CH620443A5 - - Google Patents

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CH620443A5
CH620443A5 CH208377A CH208377A CH620443A5 CH 620443 A5 CH620443 A5 CH 620443A5 CH 208377 A CH208377 A CH 208377A CH 208377 A CH208377 A CH 208377A CH 620443 A5 CH620443 A5 CH 620443A5
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CH
Switzerland
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pyrrole
tetrahydro
oxo
dithiepinno
general formula
Prior art date
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CH208377A
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English (en)
Inventor
Claude Jeanmart
Andre Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
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Description

620443
2
REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du dithié-pinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de formule générale:
(I)
10
o - CO
N
-v
N - R
dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyl-2-, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2, ces radicaux étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et, éventuellement, ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du dithié-pinno(l,4)(2,3-c) pyrrole de formule générale
0
25
30
N - A
(III)
OH
dans laquelle A a la définition correspondante, sur une chloro-carbonylpipérazine de formule générale
Cl - CO
N
V
N - R
(II)
dans laquelle R a la définition correspondante.
2. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule générale (III) défini à la revendication 1, sur un composé chlorocarbonylé de formule générale
Cl CO-O Ar
(X)
dans lesquelles A a la définition correspondante et Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical nitro, puis fait réagir le produit obtenu, de formule générale
O
__ S
v
N - A /
S/\ /
" Ì
O COO Ar
(XX)
sur ime pipérazine de formule générale
/"
HN
5 \_
40
45
50
55
N - R
(VIII)
-V
dans lesquelles A, Ar et R ont les définitions correspondantes.
3. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme à la revendication 1 et R représente un radical alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on prépare un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et A a la définition correspondante, par le procédé de la revendication 1, puis on acyle le produit obtenu au moyen d'un acide de formule générale
R2 cooh
(VII)
20
Dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou au moyen d'un dérivé réactif de cet acide.
4. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) tel que défini à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et A a la définition correspondante, par le procédé de la revendication 2, puis on acyle le produit obtenu au moyen d'un acide de formule générale
R2 cooh
(VII)
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou au moyen d'un dérivé réactif de cet acide.
5. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme à la revendication 1 et R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical tertiobutyloxycarbonyle par action d'un composé de formule générale (III) sur une chlorocarbonylpi-pérazine de formule générale (II) dans lesquelles A et R ont les définitions correspondantes, puis on fait agir l'acide trifluor-acétique sur ce produit intermédiaire.
6. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) tel que défini à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical tertiobutyloxycarbonyle par action d'un composé de formule générale (III) sur une chlorocarbonylpi-pérazine de formule générale (II) dans lesquelles A et R ont les définitions correspondantes, puis on fait agir l'acide trifluo-roacétique sur ce produit intermédiaire pour obtenir le produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et on acyle ce produit par le procédé de la revendication 3.
60
65
Le présent brevet concerne des procédés de préparation de nouveaux dérivés du tithiépinno(l,4)(2,3-c) pyrrole de formule générale:
3
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leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), A représente un radical phé- ls nyle, pyridyl-2, quinolyl-2 ou napthyridine-1,8 yl-2, ces radicaux étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, et R représente und atome d'hydrogène 20 ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,
alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Les procédés qui font l'objet du présent brevet sont définis dans les revendications 1 à 6. 25
Dans le procédé selon la revendication 1, la réaction peut être effectuée en faisant réagir un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) sous forme d'un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, en opérant dans un solvant organique anhydre, tel que le diméthylformamide ou le 30 tétrahydrofuranne, à une température inférieure à 60°C.
On peut également faire réagir un produit de formule générale (II), éventuellement sous forme de sel (de préférence le chlorhydrate) sur un produit de formule générale (III) en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence d'une 35 amine tertiaire telle que la triéthylamine qui libère le produit de formule générale (II) de son sel.
Le dérivé du dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrolo de formule générale (III) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale: 40
Généralement la réaction s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylformamide, l'acétronitrile ou l'oxyde de phényle ou un mélange de ces solvants en présence ou non d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le (diéthylamino-3 propyl)-3 isopropyl-1 carbodiimide.
