l6-phényl-(ù-tétranorprosta-cis-l5-ène-13-yne-oïque

On agite sous azote à 27° pendant 3 j une solution de 933 mg (2,2 mmol) d'acide 9-oxo-15-tétrahydropyran-2-yloxy-16-phényl-co-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 50 ml d'un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

619 930

mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau, puis on concentre par évaporation dans un évaporateur rotatif. On purifie l'huile brute résultante par Chromatographie sur 65 g de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 74-149 n). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille450mg d'acide 9-oxo-l 5-hydroxy-16-phényl-co-tétranorprosta-15-ène-13-yne-oïque ( 12).

Le spectre RMN (CDCI3) présente un singulet à 7,30 5 (5H) pour les protons phényliques, un singulet large à 6,56 8 (2H) pour les protons des groupements acide et hydroxy, un multiplet à 5,50-5,23 8 (2H) pour les protons oléfiniques, un doublet à 2,94 8 (2H) pour les protons benzyliques, un triplet à 4,59 8 (1 H), et un multiplet à 2,80-1,30 8 (14H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption à 1700 cm"1 et 1730 cm"1 respectivement pour l'acide carboxylique et la cétone.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 13 en homologues de 11-désoxy PGF2 de la présente invention.

Exemple 15:

Ester p-biphénylique de l'acide 9-oxo-l 5-hydroxy-l 6-phényl-a>-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3 -yne-oique

A une solution de 106 mg (0,3 mmol) d'acide 9-oxo-15-hydroxy-16-phényl-a)-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque et de 510 mg (3 mmol) d'alcool p-biphénylique dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 93 mg (0,45 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 18 h d'agitation à la température ambiante, on concentre la solution dans un évaporateur rotatif et on la purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice (réactif Baker Analyzed). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille l'ester p-biphénylique de l'acide 9-oxo-15-hydroxy-16-phényl-o)-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés des exemples 14,25,26,30 et 34 en un ester dans lequel R' peut être un groupement phényle, phényle monosubstitué ou a- ou ß-naphtyle. Le substituant peut être un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupement trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur.

Exemple 16:

y-Méthylacétal du 2-(5a.-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-{f>-naphtyl)-l -butynyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde (6)

On refroidit à 0° sous atmosphère d'azote sec une solution de 2,32 g (14 mmol) du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß^thynyl-cyclopent-loc-yl)acétaldéhylde (5) dans 125 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A cette solution refroidie, on ajoute goutte à goutte (en 10 mn) 9,11 (21 mmol) de butyllithium 2,2M dans le n-hexane (Alfa Inorganics). On agite la solution jaune résultante à 0° pendant 20 mn, puis on la refroidit à — 78°. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,6 g (21 mmol) de naphtylacétaldéhyde dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une vitesse telle que la température interne reste en dessous de — 66° (en 10 mn). Après 1 h d'agitation à — 78°, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on l'extrait à l'éther, on sèche sur Na2S04 et on évapore, ce qui donne 6,2 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)-cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (6) brut, que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de 300 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 |i). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 2,53 g de produit.

Le spectre RMN présente un multiplet à 8,20-7,10 8 (7H) pour les protons naphtyle, un singulet à 3,26 8 (3H) pour les protons méthoxy, un multiplet à 5,09-4,28 5 (3H), un doublet à 3,40 8 (2H) et un multiplet à 3,80-1,10 8 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption à 3600 cm"1 pour le groupement hydroxyle.

Exemple 17:

y-Méthylacétal du 2-(5a.-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-{ß-naphtyfj-1 -butynyl)cyclopent-l i-yl)acétaldéhyde (7)

A une solution de 2,75 g (8,2 mmol) du y-méthylacétal du

2-(5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-(ß-naphtyl)butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde (6) dans 24 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 16 ml de pyridine, on ajoute en une fois 1,72 g (12,3 mmol) de chlorure de benzoyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec pendant 2 h, puis on le verse sur 150 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 300 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% froid pour éliminer la pyridine. On sèche ensuite sur Na2SÛ4 la couche éthérée et on l'évaporé, ce qui donne 4,1 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyl-oxy-4-$-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-lot-yl)acétaldéhyde (7)

brut.

