CH620437A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique de formule IA:
3
620437
CON ■
R,
R-
(IA)
dans laquelle Ri en position 5,6,7 ou 8, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométh- io oxy, un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical hétérocyclique choisi parmi « les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle et imidazolyle et Rs représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, à condition que si Ri en position 7 ou 8 représente un atome 20 d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, Rs représentant un atome d'hydrogène, R3 ne représente pas un radical thiazolyle, pyridinyle ou oxazolyle, ainsi que des sels d'addition avec les acides des composés de formule I pour lesquels R3 représente un radical imidazo- « lyle ou 4,5-dihydrothiazolyle.
Les composés exclus de la portée de l'invention sont déjà décrits dans le brevet suisse No. 614 953.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique 30 de formule I:
CON
R.
35
(I)
dans laquelle Ri, Ri et R3 ont la signification ci-dessus et R4 40 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, avec la même condition que ci-dessus, ainsi que des sels d'addition avec les acides des composés de formule I pour lesquels R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazole. 45 Pour les composés de formule IA ou I,
- lorsque Ri représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de brome ou de fluor,
- lorsque Ri, R4 ou Rs représente un radical alcoyle linéaire,
il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou 50 n-butyle,
- lorsque Ri ou Rs représente un radical alcoyle ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropyle ou isobutyle,
- lorsque Ri représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. ss
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec des acides minéraux, tels que les acides chlorhydri-que, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou des acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique ou parato-luènesulfonique. «0
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels Ri est en position 6, 7 ou 8, de ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, de ceux pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, de ceux pour 65 lesquels R4 représente radical méthyle, de ceux pour lesquels R4 représente un radical trifluorméthyle et notamment de ceux pour lesquels Ri représente un radical trifluorométhyle en position 8, de ceux pour lesquels Ri représente un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone et notamment de ceux pour lesquels Ri représente un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone en position 6 comme par exemple un radical isopropyle, de ceux pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène, de ceux pour lesquels R3 représente un radical thiazolyle, de ceux pour lesquels R3 représente un radical 4,5-dihydrothiazolyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, ainsi que de ceux pour lesquels R3 représente un radical imidazolyle ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule IA, tels que définis précédemment, pour lesquels R3 représente un radical thiazolyle, et plus particulièrement ceux pour lesquels Ri représente un radical trifluorométhyle en position 8, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical 2-thiazolyle.
Parmi les composés obtenus par le procédé de l'invention, on peut citer tout particulièrement ceux dont les noms suivent:
- le 4-hydroxy N-[4,5-dihydro 2-thiazolyl] 8-trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy N-(lH-imidazol-2-yl)
8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides et notamment son chlorhydrate,
- le 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) N-(2-thiazolyl)
3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-méthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide,
- le 2-éthyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-[(l-méthyl) éthyl] N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-propyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 2-butyl 4-Hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 2,4-dihydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-phénylméthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, et
- le 4-hydroxy 2-phényl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
On peut citer également le 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 6-tri-fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide,
le 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-méthoxy 3-quinoléine carboxamide,
et le 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 6-chloro 3-quinoléine carboxamide.
On connaissait déjà (brevet français No. 2 218 896 des composés de structure chimique apparentée, ayant la formule:
dans laquelle Ri représente notamment de l'hydrogène, R2 l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, trifluorométhyle
620437
4
ou méthoxy et Rs l'hydrogène ou un radical alkyle. Ces composés exercent une action inhibitrice sur la libération de substances spasmogènes au cours de réactions antigènes-anticorps.
Les composés de formule IA ou I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable, qui justifient leur utilisation en thérapeutique.
Ainsi, les composés de formule IA ou I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazolyle, peuvent être employés comme médicaments dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
Les produits de formule IA ou I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsque R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazolyle peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits de formule IA ou I ou l'un au moins desdits sels.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale , rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arbique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
Le procédé de préparation des composés de formule IA, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule:
tjUXp
(II)
dans laquelle Ri et R4 conservent la même signification que 10 précédemment ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'une amine de formule:
H-N-R3 (III)
1
15 R2
dans laquelle R2 et Rs conservent la même signification que précédemment.
Dans les conditions préférées de mise en œuvre du procédé,
- le dérivé fonctionnel de l'acide de formule Ha ou II est le chlorure d'acide ou un ester tel que l'ester éthylique,
- la réaction de l'acide de formule Ha ou II ou du chlorure de ces acides avec le produit de formule III est effectuée au sein de la pryridine.
La réaction de l'acide de formule Ha ou II avec le produit de formule III peut aussi être effectuée avantageusement en présence de dicyclohexylcarbodiimide au sein du diméthyl-formamide.
30 L'invention a, en outre, pour objet un procédé de préparation des sels d'addition avec les acides des composés de formule IA ou I pour lesquels R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazolyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IA ou I approprié à l'action d'un acide 3s pour en former le sel.
Les acides de formules IIa et II, tels que définis précédemment, ainsi que leurs dérivés fonctionnels sont en général connus et peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé indiqué dans le brevet français 7731 M.
