NO146573B - 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner - Google Patents

3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO146573B
NO146573B NO802718A NO802718A NO146573B NO 146573 B NO146573 B NO 146573B NO 802718 A NO802718 A NO 802718A NO 802718 A NO802718 A NO 802718A NO 146573 B NO146573 B NO 146573B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
dihydro
evaporated
mixture
methylene chloride
Prior art date
Application number
NO802718A
Other languages
English (en)
Other versions
NO802718L (no
NO146573C (no
Inventor
Rodney Ian Fryer
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO802718L publication Critical patent/NO802718L/no
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO146573B publication Critical patent/NO146573B/no
Publication of NO146573C publication Critical patent/NO146573C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggedne oppfinnelse vedrører 3a, 4-dihydro^imidazo [1,5-a]
[1,4]diazepiner som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser hvilket mellomprodukt har den generelle formel
hvor A er gruppen -C=N-; R^, og R., er valgt fra gruppen hydrogen og lavere alkyl, R^ er valgt fra gruppen hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hydroksy lavere alkyl og lavere alkanoyl; Rg er valgt fra gruppen fenyl og halogenfenyl, og f z|| er valgt frå gruppen
/
hvor X er hydrogen eller klor.
3a,4-dihydro-imidazo[1,5-a][1,4]diazepiner med formel I ovenfor er nyttige mellomprodukter og kan overføres til de farmasøytisk verdifulle imidazo[1,5-a][1,4J diazepiner med den generelle formel
hvor A, R^, R2, R, og formel I ovenfor,
er som beskrevet i
gjennom dehydrogenering.
Foretrukne reaktanter for dehydrogeneringen omfatter mangandioksyd og palladium-på-karbbn, selv om kaliumpermanganat
også kan anvendes. Løsningsmidler som kan anvendes omfatter klorerte hydrokarbonløsningsmidler, aromatiske hydrokarboner, dimetylformamid etc. Dehydrogeneringen utføres ved romtemperatur eller høyere, dvs. i området fra ca. 25°C til 200°C.
Forbindelser med formel II og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er anvendelige som muskelrelakterende midler, sedativer og antikonvulsanter, og mange er spesielt anvendelige når de brukes i intravenøse og intramuskulære preparater p.g.a. syreaddisjonssaltenes løselighet i vandig løsning.
I foreliggende beskrivelse omfatter uttrykket "lavere alkyl" både rettlinjede og forgrenede ( C-^- C^) karbon-hydrogenrester, fortrinnsvis C^- C^ karbon-hydrogenrester såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl o.l.
Uttrykket "lavere alkanoyl" slik det brukes her betyr en acylrest av en C-^-C^, fortrinnsvis C^-C^ alkansyre, f.eks. acetyl, propionyl,' butyryl o.l., dvs. rester med formelen 20 20
R -Ccl-, hvor R er C^-Cg-alkyl eller hydrogen. Slik det
brukes her omfatter også uttrykket "lavere alkanoyl" et be-skyttet keton såsom et acetal eller ketal med 2 til 7 karbon-
atomer, f.eks. en gruppe med formelen
20
hvor R er C^-Cg-alkyl eller hydrogen. Ketal eller aldehyd-beskyttelsesgruppen anvendes for å forhindre overføring av det omfattede keton eller aldehyd (R 20-C-L i oksydasjons-, reduk-sjons- og kondensasjonsreaksjoner. O
Uttrykket "halogen" betyr her de fire former klor, brom, fluor og jod.
Foretrukne forbindelser er sådanne hvor R-^ er metyl, R 3 er hyd^ rogen,
hvor R^ fortrinnsvis befinner seg i 8-stilling i imidazobenzodiazepinmolekylet og er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor; Rg er fluorfenyl, fortrinnsvis med fluorsubstituenten i 2-stilling i fenylresten, f.eks. forbindelser med formelen
hvor R11 og R2 er som angitt i formel IB' nedenunder.
Fra det ovenstående er det således klart at en spesielt foretrukket gruppe innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse med formelen
hvor R-^' er metyl, R^ er hydrogen eller hålogen, helst klor; og i en sterkest foretrukket utførelses-form er anbragt i 8-stillingen på den sammensmeltede benzodel av imidazobenzodiazepinet, Rgg er fluorfenyl, fortrinnsvis med fluorsubstituenten i 2-stil^ ling i fenylresten.. R2 er hydrogen eller lavere alkyl. En annen foretrukket klasse forbindelser som faller innenfor rammen av formel I er sådanne hvor R^<1>, R2, R^, Rg og A er som i formel IB<1> ovenfor og R^ er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, f.eks. forbindelser med formel
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved nitrosering
av en forbindelse med formel
, R3 og Rg er som beskrevet i formel I hvilket gir en forbindelse med formel hvor A<1>, R3 og
er som beskrevet ovenfor.
En slik nitrosering kan utføres ved "in situ dannet" salpeter-syrling. Reagenset som kan anvendes omfatter (1J. alkalimetall-nitritt i nærvær av organiske eller uorganiske syrer, f.eks. iseddik, og vandige eller ikke-vandige løsningsmidler; (21 al-kylnitritter, f.eks. metylnitritt, i nærvær av et inert løs-ningsmiddel såsom en alkohol, klorert hydrokarbon eller f.eks. dimetylformamid; og (3). en nitrosylkloridgassløsning i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor såsom pyridin. Slik nitroseringsreaksjon bør utføres med rundt eller under romtemperatur, dvs. i området -20°C til 2 5°C.
Nitrosoalkylamin i 2-stilling, dvs.
representerer en "avgangsgruppe". Ekvivalente avgangsgrupper som kan anvendes som substituenter i 2-stilling omfatter.slike grupper som alkoksyd, f.eks. ^OCH^; alkyltio, f.eks. -SCH^; halogen, f.eks. klor; cyano, dvs. -CN og fosfat f.eks.
Reaksjoner som danner alkoksyd og alkyltio substituenter i 2-stilling er velkjente, se f.eks. G.A. Archer og L.H. Stern-bach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (19641 og US patent nr. 3.681.341.
Forbindelser med formel IV kan deretter kondenseres med et nitroalkan og danne et nytt mellomprodukt med formel
hvor A<1>, R2, R3 og
er som beskrevet ovenfor.
Kondensasjonsreaksjonen utføres med et nitroalkan (R2-CH2-N02, dvs. nitrometan, nitroetan, etc, i nærvær av en base som er sterk nok til å danne nitroalkananionet. Egnede haser omfatter alkalimetall og jordalkalimetallalkoksyder, f.eks. kaliumtertiært butoksyd; amider, f.eks. litiumamid; eller hydrider, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en eter, f.eks. THF ved en temperatur under eller over romtemperatur, dvs. i området fra -50°C til 150°C, fortrinnsvis ved rundt romtemperatur.
Forbindelsene med formel V kan deretter hydrogeneres kata-lytisk, f.eks. med Raney nikkel i nærvær av hydrogen eller av andre reduksjonsmidler såsom litiumaluminiumhydrid (under forutsetning at A' ikke er et N-oksyd) og gi en forbindelse med formel hvor A, R2, R3,
og Rg er som ovenfor..
Egnede løsningsmidler for hydrogenering med Raney nikkel er alkoholer, se eksempelvis etanol; etere, f.eks. THF, dietyleter, etc; hydrokarbonløsningsmidler, f.eks. toluen; og dimetylformamid. Reaksjonsterjperaturen kan være over eller under romtemperatur (dvs. -5Q°C til 150°CL og reaksjonen kan utføres med eller uten trykk, dvs. trykk på en atmosfære eller høyere.
Egnede løsningsmidler for hydrogenering under anvendelse av et reduksjonsmiddel såsom litiuraaluminiumhydrid er. etere,, f.eks. THF, dioksan, dietyleter og blandinger av etere og hydrokarbonløsningsmidler, f.eks. THF og benzen. Reaksjonen kan utføres fra under romtemperatur til tilbakeløpstempe-ratur, dvs. fortrinnsvis i området ~50°C til 60°Ci
Forbindelsene med formel VI kan så acyléres méd et acyleringsmiddel såsom et syrehalogenid eller syreanhydrid, dvs. en gruppe med formel (RjCO)_20 hvor R.^ et som i formel I, f.eks. eddiksyreanhydrid eller acetylklorid under dannelse av en forbindelse med formelen
hvor A, R1? JR_, R., og
er som beskrevet oven-
for og Y er hydrogen eller -COR^.
