CH619953A5 - Process for the preparation of diazepine derivatives - Google Patents

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CH619953A5
CH619953A5 CH1141075A CH1141075A CH619953A5 CH 619953 A5 CH619953 A5 CH 619953A5 CH 1141075 A CH1141075 A CH 1141075A CH 1141075 A CH1141075 A CH 1141075A CH 619953 A5 CH619953 A5 CH 619953A5
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CH
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hydrogen
pyridyl
lower alkyl
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CH1141075A
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Rodney Ian Fryer
Armin Walser
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo[l,5-a][l,4]dia-zepinverbindungen der allgemeinen Formel
10
R-
H
vii worin (Zjl eine der Gruppen
XX
und
25
30
a)
b)
i^c c)
Ri Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl bedeuten und A, R2, R3 und Re die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin
3S A die Gruppe -C=N
Re
Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff oder Halogen und Rö Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Ri niederes Alkyl, Rîund R3 Wasserstoff, R4 Halogen in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R3 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, R4 Halogen in 8-Stellung und Re 2-Halophenyl bedeuten.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dimethyl-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin herstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H,llH-imidazo[l,5-a]oxazolo[3,2-d][l,4]benzo-diazepin herstellt.
Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, 40 substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl, R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl 45 oder mono-substituiertes Pyridyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, Analoga der allgemeinen Formel
R.
H
IA
worin AIV eine der Gruppierungen
65
H !
•N.
V
a)
7
619 953
\
/
C = N
und
0
f)
und V Wasserstoff oder Methyl bedeuten und
0:
1«
Ri, R2, R3, R4, Rfi und X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.
So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck «niederes Alkyl» geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Mit dem Ausdruck «niederes Alkanoyl» oder «Acyl», wie er hier verwendet wird, wird der Acylrest einer Alkancarbon-säure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen gemeint, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen, d.h. Reste der Formel
R20-C-,
II
O
worin R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck «niederes Alkanoyl» umfasst aber auch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder ein Ketal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel
25
Im Falle von R3 in der Bedeutung niederes Alkyl ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der Ausdruck «Aryl» bezeichnet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl und dergleichen.
Mit dem Ausdruck «niederes Alkoxy» werden geradkettige oder verzweigte gesättigte Hydrocarbonoxygruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Meth-oxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen.
Mit dem Ausdruck «substituiertes Amino» wird hierin eine -NH2-Gruppe gemeint, welche durch niederes Alkyl mono-oder di-substituiert sein kann (beispielsweise also Methyl-amino oder Dimethylamino), oder eine Acylaminogruppe, wie Acetamino, welche am Stickstoffatom zusätzlich noch durch niederes Alkyl oder Aryl (wie Methyl, Phenyl oder Tolyl) substituiert sein kann.
Mit dem Ausdruck «Aralkyl» wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische und aliphatische Strukturteile enthält, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines niederen Alkylrestes durch eine Aryl-gruppe (wie Phenyl, Tolyl und dergleichen) ersetzt ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R3 Wasserstoff,
c die Gruppe R
30
R4 vorzugsweise in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerü-stes sitzt und Wasserstoff oder Halogen (vorzugsweise Chlor), A die Gruppe
>c/
—C=N'
Rö
40
und Ró Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluor-phenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung sitzt, bedeuten, beispielsweise also Verbindungen der Formel
45
worin R20 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal- so oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenden Ketons oder Aldehyds
(R2°—c_)
O
in Oxidations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu vermeiden.
Der Ausdruck «Halogen» umfasst die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der durch Rô bezeichnete Phenylrest kann mono- oder di-substituiert sein, vorausgesetzt, dass bei Disubstitution die Stellung 2 und 3,2 und 5 oder vorzugsweise 2 und 6 des Phenylrestes besetzt sind. Geeignete Mono-Substituenten umfassen Halogen, vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Di-Substituenten sind 2,6- oder 2,5-Di-Halogen. Im Falle von mono-substituiertem Pyridyl umfassen geeignete Substituenten Halogen.
55
60
worin R'i wie in der nachstehenden Formel IB' definiert ist und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine
619 953
speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel r60
worin R', Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R4 Wasserstoff oder Halogen (vorzugsweise Chlor), welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, Rôo Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt) bedeuten und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I sind diejenigen, worin R(, R2, R4, Rô und A die in Formel IB' angegebene Bedeutung besitzen und R3 niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, beispielsweise also Verbindungen der Formel
Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-86, Reinholt Publishing Co., generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung IC zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel IC ist das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nicht-wässerigen Base, wie Natrium-tert.-Butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Salze»
umfasst Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IC und ID sind:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat;
8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepinmaleat
Die Imidazo[l,5-a][l,4]diazepine der Formel I, ihre Analoga der Formel IA und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen können erfindungs-gemäss nach den verschiedenen Verfahrensaspekten hergestellt werden, welche in den Ansprüchen definiert sind. Verbindungen der Formel IA, worin AIV die Gruppe
I
Rô O
bedeutet, erhält man durch Überführung von entsprechenden Verbindungen der Formel I in ihre N-Oxide. Diese Überführung erfolgt durch Oxidation einer Verbindung der Formel I mit einer organischen Persäure. Zur Ausführung dieser Reaktion kann eine gebräuchliche organische Persäure verwendet werden, wie Peressigsäure, Perpropionsäure, m-Chlorperben-zoesäure und dergleichen. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb davon durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel IA, worin AIV die Gruppe
H
I /
"î \
R6 H
bedeutet, erhält man durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel
CH
worin Ri, R2, R3, R4, Ró, X und (^3^
die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen.
Zur Reduktion der Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IA" kann man irgendein geeignetes Reduktionsmittel verwenden, vorzugsweise jedoch Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
619 953
Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren für die Überführung von Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen der Formel IA". Die Herstellung der Verbindungen der Formel IA" erfolgt indessen vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Verbindungen der Formel IA, worin A!V die Gruppe y
R6 0 V
bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I direkt mit Äthylenoxid oder Propylenoxid in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel I mit Äthylenoxid oder Propylenoxid wird vorzugsweise durch eine Lewis-Säure katalysiert, beispielsweise Titantetrachlorid, Bortri-fluorid usw. Die Reaktionsparameter und die Bedingungen für eine derartige Reaktion sind an sich bekannt, siehe beispielsweise US-Patent No. 3 868 362.
Wenn in den Verbindungen der Formel I und ihren Analoga eine Ketalgruppe, beispielsweise worin Av, \L
Bedeutung besitzen.
III
, R.i, R-t, Rfi und X die oben angegebene
20
als Substituent in 8-Stellung in einem Imidazobenzodiazepin vorhanden ist, so kann eine solche Ketalgruppe durch milde saure Hydrolyse in eine 8ständige Ketogruppe übergeführt werden. Das 8-Keton kann dann in einen 8ständigen sekundären oder tertiären Alkohol übergeführt werden, welcher racemischer Natur ist. Die Reaktionsbedingungen hierfür, d.h. für die obigen 2 Stufen, sind in US-Patent No. 3 846 410 beschrieben.
Die Verbindungen der obigen Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
In einem der oben erwähnten neuen Verfahrensaspekte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nitrosiert man eine Verbindung der Formel
25
30
35
Eine derartige Nitrosierung kann mit in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Reagenzien, welche hierfür verwendet werden können, umfassen: 1. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wässrige oder nicht-wässrige Lösungsmittel; 2. Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder beispielsweise Dimethylformamid; 3. eine Lösung von gasförmigem Nitrosyl-chlorid in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine derartige Nitrosierungsreak-tion sollte um oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen, d.h. im Bereich von etwa -20° bis 25°.