Exemplel8:

y-Hémiacétal du 2-(5a.-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-(ß-naphtyl)butynyl)cyclopent-loL-yl)acétaldéhyde On agite à la température ambiante pendant une nuit une solution de 4,1 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoy loxy-4-(ß-naphtyl)-1 -butyny l)cyclopent-1 <x-yl)acétal-déhyde (7) brut dans 11 de tétrahydrofuranne aqueux (eau/ tétrahydrofuranne 50/50) contenant 40 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait deux fois avec 500 ml d'éther. On évapore les extraits éthérés réunis pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne. On dilue le résidu (100 ml) avec du benzène, on le sèche sur Na2S04 et on l'évaporé, ce qui donne 4,4 g de y-hémiacétal du 2-(5ot-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde.

Exemple 19:

y-Lactone de l'acide 2-(5ct-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-(ß-naphtyîyi -butynyl)cyclopent-l i-yl)acétique On refroidit à 0° sous atmosphère d'azote sec une solution de 4,4 g du y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde brut dans 200 ml d'acétone. A cette solution refroidie, on ajoute goutte à goutte (en 5 mn) 37 ml (0,01 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 45 mn d'agitation à 0°, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 300 ml d'éther. On sèche sur Na2SÛ4 les extraits éthérés réunis et on les évapore, ce qui donne 4,4 g de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-(ß-naphtyl)-

1-butynyI)cyclopent-la-yl)acétique brute. On purifie le produit par Chromatographie sur colonne de 250 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 n). On obtient 3,90 g de la y-lactone de l'acide

2-(5oc-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-naphty 1-1 -butynyl)-cyclopent-loc-yl)acétique pure.

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un multiplet à 3,40-7,15 8 (12H) pour les protons phényliques et naphtyliques, un triplet à 6,00 8 (1H), un multiplet à 4,91-4,64 8 (1H), un multiplet à 4,0-3,20 8 (2H) et un multiplet à 3,80-1,40 8 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHC13) présente une absorption forte à 1770 cm"1 et 1750 cm"1 respectivement pour la lactone et l'ester.

Exemple 20 :

y-Lactone de l'acide 2-{5i-hydroxy-2f>-(3-hydroxy-4-(f>-naphtyl)-1 -butynyl)cyclopent-l a.-yl)acétique

A une solution de 3,09 g (6,8 mmol) de y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)-cyclopent-la-yl)acétique dans 70 ml de méthanol anhydre, on ajoute 0,94 g (6,8 mmol) de carbonate de potassium en poudre anhydre. Après 2 h d'agitation à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec, on refroidit le mélange réactionnel à 0° et on l'acidifie à pH ~ 3 avec de l'acide chlorhydrique IN. Après 10 mn d'agitation, on dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau et on l'extrait deux fois avec 300 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec une saumure, on les sèche sur Na2S04 et on les évapore, ce qui donne 3,0 g de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-(ß-naphtyl)-1 -butynyl)cyclopent-1 a-yl)acétique (8) brute. On

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purifie le produit par Chromatographie sur colonne de 125 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 n). On obtient 1,83 g de la Y-lactone de l'acide 2-(5tx-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétiquepure.

Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption forte à 1770 cm -1 pour le groupement carbonyle de la lactone et une absorption à 3600 cm"1 pour le groupement hydroxyle.

Exemple 21 :

y-Lactone de l'acide 2-[5aL-hydroxy-2fi-{3-{tétrahydro-pyran-2-yloxy}-4-{fi-naphtyl)-l -butynyl)cyclopent-l acétique

A une solution de 1,83 g (5,17 mmol) de la Y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)-cyclopent-la-yl)acétique (8) dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 0,77 ml (7,7 mmol) de 2,3-dihydropyranne, à 0° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 15 mg d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté. Après 40 mn d'agitation à 0°, on verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'éther. On lave la solution éthérée une fois avec 40 ml de bicarbonate de sodium saturé, puis une fois avec 30 ml de saumure saturée, on sèche sur Na2S04 et on concentre, ce qui donne 2,15 g de la Y-lactone de l'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-{t0trahydropyran-2-yloxy}-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)-cyclopent-la-yl]acétique brute.