Par analogie avec le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1973, (8) 875-9, les acides de formule:
20
25
40
OH
FU-
v
,^-COOÏÏ
(II')
■R1
(lia)
5
dans laquelle Ri et Rs conservent la même signification que précédemment ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'une amine de formule:
H-N-R3
R2
(III)
dans laquelle R2 et R3 conservent la même signification que précédemment.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule:
dans laquelle Ri a la signification déjà indiquée et R's représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, correspondant aux acides de formule IIa, dans laquelle Rs représente un 55 radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'aniline de formule:
(IV)
dans laquelle Ri a la signification déjà indiquée, avec un chlorure d'acyle de formule:
5
620437
Cl-CO-R's
(V)
dans laquelle R'5 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule: s
R,
C — R'c-
/\ 5
UH 0
(VI)
dans laquelle Ri et R's ont la signification déjà indiquée, fait réagir ledit dérivé avec du pentachlorure de phosphor, pour obtenir un produit de formule:
10
15
Ey
0/~"
(VII)
20
dans laquelle Ri et R's ont la signification déjà indiquée, fait réagir ledit produit de formule VII avec l'éthoxy magnésien du 2s malonate d'éthyle, pour obtenir un produit de formule:
E.
C-(C00C2Ii^)2
(VIII)
30
35
dans laquelle Ri et R's ont la signification déjà indiquée,
cyclise par chauffage pour obtenir l'ester éthylique de formule:
40
cooc
2h5
(IX)
45
- l'acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
- l'acide 4-hydroxy 2-(l-méthyl) éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
- l'acide 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
- l'acide 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
- l'acide 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
- le 2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle,
- l'acide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
- ainsi que l'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique,
sont des produits nouveaux dont la préparation est décrite dans la partie expérimentale.
Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.
Exemple 1
4-hydroxy N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide On introduit sous agitation et courant de gaz inerte 6,3 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique dans 90 cm3 de pyridine. On introduit ensuite 2,35 g de 2-imino 2,3,4,5-tétrahydrothiazole en solution dans 15 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant dix-huit heures. On évapore la pyridine et obtient 11,5 g d'un résidu que l'on traite avec 40 cm3 d'une solution de carbonate de potassium à 10%. On extrait à l'acétate d'éthyle et réunit les phases organiques.
On Chromatographie le produit obtenu en éluant au mélange benzène-éthanol (9-1) et amène à sec le résidu obtenu. On recristallise ce dernier dans l'éthanol et obtient 1,93 g de 4-hydroxy N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide fondant à 267°-268°C.
Exemple 2
Chlorhydrate de 4-hydroxy N-(lH-imidazol-2-yl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide dans laquelle Ri et R's ont la signification déjà indiquée, puis saponifie ce dernier pour obtenir un acide de formule II' dans laquelle Ri et R's ont la signification déjà indiquée.
Des exemples d'une telle préparation figurent ci-après dans la partie expérimentale.
Les acides de formule Ha dans laquelle Rs représente un radical hydroxy, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par réaction d'un Ri-2-amino benzoate de méthyle avec du chlorure de maléthyle, suivie de la cyclisation du produit obtenu pour former un ester éthylique de l'acide de formule IIa dans laquelle Rs représente un radical hydroxy que l'on peut, le cas échéant, saponifier.
Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale.
- L'acide 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylique ainsi que son chlorure,
- l'acide 2-méthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique ainsi que son chlorure,
- le chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique,
Stade A
4-hydroxy N-(lH-imidazol-2-yl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 11,57 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine so carboxylique et de 5,52 g de sulfate de 2-aminoimidazole, on obtient 3,9 g de 4-hydroxy N-(lH-imidazol-2-yl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide fondant à 211°C.
Stade B
55 passage au chlorhydrate
On ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique N à 3,2 g du produit préparé au stade A en suspension dans 250 cm3 d'eau. On porte la suspension ainsi obtenue vers 40°-50°C et filtre l'insoluble. On concentre le filtrat aqueux à 30 cm3. On essore, lave 60 à l'eau et sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi le dihy-drate du chlorhydrate de 4-hydroxy N-(lH-imidazol-2-yl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
Analyse pour C14H9F3N4O2, HCl, 2 H2O:
Calculé: Trouvé:
C H 42,60% 3,57% 42,9 % 3,4 %
F N Cl 14,44% 14,19% 8,98% 15,0 % 14,3 % 9,2 %
620437
6
Exemple 3
4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 à partir de 10,74 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylique et de 3,9 g de 2-Aminothiazole, on obtient 1,28 g de 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide fondant au dessus de 340°C.
Analyse pour C16H15N3O2S = 313,381:
C H N S
Calculé: 61,32% 4,82% 13,41% 10,23%
Trouvé: 61,3 % 4,7 % 13,1 % 10,1 %
Le chlorure de l'acide 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu comme suit:
Stade A
[4-(l-méthyléthyl) phénylaminométhylène] propanedioate d'éthyle On mélange sous agitation et sous courant de gaz inerte 33,80 g de 4-isopropylaniline et 54,06 g d'éthoxyméthylène-malonate d'éthyle. On porte le mélange à 130°-135°C pour distiller l'éthanol. Par refroidissement, on obtient 76,3 g de 4-(1-méthyléthyl) phénylaminométhylène propanedioate d'éthyle fondant vers 35°C que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B
4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylate d'éthyle On mélange sous agitation et sous courant de gaz inerte 90 g du produit préparé au stade A, avec 90 g d'oxyde de phényle. On chauffe le mélange obtenu à 260°-270°C pour distiller l'éthanol. On refroidit le mélange restant, ajoute 30 cm3 d'acétone. On obtient ainsi un précipité que l'on essore, empâte avec de l'acétone et de I'éther et que l'on sèche. On obtient ainsi 34,5 g de 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylate d'éthyle qui se sublime vers 269o-270°C et que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
Acide 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl)
3-quinoléine carboxylique On introduit sous agitation et sous courant de gaz inerte 34,5 g du produit du stade B dans 150 cm3 d'eau. On ajoute à la suspension ainsi obtenue une solution renfermant 15 g de soude en pastilles en solution dans 150 cm3 d'eau. On porte au reflux la suspension ainsi obtenue. On obtient une solution aqueuse que l'on lave à I'éther, acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un précipité que l'on essore lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 29,6 g d'un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Après recristallisation dudit produit, on obtient 22,87 g d'acide 4-hydroxy 6-(l-méthyl-éthyl) 3-quinoléine carboxylique. F. = 298°C.