L'anhydride de l'acide dihydro-6,7 5H-dithiépinne-l,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé par hydrolyse en milieu acide du dihydro-6,7 5H-dithiépinne-l,4 dicarbonitrile-2,3.
Généralement la réaction s'effectue, de préférence, dans l'acide sulfurique environ 20 N à une température comprise entre 100 et 125°C.
Le dihydro-6,7 5H-dithiépinne-l,4 dicarbonitrile-2,3 peut être obtenu par action du dibromo-1,3 propane sur le sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que le diméthoxy-1,2 éthane ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Le sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile peut être préparé selon le procédé décrit par H.R. Schweizer, Helv. Chim. Acta., 52, 2228 (1969).
La pipérazine de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcanoyle peut être obtenue par action du phosgène en solution toluénique, à une température voisine de -5°C, sur une pipérazine de formule générale:
dans laquelle Ri représente le radical alcanoyle correspondant.
La pipérazine de formule générale (VI) peut être obtenue à partir de la pipérazine par application des méthodes habituelles de préparation des amides telles que l'action d'un acide de formule générale:
R2-COOH (VII)
N - A
(IV)
dans laquelle A est défini comme précédemment.
Généralement la réduction s'effectue au moyen d'un boro-hydrurer alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique par exemple dans un mélange dioxanne-tétrahydrofu-ranne ou dioxanne-méthanol ou dioxanne-eau ou méthanol-eau ou éthanol-eau.
L'imide de formule générale (IV) peut être obtenue par action d'une amine de formule générale:
H2N-A
(V)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'anhydride de l'acide dihydro-6,7 5H-dithiépinne-l,4 dicarboxy-lique-2,3.
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, un ester, l'anhydride, 45 un anhydride mixte, l'amide ou l'azide sur la pipérazine. Le produit de formule générale (VI) peut être séparé de la pipérazine disubstituée qui se forme simultanément par application de méthodes physiques ou chimiques.
Dans le procédé selon la revendication 2, la réaction entre le so chloroformiate de formule générale (X) et le dérivé de formule générale (III) s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un agent alcalin de condensation.
ss La réaction entre la pipérazine de formule générale (VIII) et le carbonate mixte de formule générale (IX) s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'acé-tonitrile à une température comprise entre 0 et 50°C.
Dans les procédés selon les revendications 3 et 4, on utilise 60 pour l'étape d'acylation un acide de formule générale (VII) ou un dérivé réactif de cet acide tel qu'un halogénure, de préférence le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte, l'amine ou l'azide.
Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (VII), la 65 réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N-
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carbonyl-diimidazole à une température comprise entre 20 et 60°C.
Lorsque l'on utilise un halogénure de l'acide de formule générale (VII), de préférence le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine ou la trié-thylamine à une température comprise entre 0 et 30°C.
Lorsque l'on utilise l'anhydride de l'acide de formule générale (VII) ou un anhydride mixte, la réaction s'effectue généralement par chauffage à une température comprise entre 30 et 100°C.
Lorsque l'on utilise l'amide de l'acide de formule générale (VII), la réaction s'effectue généralement par chauffage à une température supérieure à 100°C éventuellement dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique et de préférence en présence d'iode.
Lorsque l'on utilise l'azide de l'acide de formule générale (VII), la réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le dioxanne en présence d'oxyde de magnésium à une température comprise entre 25 et 60°C.
Dans les procédés selon les revendications 5 et 6, le traitement au moyen d'acide trifluoroacétique est effectué à une température comprise entre 0 et -10°C. La réaction de la chlorocarbonyl-4 tertiobutyloxycarbonyl-1 pipérazine sur le produit de formule générale (III) s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine ou la trié-thylamine à une température comprise entre 0 et 30°C.
La chlorcarbonyl-4 tertiobutyloxycarbonyl-1 pipérazine peut être obtenue par action du phosgène en solution tolué-nique à une température voisine de -5°C, sur la tertiobutyloxy-carbonyl-1 pipérazine.