Die Nitrosoalkylaminogruppe in 2-Stellung, beispielsweise
CH3
I
-N-NO
stellt eine Abgangsgruppe dar. Äquivalente Abgangsgruppen, welche als Substituenten in 2-Stellung verwendet werden 40 können, umfassen Gruppen wie Alkoxy, z. B. OCH3, Alkyl-thio, z. B. -SCH3, Halogen, z. B. Chlor, Cyano, d. h. —CN, und Phosphate, wie
45
-O-PO
NHCH.
O)
II
50 Reaktionen zur Bildung von Alkoxy- und Alkylthiogruppen in 2-Stellung sind wohlbekannt; siehe beispielsweise G. A. Archer und L. H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) und U. S. Patent No. 3 681 341.
Verbindungen der Formel III können dann mit einem 55 Nitroalkan kondensiert werden, und man erhält ein neues Zwischenprodukt der Formel worin Av die Gruppe —C= N^
I
Rê
oder die Gruppe —C
\ Re O
bedeutet und
(Sjj ,R3,R4,
Rö und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, und erhält eine Verbindung der Formel
IV
R.
619953
10
worin Av, fg | R2, R3, R4, Rc und X die oben angegebene worin A,
Bedeutung besitzen.
Die Kondensationsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan (R2-CH2-NO2), d. h. Nitromethan, Nitroäthan usw., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkan-ion zu erzeugen. Geeignete Basen umfassen Alkalimetalloder Erdalkalimetallalkoxyde, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, z.B. Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äther, z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. in einem Bereich von -50° bis 150°, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel IV können dann katalytisch, z.B. über Raney Nickel, hydriert oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid (nur, falls A nicht ein N-Oxid ist), behandelt werden, und man erhält eine Verbindung der Formel
RH.
worin A,
Bedeutung besitzen.
Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Äthanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen, d.h. -50° bis 150°, und die Reaktion kann mit oder ohne Druck ausgeführt werden, d.h. bei Atmosphärendruck oder darüber.
Lösungsmittel, welche sich bei der Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid eignen, umfassen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrahydrofuran und Benzol. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise in einem Bereich von -50 bis 60°.
Die Verbindungen der Formel V können dann mit einem Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide oder Säureanhydride (d. h. Verbindungen der Formel (RiC0)20, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt), beispielsweise mit Acetanhy-drid oder Acetylchlorid, acyliert werden, und man erhält eine Verbindung der Formel s Ri, R2, R3, R4, Re und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff oder-CORi bedeutet.
Bei der Acylierung der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI kann eine Mischung entstehen, bestehend aus dem überwiegenden monoacylierten Produkt, 10 d.h. in welchem die NH2-Gruppe von V (Stellung 2) in
NHCORi übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH2-Gruppe von V (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen is der Formel V rigoroseren Bedingungen unterwirft, d.h. Uber-schuss an Acylierungsmittel und verlängerte Reaktionszeit.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform usw., und vorzugsweise 20 unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkali-metallcarbonate. Die Verbindungen der Formel VI können dann zu neuen Verbindungen der Formel
R2, R3, R4, Rö und X die oben angegebene
VII
worin A, f 3
40 Ri, R2, R3, R4, Rö und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert werden.
Die Cyclisation wird mit einem Dehydratisierungsmittel durchgeführt, z. B. Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder anderen geeigneten Säurekatalysatoren, d.h. organischen oder
45 anorganischen Säuren, z.B. konzentrierte Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, kann verwendet werden. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturintervall zwischen etwa 100° bis 200°.
50 Die Verbindungen der Formel V können auch bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d. h. bei25° bis 150°, mit Acylierungsmitteln wie Orthoestern, z. B. Orthoessigsäure-triäthylester, Orthoamiden, z. B. N,N-dimethylformamid-dimethylacetal, oder einer Verbindung der Formel,
55
CHs
N-CH3 CHs
CH-
-N CH3
VI
I
N-CH3
CHs
65 gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel VII spon-
11
619953
tan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfassen Ester, z.B. Essigsäuremethylester, Amidine, z.B. Acetamidin, Nitrile, z.B. Acetonitril und Esterimidate, beispielsweise eine Verbindung der Formel
OC2H5 CH3-C= NH
Die Verbindungen der Formel VII werden erfindungsge-mäss zu Verbindungen der Formel
10
worin A,
Ri, R2, R3, R4, Rôund X die oben angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert.
Bevorzugte Reagenzien für die Dehydrierung umfassen Mangandioxid und Palladium auf Kohle, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid usw. Die Dehydrierung erfolgt bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d. h. in einem Bereich von etwa 25° bis 200°.
Erwünschtenfalls kann das obige neue Verfahren von den Zwischenprodukten der Formel IV oder V zu Verbindungen der Formel I ablaufen, ohne dass es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht.
Es ist zu beachten, dass bei der Acylierung von Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel VI, wenn R4 Amino ist, diese Aminogruppe ebenfalls zu einer Acylami-nogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel VII oder I einer milden Hydrolyse unterwirft.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ebenfalls gefunden, dass Verbindungen der Formel IV, V, VI und VII sowohl optische als auch geometrische Isomerie aufweisen können.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel V, worin R4 nicht Cyano ist, besteht in der Reduktion von Verbindungen der Formel
X
20
25
65
R3, R4, Ró und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme, dass R4 nicht Cyano ist.
Die Reduktion umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Äthanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d.h. -50° bis 150°C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d.h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon.
Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise im Bereich von -50°C bis 60°C.
Eine Variation des obigen Verfahrens besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel
CONH
XI
35
worin A,
R3, R4, Rö und X die oben angegebene Bedeutung besitzen. 40 Die milde saure Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise mit wässriger Schwefelsäure in wässrigem Alkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur, d.h. etwa 25°C, und Temperaturen oberhalb davon liegen, d.h. etwa 6OC. Die 45 Verbindungen der Formel XI können dann zu den neuen Zwischenprodukten der Formel V reduziert werden.
Verbindungen der obigen Formel IV können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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'3 XII
worin Av,
R3, R4, Rö und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme, dass R4 nicht Amino oder substituiertes Amino bedeutet,
mit Dimorpholinophosphinylchlorid zu einer Verbindung der Formel
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XIII
worin A,
R.3, R4, Rö und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und hierauf das Iminophosphat durch das Anion eines Nitroalkans verdrängt, wobei man die neuen Zwischenprodukte der Formel IV erhält.
Die Verdrängungsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan, d. h. Nitromethan, Nitroäthan usw., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide, Hydride, Amide oder Hydroxyde der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Löstungsmit-tel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Äther, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -50°C bis 150°C.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, worin R2 Wasserstoff bedeutet und Av ein N-Oxid ist, besteht in der Ringerweiterung von Verbindungen der Formeln
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VIII oder
IX
worin
Gt
R3, R4, Rö und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme, dass R4 nicht Amino bedeutet.
Die Ringerweiterung umfasst die Reaktion der Verbindungen der Formeln VIII oder IX mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitromethananion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, beispielsweise Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, wie wasserfreie Äther, z.B. Tetrahy-15 drofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw., und bei Temperaturen im Bereich von etwa -20°C bis 25°C.
