CH620907A5 - Process for the preparation of antimicrobial bispyridinium derivatives - Google Patents

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CH620907A5
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Description

La présente invention concerne la préparation de dérivés bis-(4-amino-l-pyridinium). Les composés sont utilisables pour combattre les bactéries, les champignons et les virus de l'herpès et, dans certains cas, pour empêcher la formation de la plaque dentaire.
Le brevet des EUA N° 3055902 décrit un groupe de bis-(4-amino-l-pyridinium)alcanes en tant que produits intermédiaires dans la préparation des bis-(4-amino-l-pipéridino)alcanes correspondants reconnus comme présentant des effets bactériostatiques et bactéricides.
W.C. Austin et coll., «J. Pharm. Pharmacol.», 11, 80-93 (1959) décrit le diiodure de l,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)-décane et le diiodure de l,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)décane. Il est reconnu que certains types dans le groupe large et varié des composés d'ammonium quaternaires décrits présentent une activité de destruction des amibes, une activité antibactérienne, filaricide et trypanocide, mais on ne donne aucun résultat biologique pour aucun des composés mentionnés ci-dessus.
La présente invention concerne la préparation des bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]alcanes de formule I suivante:
RNH
- Y -
^V-NHR
2+
x-
(I)
A
m
n et des a,a'-bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]xylènes de formule II suivante:
R'NH
CIv<f ,3^
(Q) v
CH2^
V
^>-NHR'
2+
A
m
_ «
x-
n
(il)
3
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formules dans lesquelles :
Y est un groupement alkylène contenant de 4 à 18 atomes de carbone et qui sépare les deux groupements 4-(R—NH)-l-pyri-dinyle par 4 à 18 atomes de carbone;
R est un groupement alkyle contenant de 6 à 18 atomes de carbone, un groupement cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, un groupement benzyle dont l'anneau phényle peut porter un ou deux substituants ou un groupement phényle substitué par le groupement méthylènedioxy ou par un ou deux substituants choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, cyano et trifluorométhyle;
R' est l'hydrogène, un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 18 atomes de carbone, ou un groupement benzyle dont l'anneau phényle peut porter un ou deux substituants ; Q est le groupement méthyle ou le chlore; et v est un nombre entier de 0 à 4;
A est un anion; m est égal à 1 ou 3; n est égal à 1 ou 2; xestégalà l,2ou3;etm-2 = n-x.
Ces composés sont utilisables comme agents antibactériens et antifongiques et sont actifs sur le plan virulicide vis-à-vis des virus de l'herpès.
Certains des composés de formule I sont également utilisables comme agents empêchant la formation de la plaque dentaire, par exemple:
le dibromure de l,6-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]hexane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,6-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]hexane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,6-bis-[4-(décalamino)-l-pyridinium]hexane, le dibromure de l,6-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-hexane,
le dibromure de l,7-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-heptane,
le dibromure de l,7-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]heptane, le dibromure de l,7-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]heptane, le dibromure de l,7-bis-[4-(décylamino)-l-pyridinium]heptane, le dibromure de l,7-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-heptane,
le dibromure de l,8-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]octane et le dichlorure correspondant,
le dichlorure de l,8-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]octane, le dibromure de l,8-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]octane, le dibromure de l,8-bis-[4-(décylamino)-l-pyridiniimi]octane, le dibromure de 1,8-bis-[4-(dodécylamino)-1 -py ridinium]octane, le dibromure de l,8-bis-[4-(2-éthylhexy lamino)-1-pyridinium]-octane,
le dichlorure de l,9-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-nonane,
le dibromure de l,9-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]nonane, le dibromure de l,9-bis-[4-(décylamino)-l-pyridinium]nonane, le dibromure de l,9-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-nonane,
le dibromure de 1,10-bis-[4-(heptyl^mino)-1 -pyridinium]-décane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,10-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]décane, le dibromure de l,10-bis-[4-(décylamino)-l-pyridinium]décane, le dibromure de l,10-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-décane,
le dichlorure de l,10-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridinium]-décane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-dodécane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodécane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-dodécane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-dodécane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(décylamino)-l-pyridinium]-dodécane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-dodécane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridinium]-dodécane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,14-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]tétra-décane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,14-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]tétra-décane et le dichlorure correspondant,
le dibromure de l,14-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]tétra-décane,
et comme espèces plus particulièrement préférées :
le dibromure de l,9-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-nonane,
le dibromure de l,10-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridinium]-décane,
le dichlorure de l,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]décane et le dibromure correspondant,
le dibromure de l,9-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]nonane, le dichlorure de l,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodécane, et le dibromure de l,8-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]octane. A l'aide de certains de ces composés on peut préparer une composition d'hygiène buccale pour empêcher la formation de la plaque dentaire, comprenant une quantité efficace d'au moins un des composés précédents et un support compatible acceptable sur le plan pharmaceutique.
On peut utiliser également ces composés dans une composition antibactérienne, antifongique et virulicide appropriée pour l'administration locale, qui comprend une quantité efficace d'un composé de formules I ou II ci-dessus et un support compatible acceptable sur le plan pharmaceutique. On peut en plus préparer une composition pour le nettoyage de la peau, comprenant une quantité efficace, sur les plans antibactérien, antifongique et virulicide, d'un composé de formules I ou II ci-dessus, un agent surfactif compatible acceptable sur le plan pharmaceutique et un support compatible acceptable sur le plan pharmaceutique.
On envisage de plus une composition antibactérienne, antifongique et virulicide appropriée pour l'application sur des surfaces inanimées, comprenant une quantité efficace, sur les plans antibactérien, antifongique et virulicide, d'un composé de formules I ou II ci-dessus en mélange avec un véhicule compatible.