La tertiobutyloxycarbonyl-1 pipérazine peut être obtenue par action du chlorhydrate de pipérazine sur l'azidoformiate de tertiobutyle.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la Chromatographie) ou chimiques (telles que formation d'un sel, cristallisation de celui-ci puis décomposition en milieu alcalin; dans ces conditions, la nature de î'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable).
Les nouveaux produits de formule générale (I), et plus particulièrement ceux pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants approprié. Comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits selon l'invention et éventuellement leurs sels d'addition avec les acides présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Us se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, anticonvulsivants, décon-tracturants et hypnogènes.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants:
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeshi et coll., J. Parhamcol., 125, 28 (1959),
- convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944),
- électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll., J. Parhamcol., 106, 319 (1952),
- mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de F. Barzaghi et coll., Arzneimittel-Forschung, 23, 683 (1973
et
- activité locomotrice selon la technique de Courvoisier, Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - 8-13 juin 1959 et Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, no 2, janvier 1967, p. 7.
Ils présentent par ailleurs une faible toxicité; leur DLso p.o. (souris) est généralement supérieur à 900 mg/kg.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-2 ou napthyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfate, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, malaéates, théophylline-acétates, salicylates, phé-nolphthalinates, méthylène-bis-ß-oxynapthiates) ou des dérivés de substitution de ces composés.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
A une suspension de 9,7 g d'hydroxy-6 (nitro-4 phényl)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 54,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à 10°C, 48 cm3 de triéthylamine puis 120 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 15 heures. Après refroidissement le mélange est dilué par addition de 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 250 cm3 de soude N puis 6 fois par 1,5 litre au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et on ajoute une solution de 17,0 g d'acide fumarique dans 250 cm3 d'éthanol bouillant. Après 15 heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol glacé, 3 fois par 60 cm3 au total d'éther et séchés à l'air. Le produit obtenu est traité par 250 cm3 de soude N et 100 cm3 de chlorure de méthylène; la phase aqueuse est extraite à nouveau 2 fois par 100 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec. Le résidu est dissous dans 30 m3 d'acétonitrile bouillant et on ajoute à la solution 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après 2 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol, 3 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et sechés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 9,8 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (nitro-4 phényl)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4-7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 149°C.
L'hydroxy-6 (nitro-4-phényl)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4—7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation du sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile selon H.R. Schweizer Helv. Chim. Acta 52, 2228 (1969).
- Préparation de 48,8 g de dihydro-6,7 5H-dithiépinne (1,4)-dicarbonitrile-2,3 (P.F. = 106°C) par action de 121,2 g de dibromo-1,3 propane sur 112,0 g de sel disodique du s
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dimercapto-2,3 maléonitrile dans le diméthoxy-1,2 éthane à 55-60 °C, puis au reflux.
- Préparation de 35,1 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithié-pinne (l,4)-dicarboxylique-2,3 (P.F. = 126°C) par hydrolyse sulfurique à 120-125°C de 45,5 g de dihydro-6,7 5H-dithiépinne ( l,4)-dicarbonitrile-2,3.
- Préparation de 15,4 g de dioxo-6,8 (nitro-4 phényl)-7 tétrahydro-3,4—7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 232°C)paractionde8,3gdenitro-4anilineetll,9g (diéthylamino-3 propyl)-3 isopropyl-1 carbodiimide sur 12,1 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne (l,4)-dicarboxy-lique-2,3 dans l'acétonitrile au reflex.
- Préparation de 12,1 g d'hydroxy-6 (nitro-4 phényl)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 200°C par ation de 1,4 g de borohydrure de sodium sur 161 g de dioxo-6,8 (nitro-4 phényl)-7 tétra-hydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans un mélange tétrahydrofuranne-méthanol (5-1 en volumes) entre —20°Cet +2°C.
Exemple 2
A une suspension de 12,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7, 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole, 48,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 350 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à 10°C, 46 cm3 de triéthylamine puis, à 20 °C, 200 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 6 heures. Après refroidissement le mélange est dilué par addition de 500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée six fois par 3 litres au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant. Après 15 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 75 cm3 au total d'éthanol glacé, trois fois par 75 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (12,5 g; P.F. = 154°C) est dissous à l'ebullition dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 40 cm3 d'acétronitrile. Après filtration de la solution bouillante, puis 4 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé puis par 15 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 8,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c]
pyrrole fondant à 156°C.