Verbindungen der Formeln I und IA und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Mus-kelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva, und viele davon sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, dies im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässrigen Lösungen. Wie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formeln I und IA und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enterai, in gebräuchlichen pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, um nach anerkannten pharmazeutischen Methoden Tabletten, Elixire, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen zu liefern.
Bei der Abfassung der vorstehenden Beschreibung sind verschiedene Artikel und US Patente zitiert worden; damit 40 wird bezweckt, die Lehre dieser Referenzen zur Vervollständigung der Offenbarung einzubeziehen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch zu limitieren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(d-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 21 Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eis-50 bad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Was-55 ser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-fluorphe-60 nyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.
8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in 65 drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepinin 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser ver-
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dünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird zu einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Nitromethan und 11,1 g (0,1 M) Kalium-t-butoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitrometh-ylen-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170-172°.
Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174—176°.
Eine Lösung von 16,5 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-
5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird mit 5 Teelöffeln Raney-Nickel während 2 V2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Durch Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin.
Zu einer Lösung von 12 g dieses Produktes in 300 ml Methylenchlorid werden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird mit 300 ml 10%iger wässriger Natriumcarbo-natlösung überschichtet, und das Zweiphasengemisch wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhält man rohes 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphe-nyl)-2-propionylaminomethyl-lH-l,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in 50 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150-170° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak und Eis alkalisch gestellt. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chro-matographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-3a,4-dihydro-l-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131-133° erhält.
Ein Gemisch von 3,4 g 8-Chlor-3a,4-dihydro-l-äthyl-
6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5][l,4]benzodiazepin, 400 ml Toluol und 30 g aktiviertes Mangandioxyd wird während 2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit abgetrennt, und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-l-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-143°. Für Analysenzwecke wird dieses Produkt aus Äther umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 143-145°.
Beispiel 2
7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6,16 g rohem 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man harziges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150°
erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silicagel chro-matographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden gereinigt und eingedampft und liefern harziges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Produktes mit 500 ml Toluol und 30 g Mangandioxyd wird während IV2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd durch Filtrieren über Celit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154° erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
Beispiel 3
152,5 g (0,5 M) mit Methylamin gesättigtes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben mit 133 g (0,7 M) Titantetrachlorid in 21 Tetrahydrofuran und 400 ml Benzol versetzt und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 216-219°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/ Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219°.
10 g (0,145 M) Natriumnitrit werden während 45 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 22,4 g (0,07 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepinin 150 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 20 Minuten unter Stickstoff weitergerührt. Das Produkt wird durch die Zugabe von Eiswasser ausgefällt, gesammelt und in Toluol gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene gelbliche viskose Öl besteht nach dem Dünnschichtchro-matogramm zur Hauptsache aus dem gewünschten Nitroso-amidin. Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu einem Gemisch von 30 ml Nitromethan, 100 ml Dimethylformamid und 10 g Kalium-t-butoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstroms langsam auf 85° erwärmt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Zugabe von 10 ml Eisessig angesäuert. Das Produkt wird durch graduelle Zugabe von Wasser unter Animpfen kristallisiert (die Impfkristalle werden durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung einer 10%igen Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel erhalten). Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-ben-zodiazepin vom Schmelzpunkt 182-185°.
Durch lstündiges Hydrieren von 7 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-ben-zodiazepin in 300 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol in Gegenwart von 5 Teelöffeln Raney-Nickel erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in üblicher Weise acety-liert und liefert öliges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-5-(2-chlor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, welches in 15 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 140-150° erwärmt wird. Die übliche Aufarbeitung liefert ein gelbes Harz, welches an 250 g Silicagel chromatographiert wird,
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wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird.
Die klaren Fraktionen liefern harziges 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3a,4-dihydro-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 10 g Mangandioxyd in 200 ml Toluol oxydiert. Nach 1 V2Stündigem Rück-flusserhitzen wird das Mangandioxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-144°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 142-144°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 33 g (0,1 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosometh-yl-amino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch von 50 ml Nitromethan, 12,5 g (0,11 M) Kalium-t-butoxyd und Ì00 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Durchleiten von Stickstoff während 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Eisessig wird das Produkt durch graduelle Zugabe von 250 ml Wasser kristallisiert. Das ausgefallene gelbe Material wird gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und liefert 7-Chlor-l,3-dihydro-2-nitrome-thylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 253-255° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den gleichen Schmelzpunkt.
5 Teelöffel Raney-Nickel werden zu einer Lösung von 16,5 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden bei Atmosphärendurck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure stark sauer gestellt. Nach Eindampfen eines Teiles des Lösungsmittels kristallisiert das Dihydrochlorid des gewünschten Produktes aus. Die orangen Kristalle werden gesammelt und liefern 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-dihydro-chlorid vom Schmelzpunkt 230-240°.
Zu einer Lösung von 10 g dieses Produktes in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol werden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Während 5 Minuten werden unter Rühren 100 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird während weiteren 10 Minuten gerührt, worauf man mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 2-Acetami-nomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiaze-pin als gelbes Harz.
Dieses Produkt wird in 50 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 135-140° erwärmt. Die anfänglich orange Farbe des Reaktionsgemisches wechselt zu einem leichten Gelb. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit konzentriertem Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das gelbe Harz wird in 2-Propanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei farbloses Dihydrochlorid des gewünschten Produktes auskristallisiert. Dieses Produkt zeigt den Schmelzpunkt 240-245°.
Das oben erhaltene Dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-3a,4-dihydro-
l-methyl-6-phenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 116-118°.
Ein Gemisch von 3,1 g (0,01 M) 8-Chlor-3a,4-dihydro-
1-methyl-6-phenyl-3H-imidazo[l,5-a]]l,4]benzodiazepin, 20 g aktiviertes Mangandioxyd und 150 ml Toluol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 187-188° erhält.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 11,2 g (0,1 M) Kalium-tert.-butoxyd, 50 ml Nitroäthan und 200 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren und Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 29 g (0,088 M) rohem 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosome-thylamino)-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf man während weiteren 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre rührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äther erhält man 7-Chlor-l,3-dihy-dro-5-(2-fluorphenyl)-2-(l-nitroäthylen)-2H-l,4-benzodiaze-pin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 136-142°.
5 Teelöffel Raney-Nickel werden zu einer Lösung von 17,3 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-
2-(l-nitroäthylen)-2H-l,4-benzodiazepin in 750 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und liefert rohes 2-(l-Aminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin als rötliches öl.
Dieses Produkt wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst.
Nach Zugabe von 14 ml Acetanhydrid werden 300 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Zweiphasengemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 160—170° erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern einen braunen Rückstand, welcher an 250 g Silicagel chromatographiert wird, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und liefern ein Harz, welches der nachfolgenden Oxydation unterzogen , Ird.
Ein Gemisch bestehend aus diesem Material, 20 g aktiviertem Mangandioxyd und 300 ml Toluol wird während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei zur Entfernung des Wassers ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Druck durch 150 g Silicagel H chromatographiert, wobei eine 3 %ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die zuerst eluierte Hauptkomponente ist 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]bendzodiazepin.
Dieses Produkt wurde durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure in Äther in ein kristallines Dihydrochlorid vom
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Schmelzpunkt 247—250° (Zers.) übergeführt.