Ved acylering av forbindelser med formel VI til forbindelser med formel VII kan en blanding foreligge bestående av det overveiende monoacylerte produkt, dvs. hvor NH2 gruppen av VI (2-stilling) er overført til NHCOR^, og det diacylerte produkt hvor både NH2 i 2-stilling og nitrogen i 1-stilling er acylert. Utbyttet av diacylert produkt kan økeswéd å underkaste forbindelsene med formel V mer drastiske beting-elser, dvs. overskudd av acyleringsmiddel og øket reaksjons-tid.
Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av et vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel, f.eks. vann, metylenklorid, benzen, kloroform etc, og fortrinnsvis med en syreakseptor såsom en organisk eller uorganisk base såsom trietylamin, pyridin eller et alkalimetallkarbonat. Forbindelsene med formel VII kan så cykliseres til de nye forbindelser med formel I ovenfor.
Cykliseringsreaksjonen utføres med et dehydråtiseringsmiddél såsom fosforpentoksyd, polyfosforsyre eller andre egnede katalysatorer, dvs. organiske eller uorganiske syrer, f.eks. kons. I^SO^. Et løsningsmiddel er ikke påkrevet, men et løsningsmiddel såsom et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel, f.eks. toluen, -xylen, kan anvendes. Reaksjonen utføres i et temperaturområde fra ca. 100 C til 200°C.
Forbindelsene med formel VI kan også omsettes med et acyleringsmiddel såsom en ortoester, f.eks. trietylortoacetat; et ortoamid, f.eks. dimetylacetalet av N,N-dimetylformamid, eller en forbindelse med formel
eventuelt i nærvær av en syrekatalysator såsom en organisk eller uorganisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, fosforsyre
osv., og ved romtemperatur eller høyere, dvs. 25°C til 150°C, i hvilket tilfelle cykliseringen til forbindelse I opptrer spontant. Andre anvendelige acyleringsmidler er estere, f.eks. metylacetat; amidiner, f.eks. acetamidin; nitriler, f.eks. acetonitril; og esterimidater, f.eks. en forbindelse med formel
Fremstillingen ovenfor kan om ønsket foregå fra mellomprodukter V eller VI til forbindelser med formel I uten behov for å isolere noe dannet mellomprodukt før man fortsetter med det neste prosesstrinn.
Det bør påpekes under acylering av forbindelsene med.formel
VI til forbindelsene med formel VII at når R4 er amino, kan aminogruppen også være acylert til acylamino. Acylamino kan overføres tilbake til amino ved å underkaste forbindelsene med formel I en mild hydrolyse.
Det er funnet at forbindelser med formlene I, V, VI og VII
kan oppvise både optisk og geometrisk isomeri.
En annen fremgangsmåte for å fremstille de nye mellomprodukter med formel VI består i reduksjon av forbindelser med
formélen
hvor A, R3, g Rg er som forut beskrevet. Reduksjonen omfatter reaksjon av forbindelsene med formel X med et kjent reduksjonsmiddel såsom Raney nikkel i nærvær . av hydrogen eller av andre reduksjonsmidler såsom litiumaluminiumhydrid. Egnede løsningsmidler for hydrogenering med Raney nikkel er alkoholer, f.eks. etanol; etere, f.eks.
THF; hydrokarbonløsningsmidler, f.eks. toluen; og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan være over eller under romtemperatur (dvs. -50°C til 150°C) og reaksjonen.-kan ut-føres med eller uten trykk, dvs. trykk på en atmosfære eller høyere. Egnede løsningsmidler for hydrogenering som anvender et reduksjonsmiddel såsom litiumaluminiumhydrid er etere såsom dioksan, dietyleter og THF. Reaksjonen kan utføres fra under romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis i området fra -50°C til 60°C.
En variasjon av ovennevnte fremgangsmåte omfatter en mild syrehydrolyse av forbindelsene med formel X som gir forbindelser med formel
hvor A, R^ og
er som ovenfor.
Den milde syrehydrolyse utføres gjerne med eh fortynnet mineralsyre, f.eks. vandig H2SO^ i vandig alkohol. Reak-sjons temperaturen kan variere fra romtemperatur, dvs. ca. 25°C til over romtemperatur, dvs. ca. 60°C. Forbindelsene med formel XI kan så reduseres til de nye mellomprodukter med formel VI.
En annen fremgangsmåte er nyttig ved fremstilling av nye mellomprodukter med formel V og VI.
Forbindelser med formel V ovenfor kan fremstilles ved den påfølgende reaksjon av forbindelsene med formel
hvor A, og R 3 er som ovenfor, bortsett fra at R 4 ikke er amino, lavere alkylamino, eller lavere alkanoyl amino, med dimorfolinofosfinklorid under dannelse av forbindelser med formel hvor A,
og R^ er som ovenfor,
hvilke aminofosfater deretter substitueres ved anionet av et nitroalkan og gir de nye mellomprodukter V.
Substitusjonsreaksjonen utføres med nitroalkan, dvs. nitrometan, nitroetan osv., i nærvær av en base som er sterk nok til å gi nitroalkananionet. Egnede baser er alkalimetall eller jordalkalimetallalkoksyder, hydrider, amider eller hydroksyder. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller en eter ved temperaturer under eller over romtemperatur, dvs. i områder -50°C til 150°C.
En annen fremgangsmåte ved fremstilling av mellomprodukter med formel V hvor R2 er hydrogen og A' er et N-oksyd består i ringutvidelse av forbindelsene med formlene
hvor A''<1> er
Dg R, er som ovenfor
beskrevet, bortsett fra at R^ ikke er amino.
Ringekspansjonen består i omsetning av forbindelsene med formel VIII eller IX med nitrometan i nærvær av en tilstrekkelig sterk base til å gi nitrometananionet. Egnede baser er alkalimetall og jordalkalimetallalkoksyder, f.eks. kaliumtertiært butoksyd; amider, f.eks. litiumamid; eller hydrider, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i et inert løsningsmiddel såsom vannfri eter, f.eks. THF, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd osv. og ved en temperatur i området ca. -20°C til 25°C.
De følgende eksempler er illustrerende for foreliggende oppfinnelse. Alle angitte temperaturer er i °C.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 200 g (0,695 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 2 1 tetrahydrofuran og 250 ml benzen ble mettet med metylamin under kjøling i et isbad. En oppløsning av 190 g (1 m) titantetraklorid i 250 ml benzen ble tilsatt gjennom en dråpetrakt i løpet av 15 minutter. Etter tilsetning ble blandingen rørt og til-bakeløpsbehandlet i 3 timer. Vann (600 ml) ble langsomt tilsatt til den kjølte reaksjonsblanding. Det uorganiske materiale ble adskilt ved filtrering og ble vasket grundig med tetrahydrofuran. Vannskiktet ble adskilt og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Den krystallinske rest av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-benzodiazepin ble oppsamlet, s.p. 204-206°C. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metylenklorid/etanol, s.p. 204-206°C.
Natriumnitritt, 8,63 g (0,125 m) ble tilsatt i tre porsjoner i løpet av en 15 minutters periode til en oppløsning av 30,15 g (0,1 m) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-benzodiazepin i 150 ml iseddiksyre. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampét, til slutt azeotropt med toluen og ga 29 g rått 7-klor-5-(2-f luorf enyl)-2-(N-nitrosometylami-no)-3H-1,4-benzodiazepin som en gul olje.
Dette materiale ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og tilsatt til en blanding av 200 ml dimetylformamid, 50 ml nitrometan og 11,1 g (0,1 m) kalium t-butoksyd som var blitt rørt om under nitrogen i 15 minutter.
Etter 1 times røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av iseddik, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin, smp. 170-172°C. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metylenklorid/etanol, smp. 174-176°C.
En oppløsning av 16,5 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin i 500 ml tetrahydrofuran og 250 ml metanol ble hydrogenert med 5 teskjeer Ranye-nikkel i 2 1/2 time ved atmosfærestrykk. Fjerning av katalysator og inndampning ga rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin.
Propionsyreanhydrid (20 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 12 g av det ovennevnte materiale i 300 ml metylenklorid. Oppløsningen ble dekket med 300 ml 10%'ig vandig natriumkarbonat og 2-fase-blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det organiske lag ble adskilt, vasket med na-triumkarbonatoppløsning og tørket over natriumsulfat. Fordampning ga rått 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-propionylaminometyl-lH-1,4-benzodiazepin.