Stade D
Chlorure de l'acide 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylique On introduit sous agitation 10 g du produit brut préparé au stade C dans 300 cm3 de benzène anhydre. On ajoute à la suspension ainsi obtenue 3,8 cm3 de chlorure de thionyle et la porte au reflux pendant deux heures trente minutes environ. Après refoidissement, on obtient un précipité que l'on essore et empâte avec un peu de benzène anhydre. On obtient ainsi 10,74 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 6-(l-méthyléthyl 3-
quinoléine carboxylique fondant à 252°C que l'on utilise tel quel pour la préparation du composé de l'exemple 3.
Exemple 4 4-hydroxy 2-méthyl N-(2-thiazoIyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et du 2-aminothiazole, on obtient le 4-hydroxy 2-méthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide fondant à 267°C.
Le chlorure de l'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu comme suit:
Stade A
[l-(2-trifluorométhylphénylamino) éthylidène] propanedioate d'éthyle On mélange 48,4 g d'acétyl malonate de diéthyle et 38,7 g de trifluorométhylaniline. On chauffe le mélange réactionne] à 100°C pendant une heure puis on le refroidit et le maintient à la température ambiante pendant cinq jours. On reprend à I'éther la solution obtenue, la lave à l'eau jusqu'à pH = 6, la sèche, la traite au charbon actif et amène à sec. On obtient une huile que l'on Chromatographie sur silice:éluant:cyclohexane acétate d'éthyle (9-1). On isole le produit de rf = 0,12 et obtient ainsi 42,7 g de [l-(2-trifluorométhyl) phénylamino éthylidène] propanedioate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Analyse pour C16H18O4F3N = 345,308:
C H N F
Calculé: 55,65% 5,25% 4,05% 16,5%
Trouvé: 55,7 % 5,5 % 3,5 % 14,6 %
Stade B
4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle On introduit 5 g de [l-(2-trifluorométhyl phénylamino) éthylidène] propanedioate d'éthyle dans 10 cm3 d'oxyde de phényle. On porte la suspension ainsi obtenue à 240°C. On laisse refroidir à la température ambiante. On évapore l'oxyde de phényle, reprend les cristaux obtenus par 20 cm3 d'éther isopropylique. On obtient après filtration 2,9 g de 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle fondant à 165°C.
Stade C
Acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique On met en suspension 19,4 g du produit préparé au Stade B dans 162 cm3 d'une solution normle de soude. On porte au reflux la suspension ainsi obtenue pendant cinq heures, la lave à I'éther et l'acidifie à pH = 1 par l'acide chlorhydrique N. On obtient un précipité que l'on filtre, lave à l'eau, et sèche. On obtient ainsi 16,6 g d'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique fondant à 260°C.
Stade D
Chlorure de l'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique En opérant comme au Stadt D de l'exemple 3, on obtient le chlorure de l'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique, que l'on utilise tel quel pour préparer le produit de l'exemple 4.
Exemple 5
4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 1 à partir de 9 g de chlorure
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
620437
de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique et de 4,35 g de
2-aminothiazole, on obtient 4,3 g de 4-hydroxy N-(2-thiazolyl)
3-quinoléine carboxamide fondant à 349°-350°C.
Le chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu comme suit:
On introduit 8,2 g d'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique dans 160 cm3 de benzène. On ajoute à la suspension obtenue 3,8 cm3 de chlorure de thionyle. On porte la suspension obtenue au reflux pendant une heure.
Après refoidissement, on obtient un précipité que l'on essore, empâte avec un peu de benzène anhydre et sèche. On obtient ainsi 9 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique fondant au-dessus de 260°C et que l'on utilise tel quel pour préparer le produit de l'exemple 5.
Exemple 6
2-éthyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl)8-triflorométhyl 3-quinoléine carboxamide On introduit, sous agitation et gaz inerte, 11g d'acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique, 3,85 g d'amino 2-thiazole et 7,94 g de dicyclohexyl carbodi-imide dans 110 cm3 de diméthylformamide.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 72 heures, filtre, évapore le diméthylformamide du filtrat et reprend le résidu par 100 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%. On filtre, lave à l'eau jusqu'à pH 6 et obtient 11,9 g d'un produit brut. On purifie le produit brut obtenu par Chromatographie et élue par le mélange chlorure de méthy-lène-acétate d'éthyle (9-1). On recueille la fraction de Rf voisin de 0,18, amène à sec et obtient 7,6 g de produit que l'on fait recristalliser dans l'acide acétique.
On obtient finalement 6,5 g de 2-éthyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F = 240°C).