Die mehr polare Komponente wird aus Methylenchlorid/ Äther/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-l,3-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 178-180°.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3,1 g (0,01 M) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 2,15 g (0,0125 M) m-Chlor-perbenzoesäure und 100 ml Methylenchlorid wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel Chromatographien, wobei eine 10%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die dünnschicht-chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-phe-nyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-5 -oxyd vom Schmelzpunkt 260-261°.
Beispiel 7
Eine warme Lösung von 6,5 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- l-methyl-4H-imidazof 1,5-a][l ,4]benzo-diazepin in 30 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 2,6 g (0,022 M) von Maleinsäure in 20 ml Äthanol vereinigt. Das Gemisch wird mit 150 ml Äther verdünnt und während 3 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 148-151 °.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 17,4 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(l-nitromethylen)-2H-l,4-benzodia-zepin-4-oxyd, 500 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Methanol und 5 Teelöffel Raney-Nickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Als Rückstand erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin.
Dieses Produkt wird in 200 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 14 ml Triäthylorthoacetat und 2,8 g p-Toluolsulfonsäure während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und liefert öliges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Dieses Rohprodukt wird in 500 ml Xylol gelöst. Nach Zugabe von 50 g aktiviertem Mangandioxyd wird das Reaktionsgemisch während 1V2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser durch einen Wasserabscheider entfernt wird. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert 10 g eines braunen Öls. Eine warme Lösung von 4,65 g (0,04 M) von Maleinsäure in 50 ml Äthanol wird zu diesem Rückstand gegeben. Wenn die Lösung vollständig ist, wird das Produkt durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 112-115°. Durch Erwärmen im Vakuum auf 90-100° wird dieses Produkt in ein Produkt von höherem Schmelzpunkt 148-151° übergeführt.
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,32 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 5 ml Äthanol wird mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Salz wird durch Zugabe von 2-Pro-panol und Äther auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyI-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 290-2950.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,325 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)- l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin in 3 ml Äthanol wird mit einer Suspension von 0,4 g (1 mMol) des Dihydrochlorides dieser Verbindung in 5 ml Äthanol vereinigt. Nach Filtrieren wird die Lösung mit Äther behandelt und zur Kristallisation während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 295-297°.
Beispiel 11
Eine Lösung von 23,6 g (0,10 Mol) l,3-Dihydro-5-phen-yl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1 Liter Tetrahydrofuran (enthaltend ungefähr 20 Mol Monomethylamin) wird in einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 14 ml (d = 1,73, 0,125 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Benzol gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Der Titankomplex wird durch Zugabe von 20 ml Wasser zerstört. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Ein farbloser amorpher Feststoff bestehend aus 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 227-229° wird durch Filtrieren entfernt. Aus den Methylenchloridmutterlaugen erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen und Kristallisation aus Essigester eine weitere Probe eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 226-228°.
Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 227-229°.
Zu einer auf 10° gekühlten, gerührten Lösung von 10,0 g (0,04 M) 2-Methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Pyridin werden 100 ml einer gesättigten Lösung von Nitrosylchlorid in Acetanhydrid gegeben. Die Lösung wird während 3,5 Stunden gerührt und in dieser Zeit auf die Umgebungstemperatur gebracht. Die Lösung wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und die wässrige Lösung wird fünfmal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und mit Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen schwarzen halbfesten Rückstand. Dieser Rückstand wird an 500 g Silicagel (Chloroform-Eluation) Chromatographien und liefert 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 192-190° (Zers.). Dieses Produkt wird in der folgenden Stufe verwendet:
Durch Behandeln von 50 ml Nitromethan in 200 ml Dimethylformamid mit 5,7 g (0,05 M) Kalium-t-butoxyd erhält man die konjugale Base von Nitromethan. Die erhaltene gelbe Suspension wird gerührt und mit 10,9 g rohem 2-(N-nitroso-methylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Dimethylformamid behandelt. Die so erhaltene dunkle s
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Mischung wird während 2 Stunden bei 25° und während 1 Stunde bei 85° erwärmt und dann auf 25° gekühlt und auf 1 Liter Wasser gegossen. Nach Ansäuern mit Essigsäure wird die wässrige Lösung viermal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man ein dunkles Öl, welches an 1 kg Silicagel (Chloroform-Eluation) gereinigt wird und rohes l,3-Dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131-142° liefert. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Äthanol hergestellt und zeigt den Schmelzpunkt 141-142°.
Ein Gemisch von 8,4 g (0,03 M) l,3-Dihydro-2-nitro-methylen-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 75 ml Tetrahydrofuran, 75 ml Methanol und 2 Teelöffel Raney-Nickel werden während 6 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert rohes 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.
Dieses Produkt wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und während 15 Minuten unter Rühren mit 6 ml Acetanhydrid und 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbo-natlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 g Polyphosphorsäure während 15 Minuten auf 130-150° erwärmt. Das kühle Reaktionsgemisch wird zwischen Wässer und Äther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an 70 g Silicagel, wobei eine 20%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird, erhält man 3a,4-Dihydro-l-methyl-6-phenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als hellgelbes Harz.
Dieses Produkt wird in 50 ml Toluol mit 7 g aktiviertem Mangandioxyd während 1V2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 30 g Silicagel gereinigt, wobei eine 10%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 1-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 180-182°.
Beispiel 12
Zu einer gerührten Lösung von 6 g (0,02 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,05 g (0,25 M) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 7,4 g (0,03 M) Dimorpholinophosphinsäurechlorid behandelt und während weiteren 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert einen gummiartigen Rückstand. Durch Rühren dieses Gummis mit 100 ml wasserfreiem Äther erhält man weisse Kristalle, welche durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig Äther gewaschen und luftgetrocknet werden. Das so erhaltene 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzodia-zepin zeigt einen Schmelzpunkt von 90-95°.
Eine gerührte Lösung von 2,4 g (0,04 M) Nitromethan in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 1 g (0,024 M) einer 57 %igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5,2 (0,01 M) 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phos-phinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzodiazepin versetzt, worauf bei Raumtemperatur und unter Argon während 24 Stunden weitergerührt wird. Das dunkle Gemisch wird auf eine Mischung von Eis und Eisessig gegossen und liefert unter Rühren einen gelben Feststoff. Das Rühren wird fortgesetzt, bis alles Eis geschmolzen ist. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 7-Chlor-l,3-dihydro-6-(2-fIuorphenyl)-3-methyl-2-nitromethy-len-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215° (Zers.). Umkristallisation einer Probe aus Methanol/Methylenchlorid (1:1) gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 219-221° (Zers.).
Eine Lösung von 5,2 g (0,015 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-
5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 450 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2:1) wird während 3 Stunden unter Verwendung eines Parr-Apparates,
3 Teelöffel Raney-Nickel und einem anfänglichen Druck von 18 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert rohes 2-Amino-methyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyI)-3-methyl-lH-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Die rohe Aminomethylverbindung wird mit 5 ml Triäthyl-orthoacetat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Äthanol gemischt. Nach 2stündigem Rückflusserhit-zen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einem Gemisch von Eis und konzentriertem Ammoniumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man rohes 8-Chlor-3a,4-dihydro-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-3H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als Gummi.
Das rohe Dihydroimidazobenzodiazepin wird mit 20 g aktiviertem Mangandioxyd und 200 ml Toluol gemischt und während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Gummi. Durch Rühren dieses Gummis während wenigen Minuten mit äthanolischer Salzsäure erhält man 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-dihydrochlorid als weisses Pulver. Das Salz schmilzt bei 247-250°.