Dette materiale ble opparrnet i 50 g polyfosforsyre ved 150-170°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble kjølt, opp-løst i vann og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og is. Basen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert over 300 g kiselgel under anvendelse av 2o % metanol i metylenklorid. De rensede fraksjoner ble slått sammen, inndampet og resten ble krystallisert fra eter og ga 8-klor-3a,4-dihydro-l-etyl-6-(2-fluorfenyl)-3H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin, smp. 131-133°C
Sluttproduktet kan omsettes videre som følger:
En blanding av 3,4 g 8-klor-3a,4-dihydro-l-etyl-6-(2-fluor-( fenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 400 ml toluen og 30 g aktivert mangandioksyd ble tilbakeløpsbehandlet med adskillelse av vann i en Dean-Stark adskiller i 2 timer. Mangandioksydet ble adskilt ved filtrering over celitt og filtratet ble inndampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-l-etyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, smp. 140-143°C. For analyse ble det omkrystallisert fra eter, smp. 143-145°C.
EKSEMPEL 2
Eddiksyreanhydrid (7 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 6,16 g rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 200 ml metylenklorid. Oppløsningen ble dekket med 200 ml mettet vandig natriumbikarbonat og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og fordampet for å gi harpiksaktig 2-acetamino-metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin. Dette materiale ble oppvarmet med 40 g polyfosforsyre ved 150° i 10 minutter. Den kjølte reaksjonsblanding ble opp-løst i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og is og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og dampet inn, og resten ble kromatografert over 120 g kiselgel under anvendelse av 20 % metanol i metylenklorid. De rene fraksjoner ble forenet og fordampet for å gi harpiksaktig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin. Sluttproduktet kan omsettes videre som føl-ger : En blanding av dette materiale med 500 ml toluen og 30 g mangandioksyd ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 1 1/2 ti-me. Mangandioksydet ble skilt fra ved filtrering over celitt. Filtratet ble fordampet og resten ble krystallisert fra eter for å gi 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, smp. 152-154°. Den analytiske prøve ble omkrytallisert fra metylenklorid/heksan.
EKSEMPEL 3
Omsetning som i første avsnitt i eksempel 1 av 152,5 g (0,5 m) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mettet med metylamin med 133 g (0,7 m) titantetraklorid i 2 1 tetrahydrofuran og 400 ml benzen ga 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-benzodiazepin, smp. 216-219°. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metylenklorid/ etanol og hadde smeltepunktet 217-219°.
Natriumnitritt (10 g, 0,145 m) ble tilsatt porsjonsvis i lø-pet av 45 minutter til en oppløsning av 22,4 g (0,07 m) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-metylamin-3H-l,4-benzodiazepin i 150 ml iseddiksyre. Etter tilsetning ble omrøring fortsatt i 20 minutter under ntirogen. Produktet ble bunnfelt ved tilsetning av isvann, samlet opp og oppløst i toluen. Oppløs-ningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tør-ket og fordampet under redusert trykk. Den gule viskøse olje besto ifølge tynnskiktskromatogram hovedsakelig av det ønske-de nitrosoamidin. Dette materiale ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og ble tilsatt til en blanding av 30 ml nitrometan, 100 ml dimetylformamid og 10 g kalium t-butoksyd. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 85° under om-røring under en nitrogenstrøm. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen kjølt, surgjort ved tilsetning av 10 ml iseddiksyre. Produktet ble krystallisert ved gradvis tilsetning av vann med krytallisator (krystaller ble oppnådd ved kromatografi over silikagel under anvendelse av 10% etylacetat i metylenklorid). De separerte krystaller ble samlet opp, vasket med vann og omkrystallisert fra metylenklorid/ etanol for å gi 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitro-metylen-2H-1,4-benzodiazepin, smp. 182-185°.
Hydrogenering av 7 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin i 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml metanol i nærvær av Raney-nikkel (5 teskjeer) i 1 time ga rått 2-aminometyl-7-klor-5-(2-klorfenyl)-2, 3-di-hydro-lH-1,4-benzodiazepin. Dette materiale ble acetylert på vanlig måte og ga oljeaktig 2-acetaminometyl-7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin som ble oppvarmet i 15 g polyfosforsyre i 10 minutter ved 140-150°. Den vanlige opparbeidelse ga en gul harpiks som ble kromatografert over 250 g silikagel under anvendelse av 20% metanol i metylenklorid. Sluttproduktet kan viderebehandles som føl-ger : De rene fraksjoner etterlot harpiksaktig 8-klor-6-(2-klor-fenyl) -3a,4-dihydro-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Sluttproduktet kan viderebehandles som følger: Dette materiale ble oksydert med 10 g magnandioksyd i 200 ml toluen. Etter oppvarmning til tilbakeløpskjøling i 1 1/2 ti-me ble mangandioksydet skilt fra og filtratet ble fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, smp. 140-144°. For analyse ble det omkrystallisert fra metylenklorid/heksan, smp. 142-144°.
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 3 3 g (0,1 m) 7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 50 ml nitrometan, 12,5 g (0,11 m) kalium t-butoksyd og 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt under en nitrogenstrøm i 1 time. Etter tilsetning av 10 ml iseddiksyre, ble produktet krystallisert ved gradvis tilsetning av 250 ml vann. Det utfelte gule materiale ble samlet opp, vasket med vann, metanol og eter for å gi 7-klor-l,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin 4-oksyd, smp. 253-255° (spaltning). Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metylenklorid og viste det sam-me smeltepunkt.
Raney-nikkel (5 teskjeer) ble tilsatt til en oppløsning av 16,5 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd i 500 ml tetrahydrofuran og 250
ml metanol. Blandingen ble hydrogenert i 5 timer ved atmos-færestrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i 2-propanol og oppløs-ningen ble gjort sterkt sur' med etanolisk hydrogenklorid. Dihydrokloridet av produktet krystalliserte ved fordampning av en del av opplsningsmidlet. De oransje krystaller ble samlet opp for å gi 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepindihydroklorid, smp. 230-240°.
Eddiksyreanhydrid (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 10 g av det forannevnte dihydroklorid i 50 ml vann og 50 ml metanol. En 10%'ig vandig oppløsning av natriumkarbonat (100 ml) ble tilsatt under omrøring over en periode på 5 minutter. Etter tilsetning ble blandingen rørt om i ytterligere 10 minutter og ble derpå ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med natriumkarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet, ved slutten azeotropt med toluen. 2-acetaminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin ble oppnådd som en gul harpiks.
Forannevnte materiale ble oppvarmet i 50 g polyfosforsyre til 135-140° i 10 minutter. Den opprinnelige oransje farge for reaksjonsblandingen bleknet til en svakt gul. Den kjøl-te reaksjonsblandingen ble oppløst i vann, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og is og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og fordampet. Den gule harpiks ble oppløst i 2-propanol og behandlet med etanolisk hydrogenklorid, hvorpå det fargeløse dihydroklorid i produktet krystalliserte. Smeltepunkt var 240-245°.
Dette hydroklorid ble oppdelt mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Den organiske fase ble tørket og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazoti,5-a][1,4]benzodiazepin som et far-geløst produkt med smeltepunkt 116-118°. Sluttproduktet kan viderebehandles som følger: En blanding av 3,1 g (0,01 m) 8-klor-3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 20 g aktivert mangandioksyd og 150 ml toluen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 ti-me. Mangandioksydet ble fjernet ved filtrering over celitt og ble vasket godt med metylenklorid. Filtratet ble fordampet og resten ble krystallisert fra eter for å gi 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin som far-geløse krystaller med smeltepunkt 187-188°.
EKSEMPEL 5
En blanding av 11,2 g (0,1 m) kalium tert.butoksyd, 50 ml nitroetan og 200 ml dimetylformamid ble rørt om ved romtemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 29 g (0,088 m) rått 7-klor-5- (2-f luorf enyl)-2- (N-nitrosometylamino)-3H-1 /1-benzodiazepin i 100 ml dimetylformamid ble derpå tilsatt og omrø-ring under nitrogen ble fortsatt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av iseddiksyre og fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og fordampet. Krystallisasjon fra eter ga 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl-2-(1-nitroetylen)-2H-1,4-benzodiazepin som gule krystaller med smeltepunkt 136-142°-.