Analyse pour C16H12N3O2S F3 = 367,348:
C H N S F
Calculé: 52,30% 3,30% 11,44% 8,72% 15,51% Trouvé: 52,6 % 3,5 % 11,4 % 9,0 % 15,3 %
L'acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl)phényl]propanamide Dans 480 cm3 d'acétone, on introduit 48,3 g d'o-trifluoro-méthyl aniline et 36,42 g de triéthylamine. On ajoute, en trente minutes et en maintenant la température entre 20 et 30°C, 33,3 g de chlorure de propionyle. On laisse en contact douze heures, filtre, recueille le filtrat, évapore l'acétone et reprend le résidu obtenu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave par une solution de carbonate de potassium à 10% puis à l'eau jusqu'à pH 6, à l'acide chlorhydrique N, puis à nouveau à l'eau jusqu'à pH 6. On sèche sur sulfate de magnésium, traite par du charbon actif, évapore et recueille 65 g de produit brut que l'on purifie par lavage à l'essence G glacée. On obtient 43 g de N-[2-(trifluorométhyl)phenyl]propanamide (F =
86°C).
Stade B
chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)-phényl] propanimidoyle On met en suspension 19 g de pentachlorure de phosphore dans 25 cm3 de toluène et ajoute, en quinze minutes environ, 18 g de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]propanamide en solution dans 150 cm3 de toluène.
A la fin du dégagement gazeux, on porte au reflus pendant une heure trente, puis évapore le toluène sous vide. On recueille 19 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]-propanimidoyle (huile jaune) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino] prop-l-ylidène]propane dioate d'éthyle a) éthoxy magnésien du malonate d'éthyle.
On introduit 3,64 g de magnésium dans 3,4 cm3 d'éthanol absolu et 0,34 cm3 de tétrachlorure de carbone, laisse en contact quelques minutes et ajoute 88,5 cm3 d'éther anhydre en vingt minutes environ. On ajoute alors 24 g de malonate d'éthyle dans 13,6 cm3 d'éthanol absolu et 17 cm3 d'éther anhydre, en quinze minutes environ. Le reflux se maintient naturellement pendant une heure. On évapore alors I'éther en le remplaçant au fur et à mesure par 40 cm3 de toluène sec. Lorsque I'éther est évaporé, on ajoute 20 cm3 de toluène et distille l'azéotrope toluène-éthanol (Eb. 76-77°C à 68% d'éthanol). Lorsque le toluène pur distille, on remet le réfrigérant, laisse revenir à température ambiante et obtient l'éthoxy-magnésien du malonate d'éthyle (Org. Synt. IV 708) que l'on utilise directement.
b) condensation.
Dans l'éthoxy-magnésien du malonate d'éthyle obtenu ci-dessus, on verse en trente minutes environ et à température ambiante, 35,35 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phé-nyl]propanimidoyle (obtenu au stade B) en solution dans 30 cm3 de toluène sec.
On maintient trente minutes à température ambiante et verse sur un mélange de 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et 150 g de glace. On extrait à I'éther, lave par une solution à 5 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à pH 6. On sèche sur sulfate de magnésium, traite par du charbon actif et évapore. On obtient 53 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino]prop-l-ylidène]propanedioate d'éthyle (huile jaune) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle
On met en suspension 53 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl)phé-nyl amino]prop-l-ylidène]propanedioate d'éthyle dans 50 cm3 d'oxyde de phényle et chauffe pendant trente minutes dans un bain à 240°C.
L'éthanol distille. On évapore l'oxyde de phényle et reprend le résidu par 100 cm3 d'éther isopropylique. Après filtration et lavage par deux fois 10 cm3 d'éther isopropylique, on recueille 19 g de 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F = 129°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E
acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique
On met en solution 5 g de 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle dans 25 cm3 de lessive de soude 36° Bé et 50 cm3 d'éthanol.
On porte au reflux trois heures trente, laisse refroidir et évapore l'éthanol. On ajoute 100 cm3 d'eau glacée, lave par du chlorure de méthylène, puis acidifie lentement par addition d'acide chlorhydrique 2 N en maintenant la température inférieure à 15°C. On filtre l'insoluble, lave à l'eau jusqu'à pH 6 et obtient 4,4 g d'acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F — 174°C) que l'on utilise tel que pour préparer le produit de l'exemple 6.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620437
Exemple 7
4-hydroxy 2-[(l-méthyl)éthyl]N-(3-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide
On introduit, sous agitation et gaz inerte, 6,3 g d'acide 4-hydroxy 2-(l-méthyl)éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique, 2,1 g d'amino 2-thiazole et 4,74 g de dicyclohe-xylcarbodiimide dans 130 cm3 de diméthylformamide.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant soixante-douze heures, filtre, évapore le diméthylformamide du filtrat et reprend le résidu par 50 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On filtre, lave à l'eau jusqu'à pH 6 et obtient 8 g d'un produit brut. On purifie le produit brut obtenu par Chromatographie et élue par le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On recueille la fraction de Rf voisin de 0,25, amène à sec et obtient 6 g de produit que l'on fait recristalliser dans l'acétone. On obtient finalement 4,2 g de 4-hydroxy 2-[(l-méthyl)éthyl]N-(2-thiazolyl)8-tri-fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F = 213°C).