Beispiel 13
3 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 2,8 g 8-Chlor-
6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin in 74 ml Methylenchlorid und 75 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das anorganische Material abfiltriert und mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 200-203°.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 100 g (0,8 M) Chloracetaldehyd-dimethyl-acetal und 100 ml 1,5N Salzsäure wird während 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt und dann gekühlt, worauf man eine Lösung von 130 g (0,5 M) 2-Amino-2'-fluor-5-nitrobenzophe-non und 46 g (0,28 M) Hydroxylaminsulfat und 1 Liter Äthanol zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Produkt durch Filtrieren erhalten. Durch Umkristallisation des s
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Rückstandes aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol erhält man reines 2-Chlor-methyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitro-l,2-dihydrochinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220-224°.
Eine Lösung von 142 g (0,423 M) 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitro-l,2-dihydrochinazolin~3-oxyd in 2,3 1 Dichlormethan wird mit 400 g Mangandioxyd behandelt und während 18 Stunden gerührt, worauf die Lösung filtriert wird. Das Mangandioxyd wird mit 600 ml Tetrahydrofuran und 600 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 400 ml eingeengt und mit 1 Liter Äther versetzt. Durch Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Chlorme-thyl-4-(2-fluorpheny])-6-nitro-chinazolin-3-oxyd. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol umkristallisiert und liefert reines Produkt als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 127-130°.
Zu 500 ml Dimethylsulfoxyd und 75 ml (1,4 M) Nitromethan werden unter Rühren und Stickstoff 15,6 g (0,673 M) Lithiumamid gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 5° gekühlt und langsam mit 104 g (0,31 M) 3-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrochinazolin-3-oxyd versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 8° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf ein Gemisch von 2,51 Eiswasser und 25 ml Essigsäure gegossen, worauf die Lösung filtriert wird. Der erhaltene Gummi wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert l,3-Dihydro-5-(2-fluorphe-nyl) -7-nitro-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd. Die Filtrate werden eingedampft, in Dichlormethan gelöst und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird mit Dichlormethan (600 ml), Äther (600 ml) und Essigester (2,11) eluiert. Die Äther- und Essigesterfraktionen werden kombiniert, konzentriert und liefern weiteres Endprodukt. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert reines Produkt in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 216-220°.
Eine Suspension von 25 g (0,0698 M) l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzo-diazepin-4-oxyd in 1,3 1 absolutem Äthanol wird mit 10 Teelöffeln Raney-Nickel während 9 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wird durch Celit filtriert, worauf das Filtrat zur Trockene eingedampft wird. Eine Probe des erhaltenen Öls wird aus Tetrahydrofuran kristallisiert und liefert das Zwischenprodukt 7-Amino-2-aminomethyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodia-zepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 185-192° (Zers.).
Das so erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung während 2 Stunden in einer Lösung von 300 ml absolutem Äthanol, enthaltend 4,5 ml (0,0257 M) äthanolische Salzsäure und 50 g (0,309 M) Triäthylorthoacetat, auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene Öl, welches rohes 8-Acet-ylamino-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin darstellt, wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 100 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 9 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benutzt wird. Es werden weitere 25 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben, worauf während weitern 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit 500 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl, welches 8-Acetylamino-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin darstellt, wird in 75 ml Methanol gelöst und mit einem Über-schuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach 10 Minuten werden 100 ml Wasser und nach weiteren 20 Minuten, in welchen die 8-Acetylgruppe hydrolysiert wird, eine Mischung von Eis und verdünntem Ammoniumhydroxyd zugegeben, bis das Reaktionsgemisch basisch ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag und die Filtrate werden separat mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Extrakt aus den Filtraten wird aus Isopropanol kristallisiert und liefert 8-Amino-6-(2-fluorphe-nyl) -1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-isopropa-nol. Die Extrakte aus dem Niederschlag werden an Florisil Chromatographien, wobei erst Dichlormethan, dann Äther und Essigester, enthaltend 10% Methanol als Eluiermittel, verwendet werden. Durch Eindampfen und Kristallisation aus Isopropanol erhält man weiteres Endprodukt. Durch Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Isopropanol erhält man weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 135-145°.
Beispiel 15
Eine Mischung von 17 g (0,05 M) racemischem 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-( 2-fluorphenyl)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]-benzodiazepin, welches vom Dihydrochlorid durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak befreit wurde, 18,8 g (0,05 M) 0,0'-Dibenzoyl-d-weinsäurehydrat und 170 ml Äthanol wird bis zur vollständigen Lösung gekocht. Zur Kristallisation wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern das 0,0'-Dibenzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 140-142°. Durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 141—142°; [ajg5 = —43,39° (c = 1 % in Methanol).
Eine Lösung von 1,6 g (0,0106 m) von 1-Weinsäure in 11 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3,5 g der links drehenden Base, welche vom obigen 0,0'-Dibenzoyl-d-tartrat befreit wurde, in 11 ml Äthanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern ( + )-8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-d-tartrat vom Schmelzpunkt 178-180°. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183-185°; [a]* = +25,69° (c = 1,012% in Methanol). Die amorphe Base, welche von diesem Salz befreit wurde, zeigt eine optische Drehung von [ctß5 = —36,74° (c = 0,939% in Methylenchlorid).
Beispiel 16
Die nach Abtrennen des kristallinen Salzes mit 0,0'-Diben-zoyl-d-weinsäure (wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben) erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und durch Verteilen zwischen wässrigem Ammoniak und Methylenchlorid wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert zum Teil wieder befreite Base.
Eine Lösung von 9,7 g (0,029 M) dieses Materials in 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 4,4 g d-Weinsäure in 14 ml Äthanol behandelt. Die Kristalle, welche nach vielen Stunden ausfallen, werden gesammelt und liefern (-)-8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepin-d-tartrat vom Schmelzpunkt 176-178°. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 182-184°;
[a]^s = —24,96° (0,9616% in Methanol). Die aus diesem Salz befreite amorphe Base zeigt eine optische Drehung von
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[a]£f = +37,6° (c= 1,0% in Methylenchlorid).
Beispiel 17
Eine Lösung von 19,3 g (0,06 M) l,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodia-zepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre mit 3,1 g (0,075 M) einer 57%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 22,2 g (0,087 M) Dimorpho-linophosphinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt, worauf das Filtrat vom Lösungsmittel befreit wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man rohes 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-[bis(mor-pholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.
Ein Gemisch von 100 ml trockenem N,N-Dimethylform-amid und 6,8 g Nitromethan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 2,8 g (0,066 M) einer 57 %igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 18 g (0,033 M) von rohem 7-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxyl]-5-phenyl-3-H-l,4-benzodiazepin in 50 ml trockenem N,N-Dimethylform-amid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die dunkle viskose Flüssigkeit auf ein Gemisch von Eis und verdünnte Essigsäure gegossen wird. Der hellgelbe Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ursprüngliche Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert und dann wie oben gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die zwei rohen Rückstände werden vereinigt und an Florisil chromatographiert. Als Eluiermittel wird Dichlormethan enthaltend 10% Äther verwendet. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie überwacht und mehrere Fraktionen enthaltend das gewünschte Produkt werden gesammelt und eingedampft. Durch Kristallisation und Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan erhält man reines 2,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxo-lan-2-yl) -2-nitromethylen-5-phenyl- IH-1,4-benzodiazepin als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 158-161°.