On prépare les composés de formules I et II par réaction d'une 4-(R-amino)pyridine de formule III :
RMH
avec un alcane disubstitué de formule IV :
Z-Y-Z IV
ou avec un xylène a,<x'-disubstitué de formule V :
Z-CH
?
formules IV et V dans lesquelles:
Z est le chlore, le brome, l'iode, le groupement méthanesulfonyl-oxy, éthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou p-toluène-sulfonyloxy-
5
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20
25
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4
les autres symboles ayant la signification déjà donnée, A dans le composé obtenu étant égal à Z; et, si on le désire, on échange Fanion A = Z contre un autre anion A.
Dans la formule I précédente, le groupement alkylène Y est un radical hydrocarboné aliphatique saturé bivalent contenant de 4 à 18, de préférence de 8 à 12 atomes de carbone, sous la forme d'une chaîne droite ou ramifiée et qui sépare les deux groupements 4-(R—NH)-l-pyridinyle par 4 à 18, de préférence par 8 à 12 atomes de carbone, par exemple:
le groupement 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène,
1.7-heptylène, 1,8-octylène, 1,9-nonylènè, 1,10-décylène, 1,11-undécylène, 1,12-dodécylène, 1,13-tridécylène, 1,14-tétradécylène, 1,15-pentadécylène, 1,16-hexadécylène, 1,17-heptadécylène, 1,18-octadécylène, 1-méthyl- 1,4-butylène, 3-méthyl-l,5-pentylène, 2-éthyl- 1,4-butylène, 3-méthyl-l,6-hexylène, 2,4-diméthyl-l,5-pentylène, 1-méthyl-1,7-heptylène, 3-éthyl-l,6-hexylène, 3-propyl-1,5-pentylène, 4,4-diméthyl-1,7-heptylène, 2,6-diméthyl-l,7-heptylène, 2,4,4-triméthyl-l ,6-hexylène, 2,7-diméthyl-l ,8-octylène,
1-méthyl-l,10-décylène, 5-éthyl-l,9-nonylène, 3,3,6,6,-tétraméthyl-
1.8-octylène, 3,8-diméthyl-l,I0-décylène, 3-méthyl-l,ll-undécy-lène, 6-méthyl-l,12-dodécylène, 2-méthyl-1,13-tridécylène,
4.9-diméthyl-l,12-dodécylène, 4-méthyl-l,14-tétradécylène, 2,12-diméthyl-l,14-tétradécylène, l,4-dipropyl-l,4-butylène, 3-(3-pent-yl)-l,5-pentylène, 2-(4,8-diméthylnonyl)-l,4-butylène, l-heptyl-1,5-pentylène et des radicaux semblables.
On appréciera que lorsque Y contient 4 atomes de carbone, ce dernier doit bien entendu être disposé sous la forme d'une chaîne droite; de même, lorsque Y contient 18 atomes de carbone et sépare les deux groupements 4-(R—NH)-l-pyridinyle par 18 atomes de carbone, lesdits atomes de carbone doivent être également disposés sous la forme d'une chaîne droite. Dans tous les autres exemples, Y peut être sous forme d'une chaîne soit droite ou ramifiée.
Dans la formule I précédente, R est un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 6 à 18, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, par exemple :
les groupements n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-undécyle, n-dodécyle, n-tridécyle, n-tétradécyle, n-pen-tadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle, n-octadécyle, 1-méthylpen-tyle, 2,2-diméthylbutyle, 2-méthylhexyle, 1,4-diméthylpentyle,
2-éthylpentyle, 3-éthylpentyle, 2-méthylheptyle, 1-éthylhexyle,
2-éthylhexyle, 2-propylpentyle, 2-méthyl-3-éthylpentyle, 3-éthyl-heptyle, 1,3,5-triméthylhexyle, l,5-diméthyl-4-éthylhexyle, 2-pro-pylheptyle, 5-méthyl-2-butylhexyle, 2-propylnonyle, 2-butyloctyle, 1,1-diméthylundécyle, 2-pentylnonyle, 1,2-diméthyltétradécyle, 1,1-diméthylpentadécyle et des groupements semblables.
Lorsque R, dans la formule I précédente, est un groupement cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, il comprend les groupements cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle et des groupements semblables.
Lorsque R, dans la formule I précédente, est un groupement phényle substitué par le groupement méthylènedioxy ou par un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué des halogènes et des groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, cyano et trifluorométhyle, il comprend les groupements p-chlorophényle, o-chlorophényle, m-chlorophényle, p-bromo-phényle, m-fluorophényle, p-iodophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4-difluorophényle, 2,5-dibromophényle, 3,5-dichlorophényle,
3-chloro-4-fluorophényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, p-éthylphényle, p-méthoxyphényle, m-nitrophényle, o-cyanophé-nyle, m-(trifluorométhyl)phényle, 2-méthoxy-5-méthylphényle et des groupements semblables.
Dans la formule II précédente, R' est un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 18, de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, et comprend, en plus des groupements alkyle mentionnés ci-dessus contenant de 6 à 18 atomes de carbone, des groupements tels que le groupement méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle, 1-méthylpropyle, iso-
butyle, t-butyle, isopentyle, néopentyle, 1-méthylpentyle et des groupements semblables.
Dans les formules I et II précédentes, R ou R' peuvent être également le groupement benzyle. Si on le désire, la fraction phényle du groupement benzyle peut être substituée avec un ou deux substituants tels que par exemple un halogène, le groupement hydroxyle, un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, cyano, trifluorométhyle et des groupements semblables.
R est de préférence identique à R' dans les deux cas pour chaque formule I et II.