Exemple 22:

y-Hémiacétal du 2-(5u.-hydroxy-2$-(3-{tétrahydropyran-2-yloxy}-4-(ß-naphtyl)-l -butynyï)cyclopent-l ac-yl)-acétaldéhyde

On refroidit à — 78° sous atmosphère d'azote sec une solution de 2,45 g (5,6 mmol) d'acide 2-[5a-hydroxy-2p-(3-{tétrahydro-pyran-2-yloxy}-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-la-yl]-acétique dans 40 ml de toluène anhydre. A cette solution refroidie, on ajoute 7,75 ml (6,2 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics), goutte à goutte et à une vitesse telle que la température reste en dessous de — 66° (en 20 mn). Après 45 mn supplémentaires d'agitation à —78°, on dilue le mélange réactionnel avec 300ml d'éther. On lave la solution éthérée avec une solution à 50% de tartrate de sodium et de potassium (2 x 150 ml), on sèche sur MgS04 et on concentre, ce qui donne 2,5 g du y-hémiacétal du 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-{t0trahydropyran-2-yloxy}-4-(ß-naphtyl)-1 -butynyl)cyclopent-1 <x-yl]acétaldéhyde brut, que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed). On obtient 2,03 g du y-hémiacétal du 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-{t0trahydropyran-2-yloxy}-4-(ß-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde pur.

Exemple 23 :

Acide 9<x-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(fi-naphtyl)-(ù-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3 -yne-oïque A une solution de 6,13 g (13,8 mmol) de bromure de (4-carbo-hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 35 ml de diméthyl-sulfoxyde sec, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 12,8 ml (26,2 mmol) d'une solution 2,05M de méthylsulfinylméthylure de sodium. A cette solution rouge d'ylure à 40° (bain d'huile), on ajoute goutte à goutte une solution de 2,01 g (4,5 mmol) de y-hémiacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-^trahydropyran-2-yloxy}-4-^-naphtyl)-l-butynyl)cyclopent-la-yl)acétaldéhyde dans 15 ml de diméthylsulfoxyde sec, en 10 mn. Après 45 mn à 40°, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. On recouvre la solution aqueuse basique (200 ml) avec 200 ml d'acétate d'éthyle et, sous agitation vigoureuse, on l'acidifie à pH ~ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la solution acide deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une saumure saturée les extraits organiques réunis, on les sèche sur NaîSO* et on les évapore jusqu'à un résidu solide que l'on triture avec de l'éther et que l'on filtre. On concentre le filtrat et on le purifie par Chromatographie sur colonne sur 250 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed

74-250 n). Après élimination des impuretés de Rf élevé, on recueille 1,7 g d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(ß-naphtyl)-co-t0tranorprosta-cis-5-ene-13-yne-oique (9).

Exemple 24:

Acide 9-{oxo-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6-(fi-naphtyl}-<ù-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque A une solution de 1,15 g (2,1 mmol) d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(P-naphtyl)-û>-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque (9) dans 25 ml d'acétone, à —10° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 0,89 ml (2,4 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 10 mn à —10°, on verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau (2 x 50 ml), on sèche sur Na2S04 et concentre, ce qui fournit 1,16 mg d'acide 9-oxo-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-^-naphtyl)-cû-tétranor-prosta-cis-5-ène-13-yne-oïque.

Exemple 25:

Acide 9-oxo-l 5-hydroxy-l 6-{fl-naphtyl)-(ù-tétranorprosta-15-ène-13 -yne-oique

On agite sous azote à 27° pendant une nuit une solution de 480 mg d'acide 9-oxo-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-(ß-naphtyl)-û)-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3-yne-oïque dans 20 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau, puis on le concentre dans un évaporateur rotatif. On purifie l'huile brute résultante par Chromatographie sur 50 g de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 74-149 |i). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 124 mg d'acide 9-oxo-l 5-hydroxy-16-(ß-naphtyl)-(ö-tetranorprosta-

15-ène-13-yne-oïque.