Le (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c] pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 27,4 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c] pyrrole (P.F.) = 234° C) par action de 12,8 g d'amino-2 chloro-5 pyridine sur 20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne [l,4]-dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde de phényle, à 160° C, en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique anhydre.
- Préparation de 10,5 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 168°C) par action de 2,1 g de borohydrure de sodium sur 17,2 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole, dans un mélange de méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2°C.
Exemple 3
En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 7,9 g de (chlorure-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 48,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 éthyl-4 pipérazine dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3
de pyridine anhydre en présence de 40 cm3 de triéthylamine, on obtient, après recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile, 4,7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 (éthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 130°C.
Le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 éthyl-4 pipérazine peut être préparé à partir de 74,6 g d'éthyl-1 pipérazine et 129,0 g de phosgène dans 500 cm3 d'éther à 0°C. On obtient ainsi 115,7 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 éthyl-4 pipérazine se décomposant vers 270°C.
Exemple 4
En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 7,9 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 51,5 g de chlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-1 pipérazine dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de pyridine anhydre en présence de 40 cm3 de triéthylamine, on obtient, après recristallisation dans un mélange de 15 cm3 d'acétonitrile et 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, 5,8 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (chloro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H,dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 139° C.
Le chlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-1 pipérazine peut être préparé à partir de 63,0 g d'allyl-1 pipérazine et 99,0 g de phosgène dans 400 cm3 d'éther à 0°C. On obtient ainsi 86,1 g de chlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-1 pipérazine se décomposant vers 200°C.
Exemple 5
A une suspension de 10,3 g d'hydroxy-6 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 63,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 350 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute successivement, à 10°C, 56 cm3 de triéthylamine et 140 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 15 heures. Après refroidissement le mélange est dilué par addition de 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 250 cm3 de soude 2N puis 6 fois par 1,5 litre au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 75 cm3 d'éthanol bouillant et on ajoute 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après 15 heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé, 3 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (8,0 g; P.F. = 144°C) est dissous dans 60 cm3 d'éthanol bouillant puis on ajoute 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 0,5 g de noir décolorant. Après filtration de la solution bouillante puis 4 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 6 cm3 au total d'éthanol glacé, 3 fois par 60 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 6,0 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H,dithié-pinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 145°C.
L'hydroxy-6 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 19,4 g de dioxo-6,8 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 270°C) par action de 7,6 g d'amino-2 méthyl-5 pyridine sur 14,1 g d'anhydride dihydro-6,7 dithiépinne (1,4) dicarboxyIique-2,3 dans l'oxide de phényle à 200°C, en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique.
- Préparation de 12,5 g d'hydroxy-6 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c)
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pyrrole (P.F. = 128°C) par action de 5,1 g de borohydrure de sodium sur 19,4 g de dioxo-6,8 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c] pyrrole dans un mélange tétrahydrofuranne-méthanol (5—1) en volumes) entre-20°C et + 2°C.
Exemple 6
A une suspension de 14,1 g d'hydroxy-6 (nitro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et 78,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 430 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute successivement, à 10°C, 69,5 cm3 de triéthylamine et 174 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 45°C pendant 15 heures. Après refroidissement le mélange est traité par 500 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 de solution de soude 10 N. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 900 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhylénique réunis sont lavés 4 fois par 1 litre au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec. Le résidu est traité par 150 cm3 d'acétonitrile. Après deux heures de refroidissement à 2°C, les cristaux insolubles sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile glacé, 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (15,9 g; P.F. = 180°C) est dissous dans 480 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'acétonitrile glacé, et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 10,4 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (nitro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 182°C.
L'hydroxy-6 (nitro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 18,9 g de dioxo-6,8 (nitro-5 pyridyl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 230°C) par action de 10,5 g d'amino-2 nitro-5 pyridine sur 15,1 g d'anhydride dihydro-6,7 dithiépinne (1,4) dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde de phényle à 200°C en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique.