L'anion A dans les formules précédentes peut être un anion d'acides minéraux et organiques, par exemple: les bromure, chlorure, fluorure, iodure, sulfate, phosphate, nitrate, sulfamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluène-sulfonate, naphtalènesulfonate, naphtalènedisulfonate, cyclohexyl-sulfamate, acétate, trifluoroacétate, malate, fumarate, succinate, tartrate, Oxalate, citrate, lactate, gluconate, ascorbate, lactate, phtalate, salicylate, benzoate, picrate, méthanephosphonate, arsé-nite, arséniate, thiosulfate, Perchlorate, tartronate, sarcosinate, N-lauroylsarcosinate, monofluorophosphate, hexafluoroaluminate, hexafluorosilicate, hexafluorostannate, fluorozirconate, tétrafluor-roborate, hexachloroplatinate, tétrachloroaluminate, hexachlo-rostannate et des produits semblables. On préfère le bromure et le chlorure.
Le terme halogène tel qu'il est utilisé dans la présente description comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Dans les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur, le terme inférieur signifie une fraction alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tels les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et t-butyle.
On peut réaliser d'une manière commode la réaction de préparation des composés de formules I et II ci-dessus par réaction de 2 mol de 4-(R-amino)pyridine (formule (III)) avec 1 mol d'alcane ou de xylène disubstitués d'une manière appropriée (formules IV et V) dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le N,N,-dimé-thylacétamide, le benzène, le toluène, le xylène et des produits semblables, à une température d'environ 80 à 150°C pendant une durée comprise entre 1 et 24 h. Habituellement, on chauffe les réactifs entre 60 et 100° C dans l'acétonitrile ou le N,N-diméthyl-formamide ou dans un mélange de ces solvants, ou dans un alcanol inférieur, pendant une durée d'environ 2 à 20 h.
Dans une autre variante, on peut réaliser la réaction en l'absence de solvant par chauffage de quantités stoœchiométri-ques des réactifs entre 120 et 150° C pendant environ 2 à 5 h.
On peut isoler les composés résultants de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] (formules I et II) selon des procédés conventionnels, comme par exemple par filtration, lorsque le produit est insoluble dans le milieu réactionnel, ou par dilution du mélange réactionnel avec un solvant non polaire tel que l'éther, le benzène ou l'hexane afin de précipiter le produit, ou par évaporation du milieu réactionnel pour laisser le produit sous la forme d'un résidu. On peut purifier le produit brut isolé par cristallisation dans un solvant approprié en présence d'un adsorbant, comme par exemple le charbon de bois ou de la terre de diatomées.
Les composés de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] préparés selon le procédé décrit ci-dessus contiennent bien entendu un anion (A dans les formules I et II) qui correspond au groupement restant du réactif alcane ou xylène disubstitué (Z dans les formules IV et V).
Toutefois, on peut faire varier, si on le désire, la fraction anionique de ces composés selon des procédés conventionnels d'échange d'ions, par exemple en faisant passer une solution d'un composé de pyridinium dans un solvant approprié, comme par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'eau, à travers un lit de résine échangeuse d'ions synthétique contenant l'anion désiré. On évapore le solvant et on purifie le composé de pyridinium résultant
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15
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25
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contenant l'anion souhaité, par recristallisation dans un solvant approprié.
Dans une autre variante, on peut faire réagir un composé de pyridinium avec un sel soluble contenant l'anion souhaité en association avec un contre-cation qui se combine avec l'anion du composé de pyridinium pour obtenir un précipité insoluble. On sépare ce dernier, ce qui laisse une solution du composé de pyridinium contenant l'anion désiré. Par exemple, on fait réagir un dihalogénure de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]alcane avec le sel d'argent d'un acide organique ou minéral. On élimine l'halo-génure d'argent précipité, ce qui laisse une solution du composé de pyridinium contenant l'anion organique ou minéral souhaité.
On peut également utiliser le type précédent de réaction métathétique pour préparer des composés insolubles de pyridinium. Ainsi, on fait réagir un composé soluble de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] avec un sel soluble contenant l'anion souhaité qui se combine avec le cation pyridinium pour fournir le produit souhaité sous la forme d'un précipité insoluble. Ces sels insolubles de pyridinium sont utilisables dans des buts d'isolation et de purification et, lorsqu'ils sont préparés d'une manière appropriée sous la forme d'émulsions, de crèmes, de pâtes, de lotions, de gelées ou de poudres, servent également comme préparations de stockage donnant un relargage lent et soutenu du composé antimicrobien de pyridinium. En plus, des sels insolubles dérivés de certains anions, tels que ceux décrits dans le brevet des EUA N° 3937807 publié le 10 février 1976, sont efficaces dans la diminution du pouvoir de coloration des dents des agents de prévention de la plaque dentaire.
C'est pourquoi, lorsque la fraction anionique d'un composé donné confère à ce produit des caractéristiques telles que la solubilité, la stabilité, le poids moléculaire, l'apparence physique, la toxicité ou des propriétés semblables qui rendent cette forme de composé non appropriée pour une utilisation souhaitée, il peut être facilement transformé en une autre forme plus appropriée. Pour l'utilisation sur la peau ou sur d'autres tissus ou dans la cavité buccale, on utilise bien entendu des anions acceptables sur le plan pharmaceutique tels que le fluorure, le chlorure, le bromure, l'iodure, le méthanesulfonate et des anions semblables.
Les 4-(R-amino)pyridines (formule III) que l'on utilise comme produits de départ sont généralement connues ou, si elles sont spécifiquement nouvelles, on peut les préparer selon les procédés décrits pour la préparation des composés connus.