5 g (0,0137 M) 2,3-Dihydro-7-(l-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepinin 250 ml absolutem Äthanol werden während 3,5 Stunden in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-Nickel hydriert und liefern rohes 2-Amino-methyl-2,3-dihydro-7-(l-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin. Zu einer Lösung von 4 g (0,0119 M) dieser Verbindung in 75 ml absolutem Äthanol werden 0,7 g (0,0037 M) p-Toluolsulfonsäure und 6 g (0,037 M) Triäthylorthoacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefert rohes 3a,4-Dihydro-l-methyl-8-(l-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-3H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in Form eines Öls. Eine Lösung enthaltend 3,8 g (0,0105 M) dieses rohen Öls und 18 g aktiviertes Mangandioxyd in 100 ml Toluol wird unter Rühren während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit einer Mischung von 250 ml Dichlormethan und 250 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden eingedampft und in einer kleinen Menge Isopropanol gelöst und mit
1,4 g (0,0121 M) Maleinsäure in Äthanol behandelt. Der nach Zugabe von Äther erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einem Gemisch von Methanol/Äther umkristallisiert und liefert l-Methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat-methanol (2/1) in Form weisslicher Prismen vom Schmelzpunkt 179-182°.
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,3 g (0,1000607 M) l-Methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-maleat-methanol (2/1) in 10 ml (0,01 M) IN Salzsäure wird während 18 Stunden stehengelassen. Man versetzt mit einer kleinen Menge Aktivkohle und filtriert das Reaktionsgemisch. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 0,35 g (0,10015 M) Picrinsäure in 5 ml Äthanol behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Durch Umkristallisation des Gemisches aus Tetrahydrofuran und Isopropanol erhält man 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepin-dipicrat als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 225-230°.
Beispiel 19
Eine Lösung von 1 g (0,00317 M) 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-dipicrat in 75 ml absolutem Äthanol wird mit 0,78 g (0,0205 M) Natriumborhydrid behandelt. Nach 18 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Isopropan gelöst und mit 1,6 g (0,007 M) Picrinsäure in 20 ml Äthanol behandelt. Das ausgefallene Salz wird filtriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8-(l-Hydroxyäthyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 223-225°.
Beispiel 20
Die Filtrate aus der Reaktion gemäss Beispiel 19 werden konzentriert, und der erhaltene rohe Rückstand wird filtriert. Durch zweimalige Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol erhält man reines 8-(l-Hydro-xyäthyl)-l-methyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]-benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 143-145°.
Beispiel 21
Eine Lösung von 56,4 g (0,20 Mol) l,3-Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2,01 Tetrahydrofuran enthaltend 4 Mol Monomethylamin wird in einem Eisbad gekühlt. Zum ReaktionsgenvL werden 33,0 ml (0,30 Mol) Titantetrachlorid in 350 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt.
Das Titantetrachlorid wird mit 100 ml Wasser zerstört. Die anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man 7-Äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiaze-pin als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174°.
Eine analytische Probe wird aus Acetonitril umkristallisiert s
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und liefert hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174°.
8,6 g (0,125 M) Natriumnitrit werden während einer V2 Stunde in drei Portionen zu einer Lösung von 29,5 g (0,1 M) 7-Äthyl-5-(2-fluorphenyl)~-2-methylamino-3H-l,4-benzodia-zepin in 100 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer weiteren V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern rohes 7-Äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Dieses Produkt wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 35 ml Nitromethan und 9,9 g Kalium-t-butoxyd, welches während einer V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann während 30 Minuten auf dem Dampfbad gerührt. Die gekühlte Lösung wird mit Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst, worauf die Lösung über Nacht im Kühlschrank unter Animpfen zur Kristallisation gebracht wird. Die gelben Kristalle werden gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l,3-Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 138-140° erhält. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie des Rohproduktes an einer 40fachen Menge an Silicagel unter Verwendung einer 5 %igen Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel erhalten.
Eine analytische Probe wird aus Äther/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 138-141°.
2,6 g l,3-Dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-2-nitro-methylen-2H-l,4-benzodiazepin in 30 ml Äthanol werden während 4 Stunden mit 1 Teelöffel Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und das Amin wird mit 10%iger wässriger Essigsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefällte Amin wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, eingedampft und liefern rohes 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-7-äthyl-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in 50 ml Xylol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an 50 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern 3a,4-Dihydro-8-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]ben-zodiazepin. Dieses Material wird in 50 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 5 g aktiviertem Mangandioxyd während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit äthanolischer Salzsäure und Aceton behandelt. Das kristalline Dihydrochlorid (Schmelzpunkt 248-255°) wird gesammelt und durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan erhält man 8-Äthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pin vom Schmelzpunkt 152-154°.
Beispiel 22
27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g
(0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosome-thylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Beispiel 23
Eine Lösung von 0,8 g (0,0024 M) 8-Acetamido-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzo-diazepin in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 0,13 g (0,003 M) einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt, worauf nach 30 Minuten das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Das gerührte Reaktionsgemisch wird mit 0,43 g (0,003 M) Methyljodid versetzt, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Wasser gegossen. Durch Filtrieren erhält man ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch von Essigester und Äther umkristallisiert wird. Man erhält 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-8-(N-methylacetamido)-4H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 217-223°.
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,3 g (0,000828 M) 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-8-(N-methylacetamido)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin in 10 ml Methanol wird mit 3 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann zwischen 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird durch Florisil filtriert, wobei Äther, Essigester und schliesslich Essigester, enthaltend 5 % Methanol, als Eluiermittel verwendet werden. Dieses letzte Gemisch wird eingedampft und aus einer Mischung von Essigester und Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 6-(2-Fluorphe-nyl) -1 -methyl-8-methylamino-4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzo-diazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 255-259°.
Beispiel 25
Eine Mischung von 9,75 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin, 200 ml Methylenchlorid und 12 g (0,07 M) m-Chlorperben-zoesäure wird während 1V2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann dreimal mit 150 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei eine 5 %ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird, weiter gereinigt. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyI-4H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245-246° (Zers.).
Beispiel 26
Eine Mischung von 9,75 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 18 g (0,105 M) m-Chlorbenzoesäure und 200 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 500 ml Äther wird das Reaktionsgemisch
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viermal mit 75 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-5 -oxyd.
Beispiel 27
Eine Suspension von 17 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 17 g Raney-Nickel bei einem anfänglichen Druck von 155 psi während 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 2-Propanol gelöst und auf dem Dampfbad erwärmt. Das nach Zugabe von 17 g warmer Maleinsäure in 60 ml Äthanol erhaltene Salz wird durch Kühlen im Eisbad kristallisiert. Man erhält 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-dimaleat in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 196-198°.
8,0 g (0,015 M) 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-dimaleat wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Acetan-hydrid wird das Gemisch auf dem Dampfbad während 4 Stunden erwärmt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther unter Animpfen erhält man l-Acetyl-2-acetylaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 213-215°. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie an Silicagel (40fache Menge) erhalten,
wobei eine 10%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 215-217°.
Fin Gemisch von 0,5 g l-Acetyl-2-acetylaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodia-zepin und 10 g Polyphosphorsäure wird während 10 Minuten auf 150-170° erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gelöst und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ■wird an 10 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 142 bis 144°.