Analyse pour C17H14O2N3S F3 = 381,368:
C H N S F
Calculé: 53,53% 3,70% 11,02% 8,40% 14,94% Trouvé: 53,6 % 3,7 % 10,9 % 8,6 % 15,1 %
L'acide 4-hydroxy 2-(l-méthyl)éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl)phényl]2-méthylpropanamide
Dans 470 cm3 d'acétone, on introduit 46,7 g d'o-trifluoro-méthyl aniline et 32,6 g de triéthylamine. On ajoute, en quinze minutes et en maintenant la température à 15°C environ, 34,5 g de chlorure d'isobutyryle. On maintient encore trente minutes à 15° C et laisse revenir à température ambiante. On laisse en contact douze heures, filtre recueille le filtrat, évapore l'acétone et reprend le résidu obtenu dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave par une solution de carbonate de potassium à 10% puis à l'eau jusqu'à pH 6, à l'acide sur sulfate de magnésium, traite par du charbon actif, évapore et recueille 68 g de produit brut que l'on purifie par lavage à l'hexane. On obtient 60 g de N-[2-(trifluorométhyl)-phényl]2-méthyl propanamide (F = 114°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B
chlorue de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]2-méthyl propanimidoyle
On met en suspension 11,45 g de pentachlorure de phosphore dans 25 cm3 de toluène et ajoute, en quinze minutes environ, 11,56 g de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]2-méthyl propanamide en solution dans 200 cm3 de toluène.
A la fin du dégagement gazeux, on porte au reflux pendant une heure trente puis évapore le toluène sous vide.
On recueille 12,4 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)-phényl]2-méthyl propanimidoyle (huile jaune) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2-[l-[2-(trifluorométhyl)phénylamino]2-méthyl prop- l-ylidène]propanedioate d'éthyle a) éthoxy magnésium du malonate d'éthyle.
En opérant comme au stade C a) de l'exemple 6 mais au départ de 1,34 g de magnésium et de 8,8 g de malonate d'éthyle, on prépare l'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle.
b) condensation.
A l'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle obtenu ci-dessus, on ajoute, en trente minutes environ et à température ambiante, 12,4 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phé-
nyl]2-méthyl propanimidoyle (obtenu au stade B) en solution dans 10 cm3 de toluène sec.
On maintient 45 minutes à température ambiante et verse sur un mélange de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et 50 g de glace. On extrait à I'éther, lave par une solution à 5 % de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à pH 6.
On sèche sur sulfate de magnésium, traite par du charbon actif et évapore. On obtient 18 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl)-phényl amino]2-méthyl prop-l-ylidène]propanedioate d'éthyle (huile jaune) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
4-hydroxy 2-(l-méthyl)éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle On met en solution 16 g de 2-[l-[2-(trifulorométhyl)phényl amino]2-méthylprop-l-ylidène]propanedioate d'éthyle dans 16 cm3 d'oxyde de phényle et chauffe pendant quinze minutes dans un bain à 240°C. L'éthanol distille. On évapore l'oxyde de phényle et obtient une huile brune que l'on utilise sans autre purification dans le stade suivant.
Stade E
Acide 4-hydroxy 2-(l-méthyl)éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique On met en solution 14 g de 4-hydroxy 2-[l-méthyl]éthyl] éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle dans 75 cm3 de lessive de soude 36° Bé et 150 cm3 d'éthanol.
On porte au reflux 6 heures, laisse refroidir et évapore l'éthanol.
On ajoute 150 cm3 d'eau glacée, lave par du chlorure de méthylène, puis acidifie lentement par addition d'acide chlorhydrique 2 N en maintenant la température inférieure à 15°C. On filtre l'insoluble, lave à l'eau jusqu'à pH 6 et obtient 6,9 g d'acide 4-hydroxy 2-[l-méthyl]éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F — 204°C) que l'on utilise tel quel pour préparer le produit de l'exemple 7.
Exemple 8
4-hydroxy 2-propyl N-(2-thiazolyI)8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 6,3 g d'acide 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et de 2,1 g d'amino 2-thiazole, en présence de dicyclohexylcarbodiimide dans le diméthylformamide, on obtient 2,5 g de 4-hydroxy 3-propyl N-(2-thiazolyl)8-trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F = 222°C après recristallisation dans l'acide acétique).
Analyse pour C17H14F3N3O2S = 381,36:
C H N S F
Calculé: 53,53% 3,70% 11,02% 8,40% 14,94% Trouvé: 53,6 % 3,7 % 11,0 % 8,5 % 14,9 %
L'acide 2-propyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl)phényl]butanamide En opérant comme au stade A de l'exemple 6, mais au départ de 32,2 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 23,44 g de chlorure de butyryle, on obtient 24,4 g de N-[2-(trifluoromé-thyl)phényl]butanamide (F = 76°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant:
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Stade B
chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]butanimidoyle En opérant comme au stade B de l'exemple 6, mais au départ de 23,1 g de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]butanamide et de 22,9 g de pentachlorure de phosphore, on obtient 24,8 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]butanimidoyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino]but-l-ylidène] propanedioate d'éthyle En opérant comme au stade C de l'exemple 6, mais au départ de 24,8 g de chlorure de N-[2-trifluorométhyl)phényl]-butanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle, on obtient 37 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino]but-l-ylidène]propanedioate d'éthyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle En opérant comme au stade D de l'exemple 6, mais au départ de 37 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino]but-1-ylidène] propanedioate d'éthyle, on obtient 15,6 g de 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F = 98°C après recristallisation dans l'hexane) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E
acide 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique En opérant comme au stade E de l'exemple 6, mais au départ de 13,5 g de 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle, on obtient 12,3 g d'acide 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F = 148°C après recristallisation dans l'isopropanol) que l'on utilise tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 8.
Exemple 9
2-butyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl)8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 6,8 g d'acide 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et de 2,17 g d'amino 2-thiazole, en présence de dicyclohexylcarbodiimide et dans le diméthylformamide, on obtient un produit brut que l'on dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N et reprécipite par addition d'acide chlorhydrique. On recueille finalement 4,15 g de 2-butyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl)8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F = 181°C après recristallisation dans l'isopropanol).