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un multiplet à 8,20-7,19 8 (7H) pour les protons naphtyliques, un singulet à 6,66 8 (2H) pour les protons du groupement hydroxyle et du groupement acide, un multiplet à 5,30 8 (2H), un singulet à 3,80 8 (1H), un doublet à 3,43 8 (2H) et un multiplet à 2,80-1,10 8 (14H ) pour les protons restants.

Exemple 26:

Acide 9a-hydroxy-l5-hydroxy-l 6-({S-naphtyl)-<a-tétranor-prosta-cis-5-ène-l 3-yne-oïque

On agite sous azote à 27° pendant une nuit une solution de 400 mg (0,817 mmol) d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-y loxy)-16-(ß-naphtyl)-to-t0tranorprosta-cis-5-ene-13-yne-oïque (9) dans 20 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau, puis on le concentre dans un évaporateur rotatif. On purifie l'huile résultante par Chromatographie sur 35 g de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 74-149 n). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 148 mg d'acide 9a-hydroxy-15-hydroxy-

16-(ß-naphtyl)-co-t0tranorprosta-15-ène-13-yne-oïque (10).

D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 23 en homologues de 11-désoxy PGF2a de la présente invention.

Exemple 27:

Ester méthylique de l'acide 9-oxo-l 5-hydroxy-l 6-phényl-(ù-

tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque A une solution de 106 mg (0,3 mmol) d'acide 9-oxo-15-hydroxy-16-phényl-cû-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 20 ml d'éther, on ajoute une solution éthérée de diazométhane formé à partir de 100 mg (0,68 mmol) de N-méthyl-N'-nitro-N-nitro-soguanidine. Après 5 mn d'agitation à la température ambiante, on ajoute de l'acide acétique pour détruire l'excès de diazométhane. Puis on lave la solution éthérée avec du bicarbonate de sodium (1 x 20 ml), de l'eau (1 x 20 ml) et on sèche (NaîS04). On concentre la solution dans un évaporateur rotatif et l'on obtient l'ester méthylique de l'acide 9-oxo-15-hydroxy-16-phényl-û)-tétranor-prosta-cis-5-ène-13-yne-oïque.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés des exemples 14,25,26,30 et 34 en un ester dans lequel R1 peut être un

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groupement alkyle ayant de un à dix atomes de carbone ou aralkyle ayant de sept à neuf atomes de carbone.

Exemple 28:

Ester cyclohexylique de l'acide 9-oxo-l 5-hydroxy-l 6-phényl-(û-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3 -yne-oîque A une solution de 65 mg d'acide 9-oxo-l 5-hydroxy-l6-phényl-(o-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 3 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 21 mg de triéthylamine. Après 5 mn, on ajoute 25 mg de chlorure de pivaloyle, puis on agite pendant 10 mn supplémentaires. On ajoute 0,2 ml de cyclohexanol et 0,3 ml de pyridine, puis on agite à la température ambiante pendant 2 h. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau la couche organique, on la sèche sur MgS04 et on la concentre. La purification du résidu brut par Chromatographie sur gel de silice fournit, après élimination des impuretés moins polaires, le composé cité en titre.

De la même manière, on peut transformer les composés des exemples 14,25,26, 30 et 34 en un ester dans lequel R1 peut être un groupement alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, aralkyle de 7 à 9 atomes de carbone, phényle, phényle monosubstitué ou a-ou ß-naphtyle. Le substituant du groupement phényle peut être un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupement trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur.

