CH620686A5 - - Google Patents

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CH620686A5
CH620686A5 CH520377A CH520377A CH620686A5 CH 620686 A5 CH620686 A5 CH 620686A5 CH 520377 A CH520377 A CH 520377A CH 520377 A CH520377 A CH 520377A CH 620686 A5 CH620686 A5 CH 620686A5
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CH520377A
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Henri Demarne
Andre Hallot
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Clin Midy
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Description

620 686
2
REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la benzo-diazépine de formule:
R1
i
NH I
CO
N__
S
\
CH -COOR
(I)
mettre en évidence les propriétés spécifiques intéressants de certaines sous-familles des benzodiazépines. C'est là l'objet de la présente invention.
La présente invention concerne un procédé de préparation s de produits nouveaux répondant à la formule:
R1
l
NH I
io CO
I
N
:N
15
C
.s
\
CH -COOR (i)
:N
20
dans laquelle
—R1 est un radical alkyle en Ci—CU,
—R2 est un radical alkyle en Ci—CU, et —R3 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore et le fluor, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle:
25 — R1 est un radical alkyle en Ci—CU, de préférence méthyle, —R2 est un radical alkyle en Ci—CU, de préférence éthyle,
et
—R3 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore et le fluor.
30 Les composés (I) s'obtiennent par réaction d'une benzodia-zépine de formule (II):
H
.N C **
(II)
S/
où R2 et R3 ont les significations indiquées précédemment avec un isocyanate de formule R1 — N=C=O.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 signifie méthyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 signifie éthyle.
4. Procédé selon ime des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant inerte et en présence d'un catalyseur.
5. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide paratoluène sulfonique est utilisé comme catalyseur.
COOR
(II)
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des benzodiazépines, leur préparation et leur application thérapeutiques.
La famille des benzodiazépines a été décrite depuis de longues années, par exemple dans le brevet français no 1.497.456, et l'action sur le système nerveux central de certains membres de cette famille a également été décrite.
La poursuite des études concernant les divers produits de ladite famille et également de produits voisins a permis de où R2 et R3 ont les significations indiquées précédemment, sur un isocyanate de formule R1N=C=0. De préférence, la réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte, tel que le ben-50 zène, en présence d'un catalyseur tel que l'acide paratoluène sulfonique.
Exemple 1
Chloro-7 (chloro-2 phényl)-5 éthoxycarbonyl-3 méthylcarbamoyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H benzodiazépine. 55 (R1=CH3, R2=C2H5, R3=C1) Numéro de code CM 7119. On porte au reflux pendant 30 minutes 2 grammes de chloro-7 éthoxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H benzodiazépine-1,4 (composé de formule II dans lequel R3 est Cl et R2 est C2H5) et 0,14 g d'acide paratoluène sulfo-60 nique dans 80 ml de benzène anhydre, puis on ajoute 8,4 ml d'isocyanate de méthyle et chauffe au reflux durant 7 heures.
Après refroidissement, on agite la solution benzénique pendant 15 minutes avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium. On ajoute de l'éther et sépare la 65 couche organique qu'on sèche sur sulfate de sodium. On évapore à sec et reprend le résidu dans du cylohexane chaud et laisse cristalliser. On obtient un solide incolore (1,2 g). Fk: 155° décomposition.
620 686
Exemple 2
Chloro-7 (fluoro-2 phényl)-5 éthoxycarbonyl-3
méthylcarbamoyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H benzodiazépine.
(R1=CH3, R2=C2Hs, R3=F) Numéro de code CM 7120.
On opère comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la benzodiazépine de départ par le produit de formule II dans lequel R2 est C2H5 et R3 est F.
On obtient un solide incolore de Fk: 169°C (éther).
Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central. On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits.
Dans tous les cas, les produits ont été administrés par voie orale.
1) Actographie spontanée.
Les animaux sont placés dans des cages individuelles traversées par deux rayons qui viennent frapper deux cellules photoélectriques.
Un courant alternatif de 12,5 volts est appliqué pendant 0,5 seconde au moyen d'électrodes cornéennes à des lots de 12 souris traitées 1 heure auparavant par le produit à étudier. Les souris non traitées soumises à ce choc électrique font une s convulsion de type tonique. Pour les souris traitées, on note le nombre de souris qui ne font pas de convulsion et établit ainsi un pourcentage de protection à la convulsion.
Le résultat est fourni en dose efficace 50 (DEso) qui est la dose (en mg/kg) pour laquelle 50% des souris n'ont pas de 1# convulsion.