Beispiel 28
Eine Lösung von 2,9 g (0,00927 M) 2,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in einem Gemisch von 1 Teelöffel Raney-Nickel, 90 ml Tetrahydrofuran und 45 ml Methanol wird während 2,3 Stunden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Katalysator mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und das erhaltene Öl wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Zur
Lösung werden 2,2 g (0,019 M) Maleinsäure in 15 ml Äthanol gegeben, und das Öl kristallisiert nach Zugabe von Äther aus. Man erhält 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-dimaleat-hemihydrat. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man das Produkt als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 147 bis 150°.
Eine Lösung von 4,0 g (0,0149 M) der Base von 2-Amino-methyl-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodia-zepin-dimaleat-hemihydrat in 125 ml absolutem Äthanol wird mit 4 g (0,0247 M) Triäthylorthoacetat und 0,5 g (0,00263 M) p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trok-kene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefert rohes 3a,4-Dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin in Form eines Öls.
a) Dieses Rohprodukt wird in 100 ml Toluol gelöst und mit 18 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert, und der Niederschlag wird mit 100 ml Tetrahydrofuran und dann 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand in 25 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird durch eine Florisilkolonne chromatographiert, wobei erst Dichlormethan und dann Äther als Eluiermittel verwendet wird. Eluieren mit Essigester und dann mit einer 10%igen Lösung von Methanol in Essigester ergibt ein Rohprodukt, welches aus Äther und dann aus Essigester kristallisiert wird und 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 164-168° liefert.
b) Eine Lösung von 1,2 g (0,0041 M) 3a,4-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 50 ml Mesitylen und 0,5 g 10%ige Palladiumkohle wird während 28 Stunden unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]ben-zodiazepin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 162-167° und einem Mischschmelzpunkt mit authentischem Produkt von 162-168°.
Beispiel 29
41,3 g 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise die freie Base. Diese wird in 50 ml 2-Propanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 12 g Maleinsäure in 40 ml 2-Propanol behandelt. Die Lösung wird nach und nach mit 300 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-maleat, welches nach Umkristallisation aus Äthanol/ Äther bei 130-132° schmilzt.
Beispiel 30
Eine Lösung von 5 g (0,00153 M) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0,0352 M) Bortrifluoridätherat behans
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delt. Nach 10 Minuten wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0,091 M) Äthylenoxyd in 5 ml Äthylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einerLösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g Florisil filtriert. Das Florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Äther eluiert.
Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 0,5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird in 15 ml Isopropanol gelöst und mit 0,8 g (0,0068 M) Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt, dann gekühlt und mit Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mischung von Methanol/Äther umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-13a-(2-fluor-phenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H,llH-imidazo[l,5-a]-oxazolo[3,2-d][l,4]-benzodiazepin-maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 195-200° erhält. Das Äthereluat von der Florisilsäule wird konzentriert, filtriert und aus Äther kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178-180° erhält.
Beispiel 31
Eine Lösung von 0,7 g (0,00203 M) (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlor-phenyl]methanon in 40 ml trockenem Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,22 ml (0,00227 M) Phosphortribromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad gekühlt und mit 2 ml (0,0328 M) Äthanolamin versetzt. Die Lösung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann auf 50 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird an 4 Silicagelplatten mit einer Lösung von 5% Methanol in Essigester entwickelt. Das Material mit dem Rf-Wert 0,5 wird von der Platte entfernt und mit Methanol behandelt. Die Lösung wird filtriert, und die Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6-methyl-9H,llH-imidazo[l,5-a]-oxazolo-[3,2-d][l,4]benzodiazepin. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man reines Produkt in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 176 bis 181°.
Beispiel 32
9,5 ml Nitromethan werden unter Stickstoff und unter Rühren in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0-10° mit 5,2 g (0,045 Mol) Kalium-t-butoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis abgeschreckt und unterhalb 9° langsam mit 5,1 g (0,015 Mol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-l,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis und Dichlormethan gegossen und mit Eisessig leicht sauer gestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Rückstand eingedampft. Durch Kristallisation aus kochendem Äthanol erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 245-248° (Zers.). Zugabe einer authentischen Probe ergab keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 64 mg (0,2 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-carboxamid und 15 mg (0,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 3 ml trok-kenem Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten gekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung versetzt. Dünnschichtchromatographische Analyse der erhaltenen Lösung zeigt die Anwesenheit von Ausgangsmaterial als (schneller laufende) Hauptkomponente und freier Base 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin als kleinere Komponente. Die Lösung wird direkt auf eine 20 X 20 cm2 grosse präparative Dünnschichtplatte (Silicagel) aufgetragen, worauf die Platte mit Äthanol entwickelt wird. Das untere gelbe Band wird entfernt und zweimal mit Methanol/Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Durch Eindampfen des filtrierten Extraktes erhält man ein klares, farbloses Öl. Dieses wird in 1 ml Äthanol aufgenommen, mit überschüssiger Maleinsäure (50 mg) behandelt, gekratzt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die gelben Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet. Dieses Produkt wurde durch Infrarot-Spektrum in Nujol und aufgrund seines Schmelzpunktes von 185-186,5°, welcher dem einer authentischen Probe (Schmelzpunkt 188°) entspricht, als 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-dimaleat identifiziert. Der Mischschmelzpunkt war 184-187°.
Beispiel 34
Ein Gemisch von 10 g (0,036 M) l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-2-on in 50 ml Benzol und 300 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt. Zu diesem Gemisch wird tropfweise eine Lösung von 9,48 g (0,05 M) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Das Eisbad wird dann entfernt, und das Reaktionsgemisch wird für eine halbe Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und sorgfältig mit 100 g Eis versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus Methylenchlorid kristallisiert und liefert 2-Methylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 223-227°. Aus den Mutterlaugen erhält man weiteres Produkt vom Schmelzpunkt 222-225°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 222-229°.
In eine in Eiswasser gekühlte Lösung von 7,8 g (0,03 M) 2-Methylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepinin 100 ml Methylenchlorid und 40 ml Pyridin wird Nitrosylchlo-rid eingeleitet. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht, wobei die Nitrosylchloridzugabe beendet wird, sobald kein Ausgangsmaterial mehr erscheint. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-(N-Nitrosomethyl-amino)-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 156-159°. Eine analytische Probe wird aus Äther/Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 158-160°.
5,7 g (0,02 M) 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin werden zu einer während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührten Mischung von 15 ml Nitro-
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methan, 4,5 g Kalium-t-butoxyd und 60 ml Dimethylformamid gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und Rühren während 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Ansäuern mit 4 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid/Toluol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol unter Animpfen erhält man l,2-Dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Die Impfkristalle wurden durch chromatographische Reinigung an einer 30fachen Menge an Silicagel erhalten, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde aus Methanol umkristallisiert und zeigte den Schmelzpunkt 163-164°.
Eine Lösung von 1,42 g (5 mMol) l,2-Dihydro-2-nitro-methylen-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][l,4]diazepin in 200 ml Äthanol wird mit 2 Teelöffeln Raney-Nickel während 1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol mit 1,2 g Maleinsäure behandelt. Durch Zugabe von Äther kristallisiert das 2-Ami-nomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[3,2-e][l,4]diaze-pin-dimaleat als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 170-173°. Eine analytische Probe wurde aus Methanol/2-Propanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 187-189°.