D'une manière commode, on peut préparer les 4-(R-amino)-pyridines par réaction du chlorhydrate de 4-chloro ou de 4-bromo-pyridine ou de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec une amine substituée d'une manière appropriée. On réalise habituellement la réaction en chauffant les réactifs en l'absence de solvant entre 150 et 225° C pendant une durée comprise entre 1,5 et 3 h. On isole le produit d'une manière habituelle, par exemple par extraction à partir du milieu aqueux alcalin dans un solvant organique tel que l'éther, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, par évaporation du solvant organique et cristallisation du résidu dans un solvant approprié.
Dans une autre variante, on peut obtenir les 4-(R-amino)-pyridines par hydrogénation catalytique d'un mélange contenant la 4-aminopyridine et un composé carbonyle contenant la teneur appropriée en carbone. On réalise habituellement la réaction à une température de 50 à 70° C dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, sous une pression d'hydrogène de 1,4 à 4,2 kg/cm2, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation au palladium. Une durée d'hydrogénation de 4 à 10 h est en général satisfaisante. L'utilisation d'un grand excès de composé de carbonyle, par exemple 200% ou plus, donne avantageusement comme résultats des rendements élevés en produit pur pour une durée de réaction de 5 h ou moins. Après l'élimination du catalyseur, on isole le produit par évaporation du solvant et soit par distillation du résidu ou cristallisation du produit dans un solvant approprié.
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La réaction d'un aldéhyde présentant la teneur appropriée en carbone avec la 4-aminopyridine en présence d'acide formique à des températures élevées fournit également les 4-(R-amino)-pyridines.
On peut également obtenir les 4-(R-amino)pyridines par acylation de la 4-aminopyridine avec un halogénure d'acyle présentant la teneur appropriée en carbone, suivie par la réduction de l'amide résultant. On réalise l'acylation selon des procédés connus dans la technique, par exemple par réaction de la 4-amino-pyridine avec un halogénure d'acyle dans un solvant inerte tel que le dichlorure de méthylène ou le chloroforme en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine. On réduit ensuite l'amide ainsi obtenu à l'aide d'un hydrure de métal complexe tel que l'hydrure de lithium dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, l'éther ou le dioxanne, et on isole l'amine produite selon des procédés connus.
Les alcanes disubstitués de formule IV utilisés également comme produits de départ sont en général des produits connus ; s'ils sont spécifiquement nouveaux, on peut les préparer selon les procédés utilisés pour la préparation des composés connus.
Les xylènes a,a'-disubstitués de formule V également utilisés comme produits de départ sont en général des composés connus; s'ils sont spécifiquement nouveaux, on peut les préparer selon les procédés utilisés pour la préparation des composés connus.
C'est ainsi que l'on peut réduire un acide ou un ester approprié chloro ouméthyl-substitué phtalique, isophtalique ou téréphtalique en xylène-a,a'-diol correspondant à l'aide d'un hydrure de métal tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, l'éther ou le dioxanne. On transforme ensuite le xylène-oc,a'-diol ainsi préparé en un a,a'-dihaloxylène, par exemple par réaction avec de l'acide brom-hydrique, du tribromure de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, du chlorure de thionyle ou de l'iodure de potassium et l'acide orthophosphorique selon des procédés connus dans la technique. Dans une autre variante, on peut transformer le xylène-a,cc'-diol en un sulfonate par réaction avec le chlorure de méthane, d'éthane, de benzène ou de p-toluènesulfonyle en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine, selon les procédés bien connus.
Comme on le décrit plus complètement ci-après, les composés de formules I et II présentent une activité antimicrobienne in vitro vis-à-vis de différentes espèces de micro-organismes parmi lesquelles sont comprises des bactéries Grampositifs et Gramnégatifs, différentes espèces de champignons et des virus d'herpès. Les composés sont par conséquent indiqués pour l'utilisation en tant qu'agents antimicrobiens ou agents antiseptiques que l'on peut appliquer localement pour obtenir la désinfection de la peau et d'autres tissus humains et pour assainir et désinfecter des surfaces inanimées. C'est ainsi que l'on peut utiliser les composés dans des solutions antiseptiques locales pour le traitement des blessures, dans des agents de nettoyage antibactériens tels que des solutions pour nettoyage des mains en application chirurgicale, des préparations de nettoyage cutané préopératoire, des savons et des shampooings, et dans des produits de nettoyage domestique et industriel, dans des revêtements désinfectants et protecteurs comme des peintures, des vernis et des cires. Les composés sont adaptés pour les utilisations indiquées ci-dessus en les combinant avec des diluants ou des supports traditionnels, des agents surfactifs compatibles cationiques, anioniques ou non ioniques, des agents tampons, des parfums et des agents colorants, et on les applique sur une surface à désinfecter par des procédés conventionnels tels que le frottement, la pulvérisation, l'essuyage, l'immersion et des méthodes semblables.
Pour l'utilisation sous forme d'agents de désinfection de la peau, on peut préparer les composés de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] sous la forme de liquides ou, si on le désire, on peut épaissir les formulations liquides à l'aide de certains additifs sous la forme d'un gel ou d'une pâte, ou bien on peut les mouler
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sous la forme d'une barre selon des procédés connus dans la technique. Par exemple, on peut formuler les composés avec tout agent surfactif compatible acceptable sur le plan pharmaceutique, de préférence un agent surfactif non ionique tel que les copoly-mères de polyoxyéthylène/polyoxypropylène décrits dans le brevet des EUA N° 3855140, des oxydes d'amine tels que l'oxyde de stéaryldiméthylamine décrit dans le brevet des EUA N° 3296145 et des produits semblables ou avec des mélanges de ces produits. Les formulations peuvent contenir, en plus des diluants acceptables sur le plan pharmaceutique tels que l'eau, des alcanols inférieurs et des produits semblables, des acides, des bases et des agents tampons pour maintenir le pH entre 5,0 et 7,5 et, facultativement, des parfums et des agents colorants. Les composés de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] sont en général présents dans de telles formulations à une concentration de 0,5 à 2,0% en poids, de préférence de 1,0% en poids.