- Préparation de 15,9 g d'hydroxy-6 (nitro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 200°C) par action de 1,7 g de borohydrure de sodium sur 19,4 g de dioxo-6,8 (nitro-5 pyridyl-2)-7 tétra-hyxdro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans un mélange tétrahydrofuranne-méthanol (5-1 en volumes) entre —20°C et +2°C.
Exemple 7
A une suspension de 13,3 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 44,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 320 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute, à 10°C, 43 cm3 de triéthylamine puis, à 20°C, 185 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué par addition de 500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée sept fois par 3,5 litres au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant. Après une heure de refroidissement à 2°C, les cristaux insolubles sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol, deux fois par 20 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (13,6 g; P.F. = 223°C) est dissous dans 245 cm3 de diméthylformamide à 100°C. Après filtration de la solution chaude, addition de 100 cm3 d'acétonitrile bouillant au filtrat, puis 18 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 100 cm3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 11,9 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 223-224°C.
Le (chloro-7 quinolyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 33,1 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 250°C) par action de 17,9 g d'amino-2 chloro-7 qui-noléine sur 20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne (l,4)-dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde de phényle, à 150-170°C, en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique anhydre.
- Préparation de 9,1 g de (chloro-7 quinolyl 1,2 )-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 192°C) par action de 1,9 g de borohydrure de sodium sur 18,2 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2°C.
Exemple 8
A une suspension de 3,9 g d'hydroxy-6 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 21,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute successivement à 10°C, 18,2 cm3 de triéthylamine et 65 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 7 heures. Après refroidissement le mélange est dilué par 300 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée 3 fois par 360 cm3 autotal d'eau distillée, traitée par 1 g de charbon décolorant, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu obtenu (7,2 g) est traité par 80 cm3 d'éthanol. Après 1 heure de refroidissement à 2°C, les cristaux insolubles sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé, 2 fois par 20 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu sous forme de chlorhydrate (4,4 g; P.F. = 235—240°C) est dissous dans 40 cm3 de diméthylformamide vers 110°C. Après une heure de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm3 de diméthylformamide glacé, 2 fois par 10 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 2,6 g de chlorhydrate de (méthyl-4 pipérazinyl-2)-carbonyloxy-6 (naphthyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 255°C avec décomposition.
L'hydroxy-6 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 9,1 g de dioxo-6,8 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 252°C) par action de 6,0 g d'amino-2 naphtyridine-1,8 et 8,1 g de (diéthylamino-3 propyl)-3 isorpopyl-1 carbodiimide sur 8,35 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinno (1,4)-dicarboxylique-2,3 dans l'acétonitrile au reflux.
- Préparation de 3,9 g d'hydroxy-6 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 224°C) par action de 0,65 g de borohydrure de sodium sur 7,1 g de dioxo-6,8 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2°C.
Exemple 9
A une suspension de 15,6 g d'hydroxy-6 (méthyl-7 naphty-
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ridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et 80,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 450 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute successivement à 10°C, 70 cm3 de triéthylamine et 270 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 7 heures. Après refroidissement le mélange est dilué par 500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 500 cm3 de soude 2N, 6 fois par 3 litres au total d'eau distillée, traités par 2 g de charbon décolorant, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée.
Le résidu est dissous dans 350 cm3 d'éthanol bouillant. Après 18 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 7 fois par 350 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (6,9 g; P.F. = 215°C) est dissous dans un mélange de 170 cm3 d'isopropanol et 130 cm3 d'éthanol bouillant. Après 18 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 120 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 3,4 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant 230°C.
L'hydroxy-6 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 28,0 g de dioxo-6,8 (méthyl-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 256°C) par action de 15,9 g d'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 et 19,8 g de (diéthylamino-3 propyl)-3 isopropyl-1 carbodiimide sur 20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne (1,4) dicarboxylique-2,3 dans l'acétonitrile au reflux.
- Préparation de 7,7 g d'hydroxy-6 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 260°C) par action de 0,90 g de borohydrure de sodium sur 10,2 g de dioxo-6,8 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiè-pinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2°C.