Exemple 29:

Acide 2-décarboxy-2-{tétrazol-5-yl)-9-hydroxy-l5-{tétrahydro-pyran-2-yloxy)-l 6-phênyl-cis-5-(ù-tétranorprostèn-l 3 -yne-oîque A une solution de 2,42 g (5,16 mmol) de bromure de 4-(tétrazol-5-yl)butyltriphénylphosphonium dans 20 ml de diméthyl-sulfoxyde sec'sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 4,2 ml d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. A la solution rouge d'ylure, on ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg (1,3 mmol) du y-hémiacétal du 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-{tétrahydropy ran-2-y loxy} -4-phényl-1 -butynyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde dans 6 ml de diméthylsulfoxyde, en 5 mn. Après 1 h supplémentaire d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On acidifie à pH 3 la solution aqueuse basique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 75 ml). On évapore les extraits organiques jusqu'à un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on concentre le filtrat pour obtenir l'acide 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-cis-5-<a-tétranorprostén-13-yne-oïque que l'on purifie par Chromatographie sur colonne. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le produit désiré.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés des exemples 11 et 12 en dérivés tétrazol-5-yle correspondants.

On peut transformer le produit de cet exemple en homologues de 11-désoxy PGF2 et PGF2a de la présente invention selon les modes opératoires des exemples24-26 et 30-34.

Exemple 30:

Acide 9,15-dioxo-16-phényl-(ù-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oîque

A une solution de 356 mg (1 mmol) d'acide 9a,15-dihydroxy-16-phényl-cu-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 30 ml d'acétone, à 10° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 0,89 ml (2,4 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 10 mn à —10°, on verse le mélange réactionnel sur de l'acétate d'éthyle (100 ml), on lave à l'eau (2 x 50 ml) on sèche sur Na2S04 et on concentre, ce qui donne 360 mg d'acide 9,15-dioxo-16-phényl-<ô-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3-yne-oïque brut que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice (réactif Baker Analyzed). Après élimination des impuretés moins polaires, on recueille le produit. D'une manière similaire, on peut transformer les composés des exemples 14,15,25,26,27 et 28 en homologues de 11-désoxy-15-céto-PGF2 correspondants de la présente invention.

Exemple 31:

Acide 9a.-acétoxy-l5-{tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6-phényl-(ù-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oique A une solution contenant 2 ml de pyridine, 2 ml d'anhydride acétique et 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute en une fois une solution de 440 mg (1 mmol) d'acide 9a-hydroxy-15-(tétra-hydropyran-2-yloxy)-16-hényl-cû-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 2 ml de chlorure de méthylène. Après 1 h d'agitation à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther. On lave la couche éthérée avec de l'acide chlorhydrique IN (2 x 20 ml), et de l'eau (2 x 20 ml), on la sèche sur Na2S04, puis on la concentre dans un évaporateur rotatif, ce qui donne l'acide 9a-acétoxy-15-(tétrahydropy ran-2-yloxy)-16-phény 1-co-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque que l'on utilise sans autre purification.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés des exemples 12,23 et 29 en dérivé acétoxy correspondant.

Exemple 32:

Acide 9(t-acétoxy-l5-hydroxy-l 6-phényl-(ù-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3-yne-oïque

On agite sous azote à 27° pendant une nuit une solution de 500 mg (1,1 mmol) d'acide 9a-acétoxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénykû-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 20 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial et d'eau, puis on la concentre dans un évaporateur rotatif. On purifie l'huile résultante par Chromatographie sur 35 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le produit, c'est-à-dire l'acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-16-phényl-a>-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 31 en dérivés hydroxy correspondants.

Exemple 33:

Acide 9a-acétoxy-l5-oxo-l 6-phényl-(â-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque

A une solution de 396 mg (1 mmol) d'acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-16-phényl-ffl-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 20 ml d'acétone à —10° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 0,45 ml (1,2 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 10 mn à —10°, on verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (2 x 50 ml), on le sèche sur Na2S04 et on le concentre, ce qui donne l'acide 9a-acétoxy-15-oxo-16-phényl-co-tétranor-prosta-cis-5-ène-13-yne-oïque brut que l'on utilise sans autre purification.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 32 en dérivés oxo correspondants.

Exemple 34:

Acide 9<x-hydroxy-l5-oxo-l6-phényl-a>-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïque

On agite à la température ambiante pendant 5 h une solution de 300 mg (0,76 mmol) d'acide 9oc-acétoxy-15-oxo-16-phényl-co-tétranorprosta-cis-5-ène-l 3-yne-oïque dans 20 ml d'un mélange 50:50 de méthanol et d'eau contenant 900 mg d'hydroxyde de sodium. On neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique IN et on la concentre dans un évaporateur rotatif, ce qui donne l'acide 9a-hydroxy-15-oxo-16-yne-oïque brut que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice (réactif Baker Analyzed). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille le produit désiré.