S'ils sont préparés sous la forme d'une teinture, on peut formuler les composés de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] avec de l'eau, une alcanone inférieure, telle que l'acétone, et un alcanol inférieur tel que l'éthanol. Si on le désire, on peut colorer la teinture à l'aide d'un agent colorant. Le composé actif est en général présent à une concentration d'environ 0,05 à 1,0% (poids/volume), de préférence de 0,1% (poids/volume).
Dans une autre variante, on peut formuler les composés dans des véhicules pharmaceutiques appropriés pour le traitement des infections bactériennes, fongiques et virales par les virus d'herpès, par exemple sous la forme de lotions, d'onguents, de crèmes,
en les introduisant dans des bases traditionnelles de lotions, d'onguents ou de crèmes, telles que des alcools d'alkylpolyéther, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique et des produits semblables, ou sous la forme de poudres en les introduisant dans des bases conventionnelles pour poudres telles que l'amidon, le talc et des produits semblables, ou sous la forme de gelées, en les introduisant dans des bases traditionnelles de gelée telles que le glycérol et le tragacantha. On peut également les formuler pour l'utilisation sous forme de pulvérisations aérosols ou soùs la forme de mousses.
Lorsqu'on les utilise pour aseptiser et désinfecter des surfaces inanimées, on peut formuler les composés avec des détergents et des adjuvants connus tels que le phosphate trisodique, le borax et des produits semblables. Les composés de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] sont en général présents dans de telles formulations à une concentration allant jusqu'à environ 10% en poids.
Comme décrit en détail ci-dessous, certains des composés de formule I sont efficaces dans la prévention de la formation de la plaque dentaire. Lorsqu'on les destine à une telle utilisation, on peut appliquer d'une manière commode les composés sur les dents sous la forme d'une solution de lavage buccale ou sous la forme d'un dentifrice. On peut formuler les composés avec des composés traditionnels utilisés dans des formulations de solutions buccales et de dentifrices, par exemple l'eau, l'alcool, la glycérine, des tampons, des agents épaississants, des agents aromatisants et des agents colorants. Ces formulations peuvent également contenir facultativement d'autres composés connus, plus particulièrement ceux qui sont efficaces dans la diminution du potentiel de coloration des dents, tels que les agents anticalculs décrits dans le brevet des EUA N° 3934002 publié le 20 janvier 1976, par exemple du phénolsulfonate de zinc, la 8-hydroxyquinoléine, l'éthane l-hydroxy-l,l-diphosphonate disodique, etc., et les composés aminocarboxyliques décrits dans le brevet des EUA N" 3937807 publié le 10 février 1976, par exemple l'acide nitri-lotriacétique, l'acide 2-hydroxyéthylnitrilodiacétique ou leurs sels solubles dans l'eau. Le bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]alcane est habituellement présent dans de telles formulations à une concentration de 0,005 à 0,05% en poids, de préférence d'environ 0,01% en poids.
Il faut bien entendu comprendre que les véhicules, diluants, supports et additifs contenus dans les formulations mentionnées ci-dessus sont compatibles avec le composé actif, c'est-à-dire que l'efficacité antimicrobienne, antifongique ou virulicide des composés de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium] n'est pas compromise par des effets attribuables à la nature du véhicule, du diluant, du support ou d'un autre additif.
On donne les structures moléculaires des composés de l'invention sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouges et RMN, et on les confirme par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires des éléments.
Exemple 1 :
A. On chauffe dans un bain d'huile un mélange contenant 130 g (0,67 mol) de chlorhydrate de 4-bromopyridine et 152 g (1,0 mol) de chlorhydrate de n-éthylamine. Lorsque la température du bain a atteint 180-185° C, le mélange réactionnel commence à fondre et on commence l'agitation. La fusion est complète à 190-195°C; on agite le mélange liquide et on le chauffe à 210-220° C pendant 2,5 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à température ambiante et on dissout le solide résultant dans l'eau, que l'on rend alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 35%, et on extrait le produit au chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. On dilue l'huile visqueuse résultante à l'aide d'une petite quantité de n-hexane et on a refroidit pour obtenir un solide que l'on recueille par filtration et que l'on sèche à l'air pour obtenir 86,6 g de 4-(heptylamino)-pyridine, p.f. 49-51° C.
B. Dans une autre variante, on prépare la 4-(heptylamino)-pyridine comme suit: on chauffe un mélange contenant 229 g (1,0 mol) de chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium et 228 g (1,5 mol) de chlorhydrate de n-heptylamine en 2 h sous agitation dans un bain d'huile à une température de bain de 215°C. On refroidit le mélange réactionnel à 80° C, on le dilue avec un mélange de glace et d'eau, on le rend alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait successivement avec de l'éther et du chloroforme. On combine les extraits organiques et on les évapore à siccité sous pression réduite. On dissout l'huile visqueuse résultante dans l'éther et on lave la solution éthérée avec de l'eau. On réextrait les lavages aqueux avec du chloroforme et on combine les extraits au chloroforme avec la solution éthérée. On sèche les solutions organiques combinées sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. Un refroidissement de l'huile résiduelle à -78°C donne une solidification partielle. On dilue le produit semi-solide avec une petite quantité d'éther et on filtre. On dissout le solide ainsi obtenu dans un mélange d'acétonitrile et de chloroforme, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dilue le semi-solide résultant avec une petite quantité d'éther et on le refroidit. On recueille par filtration le solide ainsi préparé et on le lave avec un petit volume d'éther froid pour obtenir, après séchage, 84,6 g de 4-(heptylamino)pyridine, p.f. 50-52° C.