Exemple 10
A une suspension de 1,9 g d'hydroxy-6 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 9,4 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 80 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute successivement 8,1 cm3 de triéthylamine et 34 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 9 heures. Après refroidissement le mélange réactionnel est traité par 180 cm3 de chlorure de méthylène et 80 cm3 de souce N. La phase organique est lavée 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu (4,7 g) est dissous dans 40 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 8 cm3 d'éthanol glacé, 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (1,9 g; P.F. = 204-206°C) est dissous dans 34 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé, 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 1,6 g de (méthoxy-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-l)carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 215°C.
L'hydroxy-6 (méthoxy-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8
tétrahydro-3,4,7, 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
Préparation de 11,1 g de dioxo-6,8 (méthoxy-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 248°C) par action de 8,0 g d'amino-2 méthoxy-7 napthyridine-1,8 et de 9,0 g de (diéthy-lamino-3 propyl)-3 isopropyl-1 carbodiimide sur 9,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-sithiépinne (1,4)-dicarboxylique-2,3 dans l'acétonitrile au reflux.
- Préparation de 1,0 g d'hydroxy-6 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 142°C) par action de 0,12 g de borohydrure de sodium sur 1,5 g de dioxo-6,8 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithié-pinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahy-drofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2°C.
Exemple 11
A une suspension de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (lm4)(2,3-c) pyrrole et de 10,6 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à 10°C, 10,1 cm3 de triéthylamine puis à 20°C, 50 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 50°C pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué par addition de 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée six fois par 1,5 litre au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le solide obtenu est lavé par 100 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu (1,9 g; P.F. = 280°C) est dissous dans 85 cm3 de diméthylformamide à 100°C. Après filtration de la solution chaude, addition de 140 cm3 d'acétonitrile bouillant au filtrat puis trois heures de refroidissement à 2°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 45 cm3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 1,5 g de (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 283°C.
Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétra-hydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de 11,2 g de (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 288°C) par action de 8,4 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et de 9,25 g de (diéthyl-amino-3 propyl)-3 isopropyl-1 carbondiimide sur 9,45 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne (l,4)-dicarboxylique-2,3 dans l'acétonitrile au reflux.
- Préparation de 1,8 g de (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole (P.F. = 242°C) par action de 0,33 g de borohydrure de sodium sur 4,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 dioxo-6,8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)2,3-c) pyrrole dans un mélange méthanol-tétrahydrofu-ranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2°C.
Exemple 12
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partis de 7,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 38,4 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 éthyl-4 pipérazine dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et de 80 cm3 de pyridine anhydre en présence de 32 cm3 de triéthylamine, on obtient, après recristallisation dans 210 cm3 d'acétonitrile, 7,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-
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2)-7 (éthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 254°C.
Exemple 13
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 9,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 52,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 propyl-4 pipérazine dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et de 100 cm3 de pyridine anhydre en présence de 40 cm3 de triéthylamine on obtient, après recristallisation dans 210 cm3 d'acétonitrile, 7,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (propyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 225°C.
Le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 propyl-4 piérazine peut être préparé à partir de 64,0 g de porpyl-1 pipérazine et 99,0 g de phosgène dans 550 cm3 d'éther à 0°C. On obtient ainsi 102,2 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 propyl-4 pipérazine se décomposant vers 270°C.
Exemple 14
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 7,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétra-hydro-3,4,7,8 2H,6H,dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 41,6 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 isopropyl-4 pipérazine dans un mélange de 250 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et de 80 cm3 de pyridine anhydre en présence de 32 cm3 de triéthylamine on obtient, après recristallisation dans un mélange de 15 cm3 de diméthylformamide et de 120 cm3 d'acétonitrile, 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 (isopropyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 248°C.
Le chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 isopropyl-4 pipérazine peut être préparé à partir de 64,0 g d'isopropyl-1 pipérazine et 99,0 g de phosgène dans 400 cm3 d'éther à 0°C. On obtient ainsi 91,4 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 isopropyl-4 pipérazine se décomposant vers 270°C.