Analyse pour C18H16F3N3O2S = 395,407:
C H F N S
Calculé: 54,68% 4,08% 14,41% 10,62% 8,11% Trouvé: 54,8 % 4,1 % 14,5 % 10,4 % 8,3 %
L'acide 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante.
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl)phényl]pentanamide En opérant comme au stade A de l'exemple 6, mais au départ de 32,22 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 26,52 g de chlorure de valéryle, on obtient 20,63 g de N-[2-(trifluoromé-thyl)phényl]pentanamide (F = 63 °C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
620437
Stade B
chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phényl] pentanimidoyle En opérant comme au stade B de l'exemple 6, mais au départ de 20 g de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]pentanamide et de 19 g de pantachlorure de phosphore, on obtient 22,05 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phényl]pentanimidoyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino]pent-l-ylidène] propanedioate d'éthyle En opérant comme au stade C de l'exemple 6, mais au départ de 22,05 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl)phé-nyl]pentanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle préparé à partir de 14,62 g de malonate d'éthyle, on obtient 31,68 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl)phényl amino]-pent-l-ylidène]propanedioate d'éthyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle En opérant comme au Stade D de l'exemple 6, mais au départ de 30,7 g de 2-[l-[2-(trifIuorométhyl) phénylamino] pent-l-ylidène] propane dioate d'éthyle, on obtient 10 g de 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F. = 68-69°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E
Acide 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au départ de 9,9 g de 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle, on obtient 7,42 g d'acide 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F. = 140-141°C après recristallisation dans l'isopropanol) que l'on utilise tel quel dans la prépartation du produit de l'exemple 9.
Exemple 10 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] N-(2-thiazolyl)
8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 10,02 g d'acide 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et de 3,2 g d'amino 2-thiazole, en présence de dicyclohexylcarbodiimide et dans le diméthylformamide, on obtient 4,03 g de 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F. = 170-171 °C après recristallisation dans l'isopropanol).
L'acide 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl) phényl] 3-méthyl butanamide En opérant comme au Stade A de l'exemple 6, mais au départ de 40,28 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 33,16 g de chlorure d'isovaléryle, on obtient 45,85 g de N-[2-(trifluoro-méthyl) phényl] 3-méthyl butanamide (F. = 99-100°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B
Chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]
3-méthyl butanimidoyle En opérant comme au Stade B de l'exemple 6, mais au départ de 46 g de N-[2-(trifIuorométhyl) phényl] 3-méthyl butanamide et de 42,02 g de pentachlorure de phosphore, on obtient 47,95 g de chlorure de N-[2-trifluorométhyl) phényl] 3-méthyl butanimidoyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
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Stade C
2-[l-[2-(trifluorométhyl) phénylamino]3-méthyl but-l-ylidène] propane dioate d'éthyle En opérant comme au Stade C de l'exemple 6 mais au départ de 47,95 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl] 3-méthyl butanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle préparé à partir de 31,89 g de malonate d'éthyle, on obtient 72,45 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl) phénylamino] 3-méthyl but-l-ylidène] propane dioate d'éthyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle En opérant comme au Stade D de l'exemple 6, mais au départ de 72,45 g de 2-[l-[2-(trifluorométhyl) phénylamino] 3-méthyl but-l-ylidène] propane dioate d'éthyle, on obtient 44,7 g de 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F, = 100°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E
Acide 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine caboxylique En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au départ de 20,14 g de 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle, on obtient 17,15 g d'acide 4-hydroxy 2-[(2-méthyl) propyl] 8-trifluoro-méthyl 3-quinoléine carboxylique (F. = 200°C) que l'on utilise tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 10.
Exemple 11
Le 2,4-dihydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide On porte au reflux pendant 2 heures le mélange de 6,02 g de 2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle dans 200 cm3 de xylène, de 2 g d'amino 2-thiazole en présence de 20 g de siliporite NK20.
Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 5,54 g de 2,4-dihydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F. = 260°C).
Analyse pour C14H8F3N3O3S = 355,297:
C H N F S
Calculé: 47,33% 2,27% 11,83% 16,04% 9,02% Trouvé: 47,3 % 2,2 % 11,8 % 16,2 % 9,2 %
Le 2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A
2-amino 3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle On introduit 24,62 g d'acide 2-amino 3-(trifluorométhyl) benzoïque dans 200 cm3 de méthanol anhydre. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux au reflux pendant 22 heures. On évapore, reprend à I'éther, lave à l'eau, puis à l'aide d'une solution de carbonate de potassium à 10%, puis de nouveau à l'eau jusqu'à neutralité. On évapore la fraction éthérée et obtient 20,64 g de 2-amino 3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle sous forme d'une huile (Eb/0,3 mm = 56-58°C) que l'on utilise telle que dans le stade suivant.
Stade B
2-(3-éthoxy 3-oxo propanoylamino) 3-trifluorméthyl benzoate de méthyle On introduit 24,4 g de 2-amino 3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle et 18,36 g de chlorure de maléthyle dans
66 cm3 de benzène anhydre. On porte au reflux 1 heure, lave à l'eau puis à l'aide d'une solution de carbonate de potassium à 10%, puis à nouveau à l'eau jusqu'à neutralité.