C. On prépare également la 4-(heptylamino)pyridine par hydrogénation d'un mélange contenant de la 4-aminopyridine et de l'heptaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 10B ci-dessous.
D. A une solution agitée chaude contenant 10,0 g (0,052 mol) de 4-(heptylamino)pyridine dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 9,3 g (0,026 mol) de 1,14-dibromotétradécane dans 230 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange pendant 20 h sous reflux. On recueille par filtration le produit qui précipite au refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante, on le lave avec de l'acétonitrile froid et on le sèche, ce qui fournit 13,9 g de dibromure de l,14-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]tétradécane, pf. 88-90°C.
Exemple 2:
On ajoute une solution contenant 5,0 g de dibromure de l,14-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]tétradécane dans 5,0 ml de
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méthanol au sommet d'une colonne de diamètre 7,62 cm contenant 500 ml d'une résine synthétique échangeuse d'anions (vendue par la Société Rohm and Haas sous le nom commercial Amberlite IRA 400) qui a été introduite dans du méthanol et qui a été éluée par 5 fractions de 25 ml de méthanol. On évapore l'éluat combiné à siccité sous pression réduite et on redissout l'huile résiduelle dans l'éthanol, on la traite avec du carbone de décoloration et on l'évaporé à siccité. On triture le solide résiduel avec de l'éther contenant quelques gouttes d'acétonitrile, on le recueille par filtration et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore pour obtenir 3,94 g de dichlorure de l,14-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium)tétradécane, p.f. 113-116° C.
Exemple 3 :
On chauffe sous reflux une suspension agitée contenant 11,54 g (0,06 mol) de 4-(heptylamino)pyridine dans 75 ml d'acétonitrile jusqu'à ce qu'il se forme une solution claire homogène. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution claire une solution chaude contenant 9,84 g (0,03 mol) de 1,12-dibromododécane dans 75 ml d'acétonitrile. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit le chauffage sous reflux pendant 18 h. Après refroidissement à température ambiante, on évapore à siccité sous pression réduite le mélange résultant. On met en suspension le solide résiduel dans l'éther, on le recueille par filtration et on le sèche pendant 48 h sous vide à 60° C pour obtenir 21,1 g de dibromure de I,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]dodécane, p.f. i01-103°C.
Exemple 4:
A. On ajoute une solution contenant 6,6 g de dibromure de l,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]dodécane dans 25 ml de méthanol au sommet d'une colonne d'un diamètre de 7,62 cm remplie par 11 de résine synthétique échangeuse d'anions sous la forme du chlorure (vendue par Rohm and Haas sous le nom commercial Amberlite IRA 400) dans le méthanol et qui est éluée lentement avec des fractions de 100 ml de méthanol jusqu'à ce que l'on ait recueilli 700 ml d'éluat. On évapore l'éluat combiné à siccité sous pression réduite en dessous de 25° C. On triture la gomme résiduelle plusieurs fois avec un mélange 6 à 1 d'éther et d'acétonitrile et on le sèche sous vide pour obtenir 5,0 g de dichlorure de l,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]dodécane, p.f. 109-112° C.
B. Dans une autre variante, on chauffe pendant 4 h à 125-130° C un mélange contenant 76,8 g (0,4 mol) de 4-(heptyl-amino)pyridine et 47,8 g (0,2 mol) de 1,12-dichlorododécane. Après avoir ajouté 300 ml d'acétonitrile légèrement refroidi et après avoir chauffé le mélange résultant à la température du bain de vapeur pour réaliser une solution complète, on maintient dans un réfrigérateur pendant une nuit. On recueille le produit précipité par filtration, on le lave sur de l'acétonitrile et de l'éther froid, et on sèche immédiatement le produit hygroscopique sous vide pour obtenir 112 g de dichlorure de l,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]dodécane, p.f. 112-115° C.
Exemple 5: >
A. On chauffe au bain d'huile un mélange contenant 100,0 g (0,51 mol) de chlorhydrate de 4-bromopyridine et 110 g (0,8 mol) de chlorhydrate de n-hexylamine. Lorsque la température du bain a atteint 175-180° C, le mélange réactionnel commence à fondre et on commence l'agitation. On porte ensuite la température du bain à 227° C et on poursuit l'agitation pendant une durée de 3,5 h. Après refroidissement à température ambiante, on dissout le mélange réactionnel dans de l'eau chaude, on refroidit la solution résultante avec de la glace, on la rend alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther et on le refroidit. On recueille par filtration le solide résultant et on le lave avec de l'éther froid. L'évaporation du filtrat fournit une seconde récolte de solide. On combine les récoltes, on les dissout dans le chloroforme, on les traite avec du carbone de décoloration et on les filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther froid. On recueille par filtration le produit ainsi obtenu, on le lave avec de l'éther froid et on le sèche pour obtenir 63,6 g de 4-(hexyl-amino)pyridine, p.f. 66-68° C. L'évaporation du filtrat fournit 7,0 g supplémentaires, p.f. 65-67° C.