Exemple 15
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 11,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 61,8 g de chlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-1 pipérazine dans un mélange de 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et de 120 cm3 de pyridine anhydre en présence de 48 cm3 de triéthylamine on obtient, après recristallisation dans 440 cm3 d'acétonitrile, 9,1 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H.6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 226°C.
Exemple 16
A une suspension de 3,0 g de (chloro-7 naphtyndine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole et de 2,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, à 20°C, 0,90 cm3 d'acide butanoïque. Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 2 heures. La dicyclohexylurée formée est éliminée, d'une part par filtration du mélange réactionnel (1,55 g), d'autre part par épuisement avec 50 cm3 d'éthanol bouillant du résidu obtenu après évapo-ration du chlorure de méthylène. Le produit obtenu (3,1 g; P.F. = 203°C, puis 230°C) est dissous dans 230 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après filtration de la solution bouillante, addition de 20 cm3 d'éthanol, refroidissement à 2°C pendant 2 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 2,6 g de (butyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 chloro-7 napthyri-dine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H.6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 210°C puis à 230°C.
Le (chloro-7 naphtiridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (pipérazinyl-1)-carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole est préparé par action de 50 cm3 d'acide trifluoroacétique anhydre, à -10°C, sur 11,7 g de (t.butyloxy-carbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (chloro-7 naphtyri-dine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H.6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole. On obtient ainsi 4,8 g de (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,2H,6H-dithiépinno (104)(2,3-c) pyrrole fondant à 295°C.
Le (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 9,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 3,5 cm3 de triéthylamine, 50 cm3 de pyridine anhydre puis à 10°C une solution de 12,4 g de (chlo-rocarbonyl-4 pipérazinyl-1) carboxylate de t.butyle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 2 heures puis dilué par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée en deux fois par 250 m3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Après recristallisation du résidu obtenu dans un mélange de 250 cm3 d'éthanol et de 60 cm3 de diméthylformamide, on obtient 6,1 g de (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H-6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 221°C.
Le (chlorocarbonyl-4 pipérazinyl-1) carboxylate de t.butyle peut être préparé de la manière suivante:
- Préparation de 91,0 g de pipérazinyl-1 carboxylate de t.butyle (P.F. = 60°C) par action de 259,0 g de t.butyloxycarbony-lazide sur 310,0 g de monochlorhydrate de pipérazine dans un mélange eau-dioxanne (1-2 en volumes) à 45°C.
— Préparation de 24,8 g de (chlorocarbonyl-4 pipérazinyl-1) carboxylate de t-butyle (P.F. = 99°C) par action de 11,0 g de phosgène sur 40,8 g de pipérzinyl-1 carboxylate de t.butyle dans le toluène à -5°C.
Exemple 17
En opérant comme à l'exemple 16, mais à partir de 7,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole, 4,75 g de dicyclohexylcarbodiimide et 1,75 cm3 d'acide propanoïque dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient après recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d'acétonitrile et 20 cm3 de diméthylformamide, 5,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (propionyl-4 pipérazinyl-l)carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithié-pinno (l,4)(2,3-c) pyrrole fondant à 246°C.
Exemple 18
A une suspension de 1,6 g de carbonate de ([chloro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c] pyrrolyle-6) et de phényle dans 20 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 1,1 g de méthyl-1 pipérazine. La suspension obtenue est agitée pendant 20 heures vers 20°C. L'acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu cristallisé (2,4 g; P.F. voisin de 150°C) est dissous dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. La solution chlorométhylé-nique est lavée par 40 cm3 de soude normale, extraite deux
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Le carbonate de ([chloro-5 pyridyl-2]-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c] pyrrolyle-6) et de s phényle peut être préparé par action de 3,14 g de chlorofor-miate de phényle sur 2,10 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno (l,4)(2,3-c) pyrrole dans 25 cm3 de pyridine anhydre à une température comprise entre — 10°C et 20°C. On obtient après recristallisa-10 tion dans 50 cm3 d'acétonitrile, 1,73 g de carbonate de ([chloro-5 pyridyl-2]-8 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno [l,4][2,3-c] pyrrolyle-6) et de phényle fondant à 173 °C .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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