On évapore et obtient 35,75 g de 2-(3-éthoxy 3-oxo propanoylamino) 3-trifluorométhyl benzoate de méthyle (F. = 87°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle On introduit 35,66 g de 2-(3-éthoxy 3-oxo propanoylamino) 3-trifluorométhyl benzoate de méthyle dans 800 cm3 d'éther anhydre en présence d'éthylate de sodium préparé à partir de 2,69 g de sodium et de 54 cm3 d'éthanol. On essore le produit obtenu, le redissout dans l'eau et amène à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique à 20%.
On recueille 30,56 g de 24-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F. = 190°C) que l'on utilise tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 11.
Exemple 12
4-hydroxy 2-phényl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 8,9 g d'acide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et de 2,70 g d'amino 2-thiazole, en présence de 6,12 g de dicyclohexylcarbodiimide et dans 60 cm3 de diméthylformamide, on obtient un produit brut que l'on dissout dans une solution aqueuse d'hydroxy de sodium N et reprécipite par addition d'acide chlorhydrique.
On recueille finalement 4,42 g de 4-hydroxy 2-phényl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F. = 238°C après recristallisation dans l'acide acétique).
Analyse pour C20H12F3N3O2S = 415,397:
C H F N S
Calculé: 57,83% 2,91% 13,72% 10,11% 7,72% Trouvé: 58,0 % 2,8 % 13,8 % 10,0 % 8,0 %
L'acide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl) phényl] benzamide En opérant comme au Stade A de l'exemple 6, mais au départ de 40,28 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 35,14 g de chlorure de benzoyle, en présence de 25,3 g de triéthylamine et au sein de 400 cm3 d'acétone, on obtient 41,45 g de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]benzamide (F. = 146°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B
Chlorure de N-[2-(trifIuorométhyl) phényl]
benzène carboximidoyle En opérant comme au Stade B de l'exemple 6, mais au départ de 26,52 g de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]benzamide et de 22,9 g de pentachlorure de phosphore, en suspension dans 160 cm3 de toluène sec, on obtient 28,8 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]benzène carboximidoyle (huile) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2-[phényl [2-(trifluorométhyl) phénylamino]méthylène] propane dioate d'éthyle En opérant comme au Stade C de l'exemple 6, mais au s
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départ de 28,6 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]-benzène carboximidoyle et d'éthoxy magnésium de malonate d'éthyle (préparé à partir de 2,68 g de magnésium et de 17,6 g de malonate d'éthyle), on obtient 32,6 g de 2-[phényl [2-(trifluorométhyl) phénylamino]méthylène] propane dioate d'éthyle (F. = 84°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle En opérant comme au Stade D de l'exemple 6, mais au départ de 31,56 g de 2-[phényl [2-(trifluorométhyl) phénylamino] méthylène] propane dioate d'éthyle, dans 32 cm3 d'oxyde de phényle, on obtient 23,56 g de 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F. = 114°C) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E
Acide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au départ de 12,64 g de 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle, de 35 cm3 de lessive de soude 36°Bé et de 70 cm3 d'éthanol à 95°, en portant au reflux 5.30 h, on obtient 9,06 g d'acide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F. = 204°C) que l'on utilise tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 12.
Exemple 13
4-hydroxy 2-phényl méthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide En opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 8,6 g d'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique et de 2,47 g d'amino 2-thiazole, en présence de 5,59 g de dicyclohexylcarbodiimide et dans 125 cm3 de diméthylformamide, on obtient un produit brut que l'on dissout dans une solution aqueuse d'hydroxy de sodium N et reprécipite par addition d'acide chlorhydrique.
On recueille finalement 2,76 g de 4-hydroxy 2-phényl méthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux légèrement colorés en ocre. (F. = 256°C.
Analyse pour C21H14F3N3O2S:
C H F N S
Calculé: 58,74% 3,28% 13,27% 9,78% 7,46% Trouvé: 58,6 % 3,2 % 13,4 % 9,7 % 7,6 %
L'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
620437
Stade A
N-[2-(trifluorométhyl) phényl] benzène acétamide En opérant comme au Stade A de l'exemple 6, mais au départ de 40,28 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 42,5 g de chlorure de phénylacétyle, en présence de 27,83 g de triéthylamine, et au sein de 400 cm3 de benzène, on obtient 29,85 g de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]benzène acétamide (F. = 104°C après recristallisation dans l'hexane) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B
Chlorure de N-[2—(trifluorométhyl) phényl]
benzène éthanimidoyle En opérant comme au Stade B de l'exemple 6, mis au départ de 27,92 g N-[2-(trifluorométhyl) phényl]benzène acétamide et de 22,9 g de pentachlorure de phosphore, en suspension dans 170 cm3 de toluène sec, on obtient 30,4 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl]benzène éthanimidoyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C
2-[2-phényl l-[2-(trifluorométhyl) phénylamino] éthyl-l-ylidène] propane dioate d'éthyle En opérant comme au Stade C de l'exemple 6, mais au départ de 30,4 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl] benzène éthanimidoyle et d'éthoxy magnésium du malonate d'éthyle (préparé à partir de 2,68 g de magnésium et de 17,6 g de malonate d'éthyle), on obtient 44,56 g de 2-[2-phényl l-[2-trifluorométhyl) phényl amino] éthyl-l-ylidène] propane dioate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D
4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle En opérant comme au Stade D de l'exemple 6, mais au départ de 44,5 g de 2-[2-phényl l-[2-(trifluorométhyl) phény-lamino]éthyl-l-ylidène] propane dioate d'éthyle dans 45 cm3 d'oxyde de phényle, on obtient après Chromatographie 12,7 g de 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle (F. = 99 °C après recristallisation dans l'éthanol) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E
Acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au départ de 9,4 g de 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle, de 25,2 cm3 de lessive de soude 36°Bé et de 51 cm3 d'éthanol à 95°, en portant au reflux 6 h., on obtient 7,3 g d'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F. = 252°C) que l'on utilise tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 13.