B. Dans une autre variante, on prépare la 4-(hexylamino)-pyridine de la manière suivante. On agite un mélange contenant 229 g (1 mol) de chlorhydrate du chlorure de N-(4-pyridyl)pyri-dinium et 207 g (1,5 mol) de chlorhydrate de n-hexylamine et on le chauffe pendant 1,75 h à 175-185°C. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue par 750 ml d'un mélange d'eau et de glace. On alcalinise la solution résultante à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et, après une dilution ultérieure avec 11 d'eau, on l'extrait avec de l'éther suivi par une extraction au dichlorométhane. On combine les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther, on le redissout dans le chloroforme, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on triture le résidu avec un mélange d'éther et d'acétonitrile. On dissout à nouveau le solide ainsi obtenu dans le chloroforme et on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther froid pour obtenir 71,0 g de 4-(hexylamino)pyridine, p.f. 68-70° C.
C. A une solution chaude agitée contenant 10,7 g (0,06 mol) de 4-(hexylamino)pyridine dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 10,7 g (0,03 mol) de 1,14-dibromotétradécane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 22 h sous reflux. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite. On dissout le solide résiduel dans l'acétonitrile, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on cristallise l'huile résultante dans l'acétonitrile. On recueille le produit par filtration et on le sèche 48 h à 70°C/0,1 mm pour obtenir 13,4 g de dibromure de l,14-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]tétradécane, p.f. 91-93° C.
Exemple 6:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g de dibromure de l,14-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]tétradécane, on obtient 4,33 g du dichlorure correspondant, p.f. 94-95° C.
Exemple 7:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 5C mais en utilisant 10,7 g (0,06 mol) de 4-(hexylamino)pyridine et 9,85 g (0,03 mol) de 1,12-dibromododécane, on obtient 17,6 g de dibromure de l,12-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]dodécane, p.f. 122-124° C.
Exemple 8:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g de dibromure de l,12-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]dodécane, on obtient 3,69 g du dichlorure correspondant, p.f. 86-88° C.
Exemple 9:
A. On chauffe au bain d'huile un mélange contenant 183,3 g (0,8 mol) de chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium et 162 g (0,98 mol) de chlorhydrate de n-octylamine à une température de bain de 225-230° C (température interne 188°C) et on agite le mélange résultant à cette température pendant 2,5 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 70° C, on le dilue
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on le recueille par filtration et on le lave avec un mélange éther/ hexane froid pour obtenir 63,3 g de 4-(octyIamino)pyridine pratiquement incolore, p.f. 62-63° C.
B. Dans une autre variante, on prépare la 4-(octylamino)-pyridine de la manière suivante: on hydrogène pendant 4,5 h
à 70-90° C sous une pression initiale d'hydrogène de 3,16 kg/cm2 un mélange contenant 94 g (1 mol) de 4-aminopyridine, 384 g (3 mol) d'octaldéhyde, 7 g de catalyseur d'hydrogénation à 10% de palladium sur carbone et suffisamment d'éthanol absolu pour donner un volume total de 1,21. Après refroidissement du mélange, on élimine par filtration le catalyseur d'hydrogénation et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On cristallise l'huile résiduelle au repos et on triture le solide résultant avec l'hexane, on le recueille par filtration, on le lave avec de l'hexane frais et on le sèche à 40° C sous vide pour obtenir 182 g de 4-(octylamino)pyridine, p.f. 70-73° C.
C. A une solution agitée chaude contenant 10,0 g (0,049 mol) de 4-(octylamino)pyridine dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 7,4 g (0,0245 mol) de 1,10-dibromodécane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 18 h sous reflux. Après l'avoir refroidi et agité pendant 1 h à température ambiante, on recueille par filtration le solide précipité, on le lave à l'acétonitrile et on le sèche 48 h à 85° C pour obtenir 4,6 g de dibromure de 1,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]décane, p.f. 163-164°C.
Exemple 10:
A. En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g de dibromure de l,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]décane, on obtient 4,31 g du dichlorure correspondant, p.f. 213-214° C.
B. Dans une autre variante, on agite et on chauffe lentement à 120°C un mélange contenant 61,8 g de 4-(octylamino)pyridine et 31,5 g de 1,10-dichlorodécane. On retire la source de chaleur et la réaction qui devient exothermique continue à chauffer et porte la température à 180°C. Dès que le mélange réactionnel commence à cristalliser, on ajoute rapidement 250 ml de N,N-diméthyl-formamide et on chauffe le mélange résultant pour obtenir une solution claire homogène et on la refroidit ensuite à 0°C. On recueille par filtration le produit précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche 24 h sous vide à 60° C pour obtenir 73 g de dichlorure de l,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]décane, p.f. 215-217° C.
Exemple 11 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 11,1 g (0,054 mol) de 4-(octylamino)pyridine et 7,39 g (0,027 mol) de 1,8-dibromooctane, et en chauffant le mélange réactionnel 6 h sous reflux, on obtient 15,6 g de dibromure de l,8-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]octane, p.f. 174-175° C.
Exemple 12:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g de dibromure de l,8-bis-[4-(octylamino)-l-
pyridinium]octane, on obtient 4,30 g du dichlorure correspondant, p.f. 210-211°C.
Exemple 13:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 11,1g (0,054 mol) de 4-(octyl-amino)pyridine et 6,6 g (0,027 mol) de 1,6-dibromohexane et en chauffant le mélange réactionnel 9 h sous reflux, on obtient 15,1 g de dibromure de l,6-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-hexane, p.f. 136-138°C.
Exemple 14:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g de dibromure de l,6-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]hexane, on obtient 4,33 g du dichlorure correspondant, p.f. 189-19PC.