Activité anxiolytique: Test des 4 plaques
La dispositif est une enceinte parallélépipédique dont le plancher est constitué de 4 plaques métallique de surface égale. Entre chaque plaque l'expérimentateur peut créer une îs différence de potentiel qui correspond à un courant d'intensité 0,35 mA d'une durée de 0,2 seconde. Chaque fois qu'une souris passe d'une plaque sur l'autre, elle reçoit un choc électrique.
Les anxiolytiques provoquent une indifférence vis-à-vis de Au cours de leurs déplacements, les animaux (souris) inter- 20 ces chocs électriques et par suite les souris traitées franchissent ceptent les rayons et entraînent un enregistrement sur des compteurs à impulsions.
Les variations de la motilité des animaux traités s'expriment en % par rapport aux témoins; le signe (-) indique une diminution (en pourcentage) de la mobilité des sujets.
2) Epreuve de la traction.
Elle consiste à observer si les animaux (souris) sont capables d'exécuter un rétablissement sur une tringle horizontale saisie par les pattes de devant.
Cette épreuve met en évidence un effet sédatif ou relaxant sur le muscle strié.
Les résultats sont exprimés en dose efficace 50 (DEso) qui est la dose (mg/kg) pour laquelle 50% des souris ne peuvent plus effectuer le rétablissement.
3) Epreuve de la tige tournante: équilibration
Des animaux (souris) normaux, placés sur une tige horizontale animée d'un mouvement de rotation, ne tombent pas.
Cette épreuve met en évidence les facultés d'équilibration de l'animal normal qui disparaissent ou sont diminuées chez les sujets rendus ataraxiques.
Les résultats sont exprimés en dose efficace 50 (DEso) qui est la dose (en mg/kg) pour laquelle 50% des souris tombent lors du test.
Activité anticonvulsivante à l'égard du pentetrazol.
Administré par voie intrapéritonéale à la dose de 125 mg/kg de pentylénetétrazole (ou cardiazol) entraîne chez 100% des souris traitées l'apparition de convulsions mortelles.
Les produits actifs administrés oralement préalablement au cardiazol s'opposent à l'apparition des convulsions et permettent éventuellement la survie des animaux d'expérience.
Les résultats sont exprimés en DE 50 c'est-à-dire en dose (en mg/kg) protégeant 50% des animaux.
plus souvent les plaques que les souris témoins. Les souris, 45 minutes après administration du produit à étudier, sont placées pendant 1 minute dans l'enceinte et on mesure le nombre des chocs reçus que l'on compare à celui des chocs reçus par les 2s témoins. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation du nombre des chocs reçus par les animaux traités par rapport aux animaux témoins (ce qui se traduit par un % d'effet pour une dose) ou en une dose seuil (DS) qui est la dose la plus faible produisant un effet significatif.
30
Toxicité
Enfin pour certains produits on a fourni la DLo en mg/kg (administration orale).
Les résultats obtenus dans ces différents tests sont rassem-35 blés dans le tableau ci-après. Dans ce tableau on a fait figurer à titre de produits de omparaison les résultats obtenus avec des produits voisins qui ne sont pas cependant dans la famille de la présente invention; ces produits de comparaison sont les suivants:
4« Numéro CM 7243: benzodiazépine dans laquelle R1 est CH3, R2 est Cl mais dans laquelle le groupe alkoxy carbonyl en position 3 est remplacé par un atome d'hydrogène.
Numéro CM 7264: benzodiazépine dans laquelle R1 est CH3, R2 est F mais dans laquelle le groupe alkoxy carbonyl en posi-45 tion 3 est remplacé par un atome d'hydrogène.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en médecine humaine pour le traitement des troubles neuropsychiques tels que l'anxiété, les états dépressifs réactionnels et les névrosés anxieuses.
50 Le principe actif sera présenté sous les formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou endorectale, par exemple gouttes, granulés, cachets, gélules, suppositoires ou solutions injectables.
Activité anticonvulsivante à l'égard de l'électrochoc
55 La posologie, variable suivant les affections à traiter, pourra varier de 2 mg à 100 mg par jour.
Tableau
Produit
Toxicité
Motricité
Action anticonvulsivante
Anxiolyse
DL„ mg/kg
Actographie
Traction
Equilibration
Cardiazol
Electrochoc
4 plaques
dose mg/kg %
DE50, mg/kg
DES0, mg/kg
DES0, mg/kg
DE50, mg/kg
7119
>300
0,5 -40
20
48
0,75
20
dose mg/kg
7120
>300
2 -45
8
64
0,50
20
1
7243
>300
0,125 -66
2
2
0,2
32
Anxiolyse
masquee
7264
>100
32 -32
1
4
0,3
12
DS >4
B
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