Raney-nikkel (5 hele teskjeer) ble tilsatt til en oppløsning av 17,3 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-(1-nitroetylen)-2H-1,4-benzodiazepin i 750 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfærestrykk i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over celitt og ble vasket godt med metanol. Filtratet ble fordampet for å etterlate rått 2-(1-aminoetyl)-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin som en rødlig olje.
Dette materiale ble oppløst i 300 ml metylenklorid. Etter tilsetningen av 14 ml eddiksyreanhydrid ble 300 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning tilsatt og den to-fasede blanding ble rørt om ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridskiktet ble skilt fra, vasket med bikarbonat, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble oppvarmet med 40 g polyfosforsyre i 10 minutter ved 160-170°. Den kjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet for å etterlate en brun rest som ble kromatografert på 250 g silikagel under anvendelse av 20%'s (volum/volum) metanol i metylenklorid. Tynn-skikts-fraksjonene som var kromatografisk homogene ble forenet for å gi en harpiks som ble utsatt for den følgende oksydasjon.
Sluttproduktet kan omsettes videre som følger:
En blanding av det forannevnte materiale, 20 g aktivert mangandioksyd og 300 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløps-kjøling i 3 timer under anvendelse av en Dean-Stark utskiller for å fjerne vannet. Mangandioksydet ble skilt fra ved filtrering over celitt og ble vasket godt med metylenklorid. Filtratet ble fordampet og resten ble kromatografert med trykk over 150 g silikagel H under anvendlese av 3%'s etanol i metylenklorid. Den første eluerte hovedkomponent var 8-klor-1,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin .
Det ble omdannet til et krystallinsk dihydroklorid ved behand-ling med etanolisk hydrogenklorid i eter, smp. 247-250°
(spaltning).
Den mere polare komponent kunne krytalliseres fra metylenklorid/eter/heksan for å gi 8-klor-l,3-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin med smeltepunkt JL78-180°.
EKSEMPEL 6
En blanding av 17,4 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl )-2-(1-nitrometylen)-2H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd, 500 ml tetrahydrofuran, 200 ml metanol og 5 hele teskjeer Raney-nikkel ble hydrogenert ved atmosfærestrykk i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet ved slutten azeotropisk med xylen for å etterlate rått 2-aminometyl-7-klor-5-(2^fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin .
Dette materiale ble oppløst i 200 ml etanol og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 2 timer etter tilsetning av 14 ml trietylortoacetat og 2,8 g p-toluensulfonsyre. , Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble delt mellom metylenklorid og 10%'s vandig natrium-karbonatoppløsning. Det organiske lag ble tørket og fordampet for å gi oljeaktig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-
l-metyl-3H-imidazo[1,5-a] ti,4]benzodiazepin.
Sluttproduktet kan omsettes videre som følger:
Dette rå produkt ble oppløst i 500 ml xylen. Etter tilsetning av 50 g aktivert mangandioksyd ble blandingen rørt om og oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time med fra-skillelse avvann i en Dean-Stark-utskiller. Det uorganiske materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å etterlate 10 g brun olje.
En varm oppløsning av 4,65 g (0,04 m) maleinsyre i 50 ml etanol ble tilsatt til denne rest. Etter at oppløsningen var fullstendig ble produktet krystallisert ved tilsetning av eter. Det ble samlet opp og vasket med eter for å etterlate 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzo-diazepinmaleat, smp. 112-115°. Oppvarmning under vakuum ved 90° til 100° omdanner dette produkt til den høyere smeltende form med smp. 148-151°.
EKSEMPEL 7
En oppløsning av 23,6 g (0,10 mol) 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 1 liter tetrahydrofuran (inneholdende ca. 20 mol monoetylamin) ble nedkjølt i et isbad. Til denne blanding ble tilsatt 14 ml (d = 1,73, 0,125 mol) titantetraklorid i 200 ml benzen.
Denne blanding ble rørt om ved romtemperatur i 2' dager. Ti-tankomplekset ble ødelagt med 20 ml vann. De uorganiske salter som bunnfelte ble fjernet ved fitlrering. Oppløsningsmid-let ble fordampet i vakuum, resten ble delt mellom metylenklorid og vann. Et fargeløst amorft fast stoff, smp. 227-229°, ble fjernet ved filtrering. En ytterligere prøve, smp. 226-228°, av et fargeløst fast stoff ble oppnådd fra metylenklorid-modervæskene etter tørking over vannfritt natrium-sulf at, fordampning til tørrhet og krytallisasjon fra etylacetat.
En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra dimetylformamid for å gi fargeløse prismer, smp. 227-229°.
Til en kjølt (10°), omrørt oppløsning av 10,0 g (0,04 m) 2-metylamino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml pyridin ble tilsatt 100 ml av en mettet oppløsning av nitrcsylklorid i eddiksyreanhydrid. Oppløsningen ble rørt om i 3,5 time i lø-pet av hvilken tid den fikk oppvarme seg til omgivelsestem-peratur. Oppløsningen ble helt i 300 ml isvann, og den vandige oppløsning ble ekstrahert med 5 150 ml's porsjoner metylenklorid. Det forenede, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltlake, tørket (CaSO^), og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga et mørkt halvfast stoff. Kromatografi på 500 g silika-gel (kloroform-eluering) ga 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepinet, smp. 192-199° (spaltning). Dette materiale ble anvendt i det følgende trinn: Den tilsvarende base for nitrometan ble fremstilt ved behand-ling av 50 ml nitrometan i 200 ml dimetylformamid med 5,7 g (0,05 m) kalium tert.-butoksyd. Den resulterende omrørte, gule suspensjon ble behandlet med 10,9 g rått 2-(N-nitroso-metylamino) -5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 100 ml dimetylformamid. Den slik oppnådde mørke blanding ble rørt om i 2 timer ved 25° og i 1 time ved 85° og derpå kjølt til 25° og helt på 1 liter vann. Etter surgjøring med eddiksyre ble den vandige oppløsning ekstrahert med fire 250 ml<1>s porsjoner metylenklorid, og de forenede, organiske ekstrakter ble derpå vasket med vann og saltlake, tørket (CaSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en mørk olje som ble renset ved kromatografi over 1 kg silika-gel (CHC13 eluering) for å gi rått 1,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin, smp. 131-142°.
En analytisk prøve, smp. 141-142°, ble fremstilt ved omkry- , stallisasjon fra etanol.
En blanding av 8,4 g (0,03 m) 1,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 75 ml tetrahydrofuran, 75 ml metanol og 2 hele teskjeer Raney—nikkel ble hydrogenert ved atmosfærestrykk i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å etterlate rått 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin.
Dette materiale ble oppløst i 50 ml metylenklorid og ble behandlet med 6 ml eddiksyreanhydrid og 200 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning i 15 minutter under omrøring. Metylenkloridskiktet ble skilt fra, vasket med bikarbonat-oppløsning, tørket og fordampet. Resten ble behandlet med 25 g polyfosforsyre til 130-150° i 15 minutter. Den kjølte reaksjonsblanding ble delt mellom vann og eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med ammoniakk og ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og fordampet. Kroma-tograf! av resten over 70 g silika-gel med 20%'s (volum/ volum) etanol i metylenklorid ga 3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin som en lysegul harpiks .
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
Dette materiale ble oppvarmet i 50 ml toluen og 7 g aktivert mangandioksyd til tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time. Det uorganiske materiale ble filtrert fra og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kromatografi over 30 g silika-gel under anvendelse av 10% etanol i metylenklorid. De rene fraksjoner ble forenet og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin .
EKSEMPEL 8
Til en omrørt oppløsning av 6 g (0,02 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt 1,05 g (0,25 m) 57 %'s natriumhydriddispersjon i mineralolje. Blandingen 'ble anbragt under argon og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen behandlet med 7,4 g (0,03 m) dimorfolinofosfinsyreklorid og røring under argon ble fortsatt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og dampet inn ved redusert trykk for å gi en gummiaktig rest. Omrøring av gummien med 100 ml vannfri eter ga hvite krystaller som ble samlet opp ved filtering, vasket med litt eter og lufttørket. 7-klor-2-di-(morfolino)-fosfinyloksy-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-3H-l,4-benzodiazepin oppnådd på denne måte hadde et smeltepunkt på 90-95°.