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Claims (3)
- 620437
- 2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique de formule:CON/ *(I)est effectuée en présence de dicyclo-hexylcarbodiimide et au sein du diméthylformamide.4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule lia est un ester, s 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide utilisé est le chlorure d'acide.6. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation des sels d'addition avec les acides des composés de formule I pour lesquels R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrot-10 hiazolyle, caractérisé en ce que l'on soumet lesdits composés à l'action d'un acide.7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des sels d'addition avec les acides des composés de formule IA pour lesquels R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-is dihydrothiazolyle, caractérisé en ce que l'on soumet lesdits composés à l'action d'un acide.8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I pour lesquels Ri est en position 6, 7 ou 8.20 9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I tels que définis à la revendication 2 ou 8, pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que25 l'on prépare des composés de formule I tels que définis à la revendication 2, 8 ou 9, pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène.11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I, tels que définis à la30 revendication 2, 8 ou 9, pour lesquels R4 représente un radical méthyle.12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 2 et 8 à 11, pour lesquels Ri représente un35 radical trifluorométhyle en position 8.13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 2 et 8 à 11, pour lesquels Ri représente un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone40 en position 6.14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I tels que définis à la revendication 13, pour lesquels Ri représente un radical iso-propyle.4s 15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 2 et 8 à 11, pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène.16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que so l'on prépare des composés de formule IA pour lesquels Ri, R2et Rs ont la signification déjà indiquée et R3 représente un radical thiazolyle.17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule IA pour lesquels Ri ss représente un radical trifluorométhyle en position 8, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical 2-thiazolyle et Rs la signification déjà indiquée.60dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification ci-dessus et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un «s radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.2REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique de formule:CONR,R-(XA)dans laquelle Ri en position 5,6,7 ou 8, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométh-oxy, un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renferment de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical hétéro-cyclique choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydro-thiazolyle, pyridinyle, oxazolyle et imidazolyle et Rs représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, à condition que si Ri en position 7 ou 8 représente un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, Rs représentant un atome d'hydrogène, R3 ne représente pas un radical thiazolyle, pyridinyle ou oxazolyle, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule:(lia)Hans laquelle Ri et Rs conservent la même signification que précédemment, ou un dérivé fonctionnel de cet acide à l'action d'une amine de formule:H-N-R3 R2(III)dans laquelle R2 et R3 conservent la même signification que précédemment.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de l'acide de formule Ha avec l'amine de formule III
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| US4602014A (en) * | 1984-07-09 | 1986-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators |
| JPH0358559A (ja) * | 1989-07-26 | 1991-03-13 | Sekisui Chem Co Ltd | 電話システム |
| DE69128481T2 (de) * | 1990-09-07 | 1998-04-09 | Schering Corp | Antivirale und antihypertensive verbindungen |
| US5175151A (en) * | 1990-09-07 | 1992-12-29 | Schering Corporation | Antiviral compounds and antihypertensive compounds |
| US5179093A (en) * | 1991-05-10 | 1993-01-12 | Schering Corporation | Quinoline-diones |
| DE4138820A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Basf Ag | Chinolin-3-carbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| SE9400809D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of quinoline-3-carboxamide compounds |
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| TWI328009B (en) * | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
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| US8354427B2 (en) * | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| MX341797B (es) * | 2004-06-24 | 2016-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated * | Moduladores de transportadores con casete de union con atp. |
| RU2556984C2 (ru) * | 2004-06-24 | 2015-07-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты |
| WO2006087830A1 (fr) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Kanebo, Ltd. | Structure de textile tisse sous forme de bande et son procede de fabrication |
| DK1937642T3 (en) * | 2005-10-19 | 2014-12-15 | Teva Pharma | Crystals of sodium laquinimod and the process for its preparation |
| EP1979367A2 (fr) * | 2005-12-24 | 2008-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derives de quinoline-4-one comme modulateurs de transporteurs abc |
| LT1993360T (lt) * | 2005-12-28 | 2017-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma |
| EA018031B1 (ru) * | 2006-06-12 | 2013-05-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Стабильные препараты лаквинимода |
| WO2008097976A1 (fr) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Kalypsys, Inc. | Modulateurs hétérocycliques de tgr5 pour le traitement des maladies |
| PT2682120T (pt) | 2007-12-20 | 2016-11-07 | Teva Pharma | Preparações de laquinimod estáveis |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
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| MX384179B (es) | 2009-03-20 | 2025-03-14 | Vertex Pharma | Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística. |
| JP5882208B2 (ja) * | 2009-07-30 | 2016-03-09 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラキニモドによるクローン病の治療 |
| AU2010282948C1 (en) * | 2009-08-10 | 2017-03-02 | Active Biotech, Ab | Treatment of BDNF-related disorders using laquinimod |
| SI2542079T1 (sl) * | 2010-03-03 | 2014-08-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zdravljenje revmatoidnega artritisa s kombinacijo lakvinimoda in metotreksata |
| EA201290837A1 (ru) * | 2010-03-03 | 2013-05-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Лечение волчаночного нефрита с применением лаквинимода |
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| CN102267984B (zh) * | 2010-06-04 | 2014-07-30 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| PL | Patent ceased | ||
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