D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 33 en homologues de ll-désoxy-15-céto PGF2a de la présente invention.

Exemple 35 :

y-Lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-

phényl-1 -butynyl)cyclopent-l a-yl)acétique

On refroidit à 0° sous atmosphère d'azote sec une solution de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619930

14

4,5 g du y-méthylacétal du 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phényl-1 -butynyl)cyclopent-1 a-yl)acétaldéhyde (7) dans 200 ml d'acétone. A cette solution refroidie, on ajoute goutte à goutte (en 5 mn) 4,0 ml de réactif de Jones 2,67M. Après 1 h d'agitation à 0°, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau et on l'extrait à l'éther (3 x 200 ml). On sèche sur NaaSO* les extraits éthérés réunis et on les évapore, ce qui donne 4,3 g de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2P-(3-benzoyloxy-4-phényl-l-butynyl)cyclopent-loc-yl)acétique brute. On purifie le produit par Chromatographie sur 200 g de gel de silice (réactif Baker Analyzed 74-250 (x). On obtient

3,7 g de la y-lactone de l'acide 2-(5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phényl-1 -butynyl)cyclopent-l a-yl)acétique pure.

Le spectre R.M.N. (CDCI3) présente un multiplet à 7,68-7,10 6 (8H) et un multiplet à 7,80-8,18 8 (2H) pour les protons phény-5 liques, un doublet à 3,14 8 (2H) pour les protons benzyliques, un triplet à 5,79 8 (1H), un multiplet à 5,00-4,66 8 (1H) et un multiplet à 2,98-1,44 8 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) a une absorption forte à 1720 cm-1 et 1770 cm-1 pour respectivement l'ester et la lactone.

10 D'une manière similaire, on peut transformer les composés de l'exemple 6 et de l'exemple 13 en y-lactone correspondante.

R

Claims (10)

1. 619 930

   2

   REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation de composés du groupe des Prostaglandines, de formule

   CH2Ar de leurs isomères et antipQdes optiquement actifs, de leurs racémates et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables des acides, dans laquelle:

   ,H .PH

   X est un groupe oxo, '

   \ OU\

   OH

   H

   H

   ,OH

   M est un groupe ' ou !

   OH

   H

   Q représente un radical tétrazol-5-yle ou — COOH, et Ar est phényle éventuellement monosubstitué par F, Cl, Br, CF3, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou Ar est a- ou P-naphtyle,

   caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule par un agent modéré apte à enlever sélectivement par hydrolyse le groupe R2 qui est un groupe 2-tétrahydropyrannyle ou diméthyl-t-butylsilyle, et l'on forme, si désiré, un sel pharmaceutiquement acceptable du composé obtenu.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupement 2-tétrahydropyrannyle et que l'agent modéré est l'acide acétique aqueux.
3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupement diméthyl-t-butylsilyle et que l'agent modéré est le fluorure de tétraalkylammonium.
4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par la préparation d'un composé dans lequel X=oxo.
5. 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Q est un groupe carboxyle estérifié, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I par le procédé selon la revendication 1 et qu'on estérifie ensuite le groupe carboxyle libre par un groupe alkyle en Ci à C10, cycloalkyle en C3 à C8, phényle, phényl-alkyle en C7 à C9 ou phényle monosubstitué.
6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester est celui de p-biphénylyle.
7. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle M = oxo, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I par le procédé selon la revendication 1 et qu'on soumet le composé obtenu à une oxydation, un groupe X=a- ou ß-hydroxy étant protégé par acylation intermédiaire si ce groupe X ne doit pas être oxydé simultanément.
8. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que X=oxo.
9. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on acyle avec le groupement acétyle.
10. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'oxydant est le Cr03 en solution dans de l'acide sulfurique.

    (I)

    (II)