En omrørt oppløsning av 2,4 g (0,04 m) nitrometan i 50 ml tørt dimetylfo rmaroid ble behandlet med 1 g (0,024 m) 57 %'s natriumhydriddispersjon i mineralolje ved romtemperatur under argon. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen behandlet med 5,2 g (0,01 m) 7-klor-2-di(morfolino)-fosfinyloksy-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-3H-l,4-benzodiazepin i én porsjon og omrøring under argon ble fortsatt ved romtemperatur i 24 timer. Den mørke blanding ble helt over en blanding av is og eddiksyre under omrøring for å gi et gult fast stoff. Omrøring ble fortsatt inntil isen hadde smeltet. Det faste stoff ble filtrert, vasket med vann og lufttørket på trakten for å gi 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 215° (spaltning). Omkrystallisasjon av en prøve fra 1:1 metanol/metylenklorid ga gule nåler, smp. 219-221° (spaltning) .
En oppløsning av 5,2 g (0,015 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin i 4 50 ml 2:1 tetrahydrofuranmetanol ble hydrogenert i 3 timer under anvendelse av et Parr-apparat, Raney-nikkel-katalysator (3 hele teskjeer) og et begynnelsestrykk på 1,26 kg/cm 2. Blandingen ble filtrert og dampet inn ved redusert trykk
for å gi rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl ) -3-metyl-lH-l , 4-benzodiazepin som en gul olje.
Den rå aminometylforbindelse ble blandet med 5 ml trietylortoacetat og 0,5 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 100 ml etanol. Etter oppvarmning under tilbakeløpsbehandling i 2 timer ble oppløsningen dampet inn ved redusert trykk. Resten ble kjølt til romtemperatur, behandlet med en blanding av is og konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fordampning av de tørkede ekstrakter i vakuum ga rått 8-klor-3a,4-dihydro-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-3H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin som en gummi.
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
Det rå dihydroimidazobenzodiazepin ble blandet med 20 g aktivert mangandioksyd og 200 ml toluen og oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble filtrert og mangandioksydet ble vasket med metylenklorid. Fordampning av det forenede filtrat og vaskevæsker ved redusert trykk ga en brun gummi. Dihydrokloridet av 8-klor-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl ) -4H-imidazo [1 , 5a] [1 , 4] benzodiazepin ble oppnådd som et hvitt pulver ved å røre gummien med etanolisk hydrogenklorid i noen få minutter. Saltet smeltet ved 247-250°.
EKSEMPEL 9
En blanding av 100 g (0,8 m) kloracetaldehyd-dimetylacetal
og 100 ml 1,5 N saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 15 minutter og derpå kjølt og tilsatt til en oppløs-ning av 130 g (0,5 m) 2-amino-2'-fluor-5-nitro-benzofenon og 46 g (0,28 m) hydroksylaminsulfat og 1 liter etanol. Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Blandingen ble kjølt og produktet oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol ga rent 2-klor-metyl-4-(2-fluorfenyl)-6-nitro-l,2-dihydrokinazolin 3-ok-
syd som gule prismer, smp. 220-224°.
En oppløsning av 142 g (0,423 g) 2-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)-6-nitro-l,2-dihydrokinazolin 3-oksyd i 2,3 liter diklormetan ble behandlet med 400 g mangandioksyd, og etter omrøring i 18 timer ble oppløsningen filtrert. Mangandioksydet ble vasket med 600 ml tetrahydrofuran og 800 ml diklormetan. De forenede filtrater ble konsentrert til 400 ml og 1 liter eter ble tilsatt. Dette ble kjølt og filtrert for å gi 2-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)-6-nitrokinazolin 3-oksyd. En prøve ble omkrystallisert fra en blanding av diklormetan og metanol for å gi det rene produkt som svakt gule prismer, smp. 127-130°
Til 500 ml dimetylsulfoksyd og 75 ml (1,4 m) nitrometan ble tilsatt under omrøring under nitrogen 15,6 g (0,678 m) li-ti umamid. Etter 30 minutter ble oppløsningen kjølt til 5°
og 104 g (0,31 m) 3-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)-6-nitrokina-zolin 3-oksyd ble langsomt tilsatt idet temperaturen ble holdt under 8°. Etter 68 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av 2,5 liter is og vann og 25 ml eddiksyre, og oppløsningen ble filtrert. Det gummi-aktige bunnfall ble oppløst i 1 liter diklormetan, som ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksyd, tørket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn. Resten ble krystallisert fra etylacetat for å gi 1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-7-nitro-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin 4-oksyd, og filtratene ble fordampet, oppløst i diklormetan og filtrert gjennom en sintrert glasstrakt som inneholder 200 g "Florisil". "Florisil"'en ble eluert med diklormetan (600 ml), eter
(600 ml) og etylacetat (1,2 liter). Eter- og etylacetatfrak-sjonene ble forenet og konsentrert for å gi ytterligere sluttprodukt. En prøve ble omkrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og heksan for å gi det rene produkt som gule prismer, smp. 216-220°.
En suspensjon av 25 g (0,0698 m) 1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-7-nitro-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin 4-oksyd i 1,3 liter absolutt etanol ble behandlet med 10 teskjeer Raney-nikkel og hydrogenert ved atmosfærestrykk og romtemperatur i 9 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet til tørrhet. En prøve av olje ble krystallisert fra tetrahydrofuran for å gi mellomproduktet 7-amino-2-aminometyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin som gule prismer som smeltet under spaltning ved 185-192°.
Uten ytterligere rensning ble oljen oppnådd fra reduksjonen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer i en oppløsning av 300 ml absolutt etanol, som inneholder 4,5 ml (0,0257 m) etanolisk hydrogenklorid og 50 g (0,309 m) trietylortoace-
tat. Blandingen ble derpå fordampet til tørrhet og resten ble oppløst i 150 ml diklormetan som ble vasket med 100 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, tørket over vannfritt natrium-sulf at og inndampet til tørrhet og ga 8-acetylamino-3a,4-di-hydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
Den gjenværende olje, som var rått 8-acetylamino-3a,4-dihy-dro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4(benzodiazepin, ble oppløst i 500 ml benzen og behandlet med 100
g aktivert mangandioksyd. Blandingen ble tilbakeløpsbehand-
let og rørt om i 9 timer under anvendelse av en Dean Stark utskiller. Ytterligere 25 g aktivert mangandioksyd ble til-
satt og etter 4 timers tilbakeløpsbehandling ble mangandioksydet fjernet ved filtrering og ble vasket med 500 ml tetra-hydrof uran. Filtratene ble forenet og inndampet til tørrhet og ga 8-acetylamino-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
EKSEMPEL ' : 10
En oppløsning av 19,3 g (0,06 m) 1,3-dihydro-7-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tørt tetrahydrofuran ble behandlet under en argonatmosfære med 3,1 g (0,075 m) av en 57%'s suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 1 time, kjølt til romtemperatur når 22,2 g (0,087 m) dimorfolinofosfinsyreklorid ble tilsatt. Blandingen fikk bli rørt ved romtemperatur i 2 timer og derpå henstå over nat-
ten. Natriumklorid ble fjernet ved filtrering og det rå 7-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-2-[bis(morfolino)fosfinyloksy]-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin ble oppnådd ved fjerning av oppløs ningsmidlet og krystallisasjon av resten fra eter.
En blanding av 100 ml tørt N,N-dimetylformamid og 6,8 g nitrometan ble behandlet under en argonatmosfære med 2,8 g (0,066 m) av en 57 %'s suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur når en oppløsning av 18 g (0,033 m) rått 7-(2-metyl-l,3-diokso-lan-2-yl)-2[bis(morfolino)-fosfinyloksy]-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin.i 50 ml tørt N,N-dimetylformamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i 15 timer når den mørke viskøse væske ble helt over en blanding av is og fortynnet eddiksyre. Den lysegule felling ble fjernet ved filtrering, oppløst i diklormetan som ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksyd og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Det opprinnelige filtrat ble ekstrahert med diklormetan som ble vasket, tørket og fordampet som foran. De to rå rester ble forenet og kromatografert over "Florisil". Ved å bruke diklormetan, 10% (volum/volum) eter som elueringsmidlet og overvåke fraksjonene ved tynnskiktskromatografi ble mange fraksjoner som inneholder produktet samlet opp og fordampet. Krystallisasjon og omkrystallisasjon fra en blanding av diklormetan og heksan ga det rå 2,3-dihydro-7-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-2-nitro-metylen-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin som svakt gule prismer, smp. 158-161°.