1 g (2 mMol) 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-dimaleat wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 ml Triäthylorthoacetat in 20 ml Xylol während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol/Äther kristallisiert und liefert 1-Methyl-3a,4-dihydro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 150-152°. Dieses Material wird in 30 ml Toluol mit 2 g aktiviertem Mangandioxyd während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 7 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther und Umkristallisation aus Essigester/Hexan erhält man 1-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 223-225°.
Beispiel 35
Ein Gemisch von 7,7 g (0,0278 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on, 50 ml Benzol und 250 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt. Zu diesem Gemisch gibt man durch einen Tropftrichter 7,38 g (0,0389 M) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch im Eisbad während 15 Minuten gerührt. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgêmisch während 20 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und vorsichtig mit 100 g Eis versetzt. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-phenyl-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 246-249°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 247-250°.
In eine Lösung von 5,8 g (0,02 M) 7-Chlor-5-phenyl-2-
methylamino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Pyridin wird bis zur Beendigung der Reaktion (entsprechend dem Dünnschichtchromatogramm) Nitrosylchlorid eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan erhält man 7-Chlor-2-(N-nitrosome-thylamino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 108-110°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus Äther/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 111-113°.
3,2 g (0,01 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin werden zu einem Gemisch von 10 ml Nitromethan, 35 ml Dimethylformamid und 2,26 g (0,02 M) Kalium-t-butoxyd gegeben, welches 10 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach lOminütigem Erwärmen auf dem Dampfbad wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 ml Eisessig angesäuert und dann zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die Toluol-phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan kristallisiert und liefert rohes 7-Chlor-2,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][l,4]diazepin. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an 40 g Silicagel gereinigt, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält das reine Produkt in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 154—156°.
a) Eine Lösung von 320 mg (1 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-d][l,4]diazepinin 20 ml Äthanol wird während 5 Stunden in Gegenwart von Raney-Nickel bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an 7 g Silicagel chromatographiert, wobei ein Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Triäthylamin im Verhältnis von 13:6:1 als Eluiermittel verwendet wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden reinen Fraktionen werden gereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Maleinsäure in 2-Propanol behandelt. Durch Kristallisation des Dimaleates aus 2-Propanol/Äther und Umkristallisation aus Essigester/Äthanol erhält man 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- lH-thieno[2,3-e][l ,4]diazepin-di-maleat als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 176-177°.
b) Eine Lösung von 320 mg (1 mMol) 7-Chlor-2,3-di-hydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][l,4] diazepin in 3 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 5minütigem Rückflusserhitzen wird das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Zugabe von 5 ml Wasser hydrolysiert. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird wie oben beschrieben chromatographiert, und das reine Produkt wird in das Maleat übergeführt und liefert 2-Amino-methyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-pîi3r-3'-lH-thieno[2,3-e][l,4]di-azepin-dimaleat vom Schmelzpunkt 176-178°.
0,52 g (1 mMol) 2-Aminomethyl-7-chIor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-dimaleat wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird während 1 Stunde mit 0,5 ml Triäthylorthoacetat in 10 ml Xylol auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt wird in 25 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2,5 g aktiviertem Mangandioxyd während 1V2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an 6 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 49Hge Lösung von Äthanol in s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/
619 953
Hexan erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imi-dazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin vom Schmelzpunkt 168 bis 170°.
23
b

Claims (10)

  1. 619 953
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinVerbindungen der allgemeinen Formel
    R.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    10
    H
    IA
    worin (gli eine der Gruppen
    - S
    15 worin (§C eine der Gruppen und und a)
    b)
    a)
    b}
    'XK
    25
    30
    TT
    c)
    A die Gruppe -C= N , Ri Wasserstoff, niederes Alkyl,
    RÖ
    Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl, Rô Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    /
    35 A' die Gruppe-C - N
    I 4r
    Re O
    C)
    , Ri Wasserstoff, niederes Alkyl,
    Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl 40 oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl, Ré Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, in den Stellungen 1,2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, 45 Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel vii worin
    ©c worin A —C—N^ bedeutet und , Ri, R2, R3, R4 und Rô
    A, Ri, R2, R3, R4 und Rö die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
    65
    Re die in Formel IA' angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die erhaltene Verbindung in ihr N-Oxyd überführt und
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel die in Formel IA" angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
    s 4. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    IA
    II
    10
    worin in eine der Gruppen
    ■~CX "ûC
    und a)
    b)
    c)
    H
    A" die Gruppe -C-N" , Ri Wasserstoff, niederes Alkyl,
    l \
    Rô H
    Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl, Rô Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R.
    worin eine der Gruppen
    IA
    Ii*
    20
    25
    und a)
    b)
    35
    c)
    A'" die Gruppe C—t
    C°' V
    bedeutet, Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, 45 Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl, Rô Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2,5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Chlor, Brom oder Jod und V so Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Uk/\
    60
    vii vu
    65 /
    worin A-C=N bedeutet und Ri, R2, R3, R-t und Re worinA _c=N bedeutet und^Sjp ,Ri,R2,R3, R4 und Re
    Re
    I
    Re
    619953
    3
    619953
    erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  4. 4
    die in Formel IA" angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  5. 5
    619 953
    worin A die Gruppe _c=
    Re
    Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R7 Amino und Rö Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl s bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ■,1V,.
    R23
    I
    Ri die Gruppe R20 — C -,
    OH
    Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder monosubstituiertes Pyridyl, R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R23 niederes Alkyl bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VII
    IV
    Vìi worin Ry1 Acylamino bedeutet und A, Ri, R2, R3 und Rô die in Formel IIV angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die erhaltene Verbindung einer milden Hydrolyse unterwirft und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeu-25 tisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
    5. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    /
    R4
    vii
    H
    10
    "Yt 2
    <cx
    20
    worin A die Gruppe -C= N Re
    Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R'4 die Gruppe
    O
    II
    R20 —C-
    R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder monosubstituiertes Pyridyl und R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin A die Gruppe —C= N'
    I
    Re
    Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, Rzund R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R . die Gruppe
    H
    I
    R:o -C-,
    !
    25 OH
    Rö Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, in den Stellungen 2,3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder monosubstituiertes Pyridyl und R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 30 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VII"
    45
    O
    worin R4 die Gruppe R20 — C —
    bedeutet und A, Ri, R2, R3, R6 und R20 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die Gruppe
    50
    O
    worin R4 die Gruppe R20 —_C—und R21 und R22 R21 R22
    alleine oder zusammen eine Acetal- oder Ketalgruppe mit 2—7 Kohlenstoffatomen bedeuten und A, Ri, R2, R3, Rs und R20 die in Formel I' angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, den Rest R" hydrolysiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  6. 6
    noyl, Rô Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, in den Stellungen 2, 3; 2, 5 oder 2, 6 di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
    A, Ri, R2, R3, R4 und Rô die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die erhaltene racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomeren auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
    6. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    R20-C—
    ss reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    60
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    45 R
    und a)
    b)
    c)
    60
    /
    worin A die Gruppe -C=N ,
    Re
    Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl,
    A die Gruppe -C= N'
    I
    Re
    Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, «5 substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alka-
    619953
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der optischen Enantiomeren von Imidazo[l,5-a][l,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
    30
    35
    O
    worin R4 die Gruppe R20 — C -,
    R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und A, Ri, R2, R3 und Rô die in Formel F angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert, die Gruppe
    40
    wonn in 'OC eine der Gruppen
    O
    R20 — c -
    mit nieder Alkyllithium umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe
    @k die Gruppe
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