Hydrogenering av 5 g (0,0137 m) 2,3-dihydro-7-(1-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin i 250 ml absolutt etanol i nærvær av 1 teskje Raney-nikkel i 3,5 timer ga rått 2-aminometyl-2,3-dihydro-7-(1-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin. Til en opp-løsning av 4 g (0,0119 m) av denne forbindelse i 75 ml absolutt etanol ble tilsatt 0,7 g (0,0037 m) p-toluensulfonsyre og 6 g (0,037 m) trietylortoacetat. Blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 2 timer, fordampet til tørrhet og resten ble oppløst i 50 ml diklormetan. Dette ble vasket med 25 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, tørket over vannfritt natrium-sulf at og fordampet for å gi rått 3a,4-dihydro-l-metyl-8-(l-metyl-2,3-dioksolan-2-yl)-6-fenyl-3H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin som en olje.
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
En oppløsning som inneholder 3,8 g (0,0105 m) av denne rå olje og 18 g aktivert mangandioksyd i 100 ml toluen ble til-bakeløpsbehandlet og rørt om i 2 timer under anvendelse av en Dean Stark utskiller. Den ble filtrert og vasket med en blanding av 250 ml diklormetan og 250 ml tetrahydrofuran. Filtratene ble fordampet og oppløst i en liten mengde iso-propanol og behandlet med 1,4 g (0,0121 m) maleinsyre i etanol. Eter ble tilsatt og fellingen ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter for å gi 1-metyl-8-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-6-fenyl-4H-imidazo-[1,5-a] ti,4]benzodiazepinmaleatmetanol (2/1) som off-white prismer, smp. 179-182°.
EKSEMPEL 11
En oppløsning av 56,4 g (0,20 mol) 1,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 2,0 liter tetrahydrofuran inneholdende 4 mol monometylamin ble nedkjølt i et isbad. Til dette ble tilsatt 33,0 ml (0,30 mol) titantetraklorid i 350 ml benzen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i tre dager.
Titantetrakloridet ble spaltet med 100 ml vann. De uorgani-sek salter ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble delt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridskiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, fordampet til tørrhet i vakuum. Resten, etter krystallisasjon fra acetonitril, ga 7-etyl-5-(2-fluorfenyl) -2-metylamino-3H-l , 4-benzodiazepin som lysegule prismer, smp. 172-174°.
En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra acetonitril for å gi lysegule prismer, smp. 172-174°.
Natriumnitrit (8,6 g, 0,125 m) ble tilsatt i tre porsjoner,
i løpet av 1/2 time til en oppløsning av 29,5 g (0,1 m) 7-ety1-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 100 ml iseddik. Etter omrøring i ytterligere 1/2 time ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann og vandig bikarbonat, tørket over natriumsulfat og fordampet til å gi rått 7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-(N-nitrosome-
tylamino)-3H-1,4-benzodiazepin som en gul olje.
Dette materiale ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og oppløsningen ble tilsatt til en blanding av 100 ml dimetylformamid, 24 ml nitrometan og 9,9 g kalium t-butoksyd som var blitt rørt om i 1/2 time ved romtemperatur. Etter fullendt tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt om i 1 time ved romtemperatur og i 30 minutter på dampbad. Den kjølte oppløsning ble surgjort med iseddik, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet. Resten ble oppløst i 50 ml etanol og fikk krystallisere i kjøleskap natten over etter podning. De gule krystaller ble samlet opp og omkrystallisert fra etanol og gir 1,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin, smp. 138-140°. Podekrystaller ble oppnådd ved kromatografi av det rå produkt over en 40 ganger så stor mengde silika-gel under anvendelse av 5 % (volum/volum) etylacetat i metylenklorid. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra eter/heksan, smp. 138-141°.
1,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin (2,6 g) ble hydrogenert i 4 timer med Raney-nikkel (én teskje) i 30 ml etanol. Katalysatoren ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble oppløst i eter og aminet ble ekstrahert med 10%'s vandig eddiksyre. Ekstraktene ble vasket med eter og gjort alkaliske med ammoniakk. Det utfelte amin ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og fordampet for å etterlate 1,5 g rått 2-amino-metyl-2,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin. Dette materiale ble oppløst i 50 ml xylen. Oppløsningen ble derpå oppvarmet til tilbakeløpskjø-ling i 2 timer etter tilsetning av 3 ml trietylortoacetat. Resten, oppnådd etter fordampning under redusert trykk, ble kromatografert over 50 g silika-gel under anvendelse av 20% metanol i metylenklorid. De homogene fraksjoner ble forenet og fordampet til å gi 3a,4-dihydro-8-etyl-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3H-imidazo ti,5-a] [1,4]benzodiazepin.
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
Dette materiale ble oppløst i 50 ml toluen og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 1 time etter tilsetning av 5 g aktivert mangandioksyd. Det uorganiske materiale ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble oppløst i eter og behandlet med etanolisk hydrogenklorid og aceton. Det krystallinske dihydroklorid (smp. 248-255°) ble samlet opp og gjenomdannet til basen ved deling mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridskiktet ble tørket og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan ga 8-etyl-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, smp. 152-154°.
EKSEMPEL 12
En oppløsning av 2,9 g (0,00927 m) 2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl )-2-nitrometylen-lH-l,4-benzodiazepin-4-oksyd i en blanding av 1 teskje Raney-nikkel, 90 ml tetrahydrofuran og 45 ml metanol ble hydrogenert ved atmosfærestrykk og ved romtemperatur i 2,3 timer. Blandingen ble filtrert, og nik-kelet ble vasket med diklormetan. De forenede filtrater ble dampet inn og den resulterende olje ble oppløst i 50 ml diklormetan som ble vasket med 50 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, tørket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn til tørrhet. En oppløsning av 2,2 g (0,019 m) maleinsyre i 15 ml etanol ble tilsatt til oljen og etter at eter ble tilsatt krystalliserte 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1 H-l,4-benzodiazepindimaleathemihydrat. Omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eter ga et produkt som gule stavkrystaller, smp. 14 7-150°.
En oppløsning av 4,0 g (0,0419 m) av basen av 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepindimaleat-hemihydrat i 125 ml absolutt etanol ble behandlet med 4 g (0,0247 m) trietylortoacetat og 0,5 g (0,00263 m) p-toluensulfonsyre. Etter tilbakeløpsbehandling av blandingen i 2 timer ble reaksjonsblandingen dampet inn til tørrhet. Den resulterende olje ble oppløst i 50 ml diklormetan, som ble vasket med 50 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, tørket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn til tørrhet for å gi det rå 3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo-
[1,5-a] [l,4]benzodiazepin som en olje.
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
A) Det rå produkt fra det foregående avsnitt ble oppløst
i 100 ml toluen, behandlet med 18 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble rørt om og tilbakeløpsbehandlet i 3,5 ti-me under anvendelse av en Dean Stark utskiller. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" og utfellingen ble vasket med 100 ml tetrahydrofuran og derpå 100 ml diklormetan. De forenede filtrater ble dampet inn og resten ble oppløst i 25 ml diklormetan. Denne oppoløsning ble kromatografert gjennom en "Florisil" kolonne med diklormetan, og derpå eluert med eter. Eluering med etylacetat og derpå en 10%'s (volum/volum) oppløsning av metanol i etylacetat ga det rå produkt, som ble krystallisert fra eter og derpå omkrystallisert fra etylacetat for å gi 6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin som hvite prismer, smp. 164-168°. B) En oppløsning av 1,2 g (0,0041 m) 3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 50 ml mesitylen og 0,5 g 10%'s palladium på trekull ble rørt om og tilbakeløpsbehandlet i 2 8 timer, og derpå ble den filtrert og dampet inn til tørrhet. Krystallisasjon fra etylacetat ga 6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4}-benzodiazepin som hvite prismer, smp. 162-167°, og et blandet smeltepunkt med autentisk produkt smeltet ved 162-168°.
EKSEMPEL 13
En blanding av 10 g (0,036 m) 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-tien-[3,2-e][1,4]benzodiazepin-2-on i 50 ml benzen og 300 ml te-trahydrof uran ble rørt om på et isbad og mettet med metyl-amingass. Til denne blanding ble dråpevis tilsatt en opp-løsning av titantetraklorid (9,48 g, 0,05 m) i 50 ml benzen. Etter at tilsetningen var fulstendig ble blandingen rørt om på isbadet i 15 minutter. Isbadet ble derpå erstattet med en varmemantel og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 1/2 time. Blandingen ble kjølt og 100 g is ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble filtrert, og resten vasket med tetrahydrofuran. Filtratene ble forenet, tørket og dampet inn. Produktet ble krystallisert fra metylenklorid for å gi 2-metylamino-5-fenyl-3H-tien-[3,2-e][1,4]diazepin, smp. 223-227°. Fra de konsentrerte modervæsker ble ytterligere produkt oppnådd, smp. 222-225°. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metylenklorid, smp. 222-229°.
Nitrosylklorid ble tilført en oppløsning av 7,8 g (0,03 m) 2-metylamino-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][1,4]diazepin i 100 ml metylenklorid og 40 ml pyridin kjølt i isvann. Reaksjonsblandingen ble kontrollert ved tynnskiktskromatografi og når utgangsmaterialet hadde forsvunnet ble nitrosylklorid-tilsetningen avsluttet og reaksjonsblandingen ble delt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridoppløsningen ble tør-ket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/heksan ga 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][l,4]diazepin som gule krystaller, smp. 156-159°. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra eter/heksan, smp. 158-160°.
2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][1,4]diazepin (5,7 g, 0,02 m) ble tilsatt til en blanding av 15 ml nitrometan, 4,5 g kalium t-butoksyd og 60 ml dimetylformamid som var blitt rørt om i 10 minutter ved-romtemperatur. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt om under nitrogen og oppvarmet på dampbad i 10 minutter. Etter surgjøring med 4
ml iseddik ble blandingen delt mellom metylenklorid/toluen og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra metanol med podning ga 1,2-dihydro-2-nitrome-tylen-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][1,4]diazepin som gule krystaller, smp. 160-16 3°. Podekrystaller ble oppnådd ved kromatografisk rensning over en 30 ganger så stor mengde silika-gel under anvendelse av 10%'s (volum/volum) etylacetat ininety-lenklorid. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metanol, smp. 163-164°.
En oppløsning av 1,42 g (5 mmol) 1,2-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][1,4]diazepin i 200 ml etanol ble hydrogenert over Raney-nikkel (2 hele teskjeer) i 1 time ved atmosfærestrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering "og filtratet ble dampet inn. Resten ble behandlet med 1,2
g maleinsyre i 10 ml 2-propanol. Saltet ble krytallisert ved tilsetning av eter for å gi 2-amino-metyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[3,2-e][1,4]diazepindimaleat som gule krystaller, smp. 170-173°. Den analytiske prøve ble omkrystallisert fra metanol/2-propanol, smp. 187-189°.
2-aminometyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[3,2-e][1,4]diazepin-dimaleat (lg, 2 mmol) ble delt mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridskiktet ble tørket og dampet inn. Resten ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 1 time med 1
ml trietylortoacetat i 20 ml xylen. Oppløsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og resten ble krystallisert fra 2-propanol/eter for å gi l-metyl-3a,4-dihydro-6-fenyl-3H-imidazo[1,5-a]tien-[2,3-f]diazepin, smp. 150-152°.
Sluttproduktet kan viderebehandles som følger:
Dette materiale ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 30
ml toluen med 2 g aktivert mangandioksyd i 2 timer. Mangandioksydet ble filtrert fra og vasket godt med metylenklorid. Filtratet ble dampet inn og resten ble kromatografert over 7 g silika-gel under anvendelse av 3%'s (volum/volum) etanol i metylenklorid. Fraksjonene som inneholder rent produkt ble forenet og dampet inn. Krystallisasjon fra metylenklorid/eter og omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,5-a]tien[2,3-f]diazepin, smp. 223-225°.
EKSEMPEL 14
En blanding av 7,7 g (0,278 m) 7-klor-l,3-dihydro~5-fenyl-2H-tien[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, 50 ml benzen og 250 ml tetrahydrofuran ble rørt om på et isbad og mettet med metyl-amingass. Til denne blanding ble tilsatt en oppløsning av titantetraklorid (7,38 g, 0,0389 m) i 50 ml benzen fra en dråpetrakt. Etter at tilsetningen var fullendt ble blandingen rørt om på isbad i 15 minutter. Isbadet ble derpå erstattet med en varmemantel og reaksjonsblandingen ble tilba-keløpsbehandlet i 20 minutter. Blandingen ble kjølt og 100
g is ble omhyggelig tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert, og resten vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble forenet, tørket og dampet inn. Resten ble krystallisert fra metylenklorid/eter og gir 7-klor-5-fenyl-2-metylamino-3H-tien[2,3-e][1,4]diazepin, smp. 246-249°. Den analytiske prø-ve ble omkrystallisert fra metylenklorid, smp. 247-250°.
Nitrosylklorid ble tilført en oppløsning av 5,8 g (0,02 m) 7-klor-5-fenyl-2-metylamino-3H-tien[2,3-e][1,4]diazepin i 100 ml metylenklorid og 50 ml pyridin inntil reaksjonen var fullstendig ifølge tynnskiktskromatografi. Blandingen ble delt mellom vann og toluen. Den organiske fase ble tørket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan ga 7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[2,3-e][1,4]diazepin som gule krystaller, smp. 108-110°. For analyse om-krystalliserte man fra eter/heksan, smp. 111-113°.
7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[2,3-e] [1,4]-diazepin (3,2 g, 0,01 m) ble tilsatt.til en blanding av 10
ml nitrometan, 35 ml dimetylformamid og 2,26 g (0,02 m) kalium t-butoksyd som var blitt rørt om under nitrogen i 10 minutter ved romtemperatur. Etter oppvarmning i 10 minutter på dampbad ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av 2 ml iseddik og ble delt mellom vann og toluen. Toluen-skiktet ble vasket med vann, tørket og dampet inn. Resten krystalliserte fra etylacetat/heksan for å gi rått 7-klor-2,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e][1,4]diazepin. Det ble renset ved kromatografi over 40 g silika-gel under anvendelse av 10%'s (volum/volum) etylacetat i metylenklorid. Det rene produkt ble oppnådd som gule krystaller med smp. 154-156°.
A) En oppløsning av 320 mg (1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-tien[2,3-e][1,4]diazepin i 20 ml etanol ble hydrogenert over Raney-nikkel i 5 timer ved atmosfærestrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble kromatografert over 7 g silika-gel under anvendelse av metylenklorid, metanol og tri-eylamin i forholdet 13:6:1. Fraksjonene som inneholder rent produkt ble forenet, dampet inn og resten ble behandlet med maleinsyre i 2-propanol. Krystallisasjon av dimaleatsaltet fra 2-propanol/eter og omkrystallisasjon fra etylacetat/etanol ga 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[2,3-e] [1,4] diazepindimaleat som gule krystaller, smp. 176-177°.. B) En oppløsning av 320 g (1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-tien[2,3-e][1,4]diazepin i 3 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Etter oppvarmning til tilbakeløpskjøling i 5 minutter ble reaksjonsblandingen kjølt og hydrolysert ved tilsetning av 5 ml vann. Det uorganiske materiale ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble kromatografert som beskrevet foran, og det rene produkt ble omdannet til maleatet for å gi 2-amino-metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[2,3-e] [1,4]-diazepin-dimaleat, smp. 176-178°.
2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[2,3-e] [1,4]-diazepin-dimaleat (0,52 g, 1 mmol) ble delt mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridoppløsningen ble tørket og dampet inn. Resten ble oppvarmet til tilbakeløps-kjøling i 1 time ved 0,5 ml trietylortoacetat i 10 ml xylen. Det rå produkt oppnådd etter fordampning under redusert trykk ble oppløst i 25 ml toluen og oppløsningen ble oppvarmet
til tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time etter tilsetning av 2,5
g aktivert mangandioksyd. Mangandioksydet ble derpå filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Resten ble kromatografert over 6 g silika-gel under anvendelse av 4%'s (volum/volum) etanol i metylenklorid. Fraksjoner som inneholder den rene forbindelse ble forenet og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan ga 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo-[l,5-a]tien[3,2-f][1,4]diazepin, smp. 168-170°.

Claims (1)

  1. Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk virksomme imidazo [1,5-a][1,4]diazepine^ karakterisertved den generelle formel
    hvor A er gruppen -C=N-; R^, R2 og R3 er valgt fra gruppen hydrogen og lavere alkyl, R^ er valgt fra gruppen hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hydroksy lavere alkyl og lavere alkanoyl; R, er valgt fra gruppen fenyl og halogenfenyl, og fra gruppen
    er valgt hvor X er hydrogen eller klor.
NO802718A 1974-09-11 1980-09-12 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner NO146573C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50492474A 1974-09-11 1974-09-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802718L NO802718L (no) 1976-03-12
NO146573B true NO146573B (no) 1982-07-19
NO146573C NO146573C (no) 1982-10-27

Family

ID=24008278

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753069A NO147109C (no) 1974-09-11 1975-09-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater
NO802719A NO147914C (no) 1974-09-11 1980-09-12 Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser
NO802718A NO146573C (no) 1974-09-11 1980-09-12 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner
NO802720A NO148188C (no) 1974-09-11 1980-09-12 Benzofenon-derivater som mellomprodukter ved fremstilling av imidazo (1,5-alfa)(1,4)-benzodiazepiner

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753069A NO147109C (no) 1974-09-11 1975-09-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater
NO802719A NO147914C (no) 1974-09-11 1980-09-12 Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802720A NO148188C (no) 1974-09-11 1980-09-12 Benzofenon-derivater som mellomprodukter ved fremstilling av imidazo (1,5-alfa)(1,4)-benzodiazepiner

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS51125099A (no)
AT (1) AT360023B (no)
AU (1) AU505998B2 (no)
BE (1) BE833248A (no)
BR (1) BR7505864A (no)
CA (1) CA1067491A (no)
CH (2) CH619953A5 (no)
CU (1) CU34346A (no)
DD (1) DD121640A5 (no)
DE (1) DE2540522A1 (no)
DK (1) DK157615C (no)
ES (1) ES440850A1 (no)
FI (3) FI63234C (no)
FR (2) FR2285890A1 (no)
GB (1) GB1527131A (no)
HK (1) HK63381A (no)
HU (1) HU174752B (no)
IE (1) IE41844B1 (no)
IL (1) IL48069A (no)
KE (1) KE3173A (no)
LU (1) LU73356A1 (no)
MX (1) MX160600A (no)
MY (1) MY8200214A (no)
NL (1) NL171060C (no)
NO (4) NO147109C (no)
NZ (1) NZ178635A (no)
PH (2) PH16152A (no)
PL (1) PL106563B1 (no)
SE (4) SE425785B (no)
SU (1) SU814278A3 (no)
YU (1) YU40267B (no)
ZA (1) ZA755418B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125726A (en) 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4226768A (en) * 1979-05-29 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
US4256637A (en) * 1979-12-20 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
FR2479818A1 (en) * 1980-04-03 1981-10-09 Roussel Uclaf 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione
US4335042A (en) * 1980-04-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates
DE3329515C2 (de) * 1983-08-16 1985-11-14 Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg Elektrische Schaltanordnung für einen magnetisch-induktiven Meßwertgeber
ZA845757B (en) * 1983-08-25 1985-04-24 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
FI880814A7 (fi) * 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
ES2199224T3 (es) * 1992-12-04 2004-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos.
AU6909194A (en) * 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
IN184976B (no) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd
IT1399764B1 (it) * 2010-05-04 2013-05-03 F S I Fabbrica Italiana Sint Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam.
CN103086986B (zh) * 2011-11-01 2015-11-04 上海医药工业研究院 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用
CN103804384B (zh) * 2014-01-27 2016-01-20 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
HRP20221098T1 (hr) 2016-03-18 2022-11-25 Uwm Research Foundation, Inc. Tretman kognitivnih i simptoma poremećaja raspoloženja kod neurodegenerativnih i neuropsihijatrijskih poremećaja agonistima gabaa receptora koji sadrže alfa5
CN109790170B (zh) 2016-08-16 2022-08-02 Uwm研究基金会有限公司 Gaba(a)受体调节剂和控制哮喘中气道高反应性和炎症的方法
CN111410658B (zh) * 2020-03-30 2021-03-26 江苏恩华药业股份有限公司 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA721060B (en) * 1970-10-30 1972-11-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzodiazepine derivatives
DE2056265A1 (en) * 1970-11-16 1972-05-31 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso
JPS4932874B1 (no) * 1970-12-11 1974-09-03
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
BE790839A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
BE792972A (fr) * 1971-12-20 1973-06-19 Hoffmann La Roche Derives de benzodiazepine
FR2183716A1 (en) * 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants
CA1005443A (en) * 1972-06-22 1977-02-15 Michio Nakanishi Thienodiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE2540522C2 (no) 1988-10-20
BE833248A (fr) 1976-03-10
SE7902668L (sv) 1979-03-23
JPS51125099A (en) 1976-11-01
AU8470475A (en) 1977-03-17
SE440504B (sv) 1985-08-05
SE7902667L (sv) 1979-03-23
NZ178635A (en) 1982-12-21
NO802719L (no) 1976-03-12
JPS562073B2 (no) 1981-01-17
AU505998B2 (en) 1979-12-13
NO147914B (no) 1983-03-28
NO147109C (no) 1983-02-02
NO147914C (no) 1983-07-06
DK404175A (da) 1976-03-12
MY8200214A (en) 1982-12-31
NO147109B (no) 1982-10-25
FR2285890A1 (fr) 1976-04-23
FI63234C (fi) 1983-05-10
SE433080B (sv) 1984-05-07
SE7902666L (sv) 1979-03-23
CU20892L (es) 1982-08-24
IL48069A0 (en) 1975-11-25
DK157615C (da) 1990-06-25
FR2303016B1 (no) 1982-07-09
HU174752B (hu) 1980-03-28
DE2540522A1 (de) 1976-04-08
IE41844B1 (en) 1980-04-09
PH16152A (en) 1983-07-12
SE449098B (sv) 1987-04-06
BR7505864A (pt) 1976-08-03
ATA697775A (de) 1980-05-15
NL171060C (nl) 1983-02-01
FI63234B (fi) 1983-01-31
NO802718L (no) 1976-03-12
CA1067491A (en) 1979-12-04
DD121640A5 (no) 1976-08-12
FI801763A7 (fi) 1981-01-01
NO753069L (no) 1976-03-12
YU40267B (en) 1985-12-31
FI801764A7 (fi) 1981-01-01
PL106563B1 (pl) 1979-12-31
NO148188B (no) 1983-05-16
FI752517A7 (no) 1976-03-12
NO148188C (no) 1983-08-24
SU814278A3 (ru) 1981-03-15
CH619953A5 (en) 1980-10-31
SE7509991L (sv) 1976-03-12
KE3173A (en) 1982-01-08
FR2285890B1 (no) 1981-12-31
IE41844L (en) 1976-03-11
NO802720L (no) 1976-03-12
GB1527131A (en) 1978-10-04
ES440850A1 (es) 1977-07-01
MX160600A (es) 1993-09-01
LU73356A1 (no) 1977-05-11
CU34346A (es) 1982-08-24
AT360023B (de) 1980-12-10
ZA755418B (en) 1977-06-29
FR2303016A1 (fr) 1976-10-01
DK157615B (da) 1990-01-29
NL7510620A (nl) 1976-03-15
SE425785B (sv) 1982-11-08
CH628053A5 (en) 1982-02-15
PH15091A (en) 1982-08-03
IL48069A (en) 1980-09-16
NO146573C (no) 1982-10-27
YU228575A (en) 1983-01-21
HK63381A (en) 1981-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO146573B (no) 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner
US4280957A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
NO155774B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-diazepin-derivater.
NO148455B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater
US4401597A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4440685A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4307237A (en) Imidazoles
US4347364A (en) Imidazodiazepines
US3702321A (en) Process for preparing benzodiazepine derivatives
US4347365A (en) Imidazodiazepines
IE43762B1 (en) Diazepine derivatives
US4377523A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
FI66384B (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anaendbara 3a,4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates
US4349477A (en) Process for producing imidazodiazepines
DK157756B (da) 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner
Fryer et al. Quinazolincs and 1, 4‐benzodiazepines. LXXXVI. The synthesis of imidazothienodiazepines and imidazopyrazolodiazepines
US4368157A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368159A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4073785A (en) Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives
US4349476A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4349475A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4376075A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4371468A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4390471A (en) Imidazodiazepines and processes therefor