Exemple 15:
A une solution chaude agitée contenant 2,06 g (0,01 mol) de 4-(octylamino)pyridine dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 1,37 g (0,005 mol) de diméthyl-sulfonate de 1,6-hexanediol dans 10 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 20 h. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on triture la gomme résiduelle avec de l'éther pour obtenir un solide hygrosco-pique incolore. On redissout ce produit dans un mélange d'éthanol, de benzène et d'acétonitrile et on évapore la solution résultante à siccité sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther et on recueille rapidement par filtration le solide blanc résultant, on le lave avec de l'éther anhydre, et on le sèche 72 h à 28° C/0,1 mm pour obtenir 2,65 g de diméthansulfonate de l,6-bis-[4-(octyl-amino)-l -pyridinium]hexane sous la forme d'un solide blanc cireux.
Exemple 16:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 14,24 g (0,08 mol) de 4-(hexylamino)pyridine et 8,64 g (0,04 mol) de 1,4-dibromobutane, on obtient, après trituration du produit brut avec un mélange d'acétonitrile et d'acétone, 20,45 g de dibromure de l,4-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]butane, p.f. 199-201° C.
Exemple 17:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 10,7 g (0,06 mol) de 4-(hexylamino)-pyridine et 7,32 g (0,03 mol) de 1,6-dibromohexane, on obtient après trituration du produit brut avec un mélange d'éther, d'acétonitrile et d'acétone 14,90 g de dibromure de 1,6-bis-[4-(hexyl-amino)-l-pyridinium]hexane, p.f. 178-179° C.
Exemple 18:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 10,7 g (0,06 mol) de 4-(hexylamino)pyridine et 7,75 g (0,03 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient après trituration du produit brut avec un mélange d'acétonitrile et d'acétone 16,4 g de dibromure de l,7-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridiniumjheptane, p.f. 157-158° C.
Exemple 19:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 10,7 g (0,06 mol) de 4-(hexylamino)pyridine et 8,6 g (0,03 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient 17,15 g de dibromure de l,9-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]nonane, p.f. 114-115° C.
Exemple 20:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 15,4 g (0,08 mol) de 4-(heptylamino)pyridine et 8,64 g (0,04 mol) de 1,4-dibromobutane, on obtient 23,1 g de
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dibromure de l,4-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]butane, p.f. 229-230° C.
Exemple 21 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C s mais en utilisant 10,0 g (0,052 mol) de 4-(heptylamino)pyridine et 6,7 g (0,026 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 14,05 g de dibromure de l,7-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]heptane, p.f. 142-143° C.
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Exemple 22:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 11,6 g (0,06 mol) de 4-(heptylamino)pyridine et 8,2 g (0,03 mol)de 1,8-dibromooctane, on obtient après recristallisation dans un mélange acétonitrile/éther 18,6 g de dibromure is de l,8-bis-[4-(heptyIamino)-l-pyridinium]octane, p.f. I61-162°C.
Exemple 23:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g (0,0076 mol) de dibromure de 1,8-bis-[4- 20 (heptylamino)-l-pyridinium]octane, on obtient 4,1 g du dichlorure correspondant, p.f. 206-208° C.
Exemple 24:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C 25 mais en utilisant 15,4 g (0,08 mol) de 4-(heptylamino)pyridine et 11,4 g de 1,9-dibromononane, on obtient 21,3 g de dibromure de l,9-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]nonane, p.f. 115-116°C.
Exemple 25: 30
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g (0,0075 mol) de dibromure de l,9-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]nonane, on obtient 4,2 g du dichlorure correspondant, p.f. 154-155° C.
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Exemple 26:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9C mais en utilisant 15,4 g (0,08 mol) de 4-(heptylamino)pyridine et 12,0 g (0,04 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient 25,7 g de dibromure de l,10-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]décane, «> p.f. 163-165° C.
Exemple 27:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 5,0 g (0,0073 mol) de dibromure de 1,10-bis-[4- 45 (heptylamino)-l-pyridinium]décane, on obtient 4,35 g du dichlorure correspondant, p.f. 209-210° C.
Exemple 28:
A une suspension agitée de 30 ml de résine synthétique 50
échangeuse d'anions sous la forme d'hydroxyde (vendue par la Société Rohm and Haas sous la marque commerciale Amberlite IRA 400) dans 150 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte de l'acide fluorhydrique aqueux à 48% jusqu'à ce que le mélange devienne acide. Après avoir agité 0,5 h de plus, on verse la suspension 55 dans une colonne. On vidange la colonne et on lave la résine avec une solution contenant 15 ml d'acide fluorhydrique aqueux à 48% dans 185 ml d'eau distillée. On lave ensuite la résine avec de l'eau distillée jusqu'à ce que l'éluat soit faiblement acide, puis successivement avec du méthanol aqueux à 20, 30 et 50%, et finalement 60 avec du méthanol absolu jusqu'à ce que l'éluat soit neutre. On ajoute au sommet de cette colonne de résine échangeuse d'ions qui est maintenant sous la forme de fluorure une solution contenant 0,25 g (0,000365 mol) de dibromure de l,10-bis-[4-(heptyl-amino)-l-pyridinium]décane dans 1 ml de méthanol. On recueille 65 cinq fractions de 15 ml chacune. On combine les trois premières fractions et on les évapore à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans un mélange de toluène et d'éthanol et on évapore la solution résultante à siccité sous pression réduite. On redissout le résidu huileux dans un mélange de benzène et d'acétone et on concentre la solution à un faible volume. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le sèche 24 h à 24°C/0,1 mm pour obtenir 0,11 g de difluorure de l,10-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]décane, p.f. 85-90° C.
Exemple 29:
A. On chauffe au bain d'huile jusqu'à une température du bain de 200° C (température interne de 190-194° C) un mélange solide contenant 115 g (0,5 mol) de chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium et 119 g (0,66 mol) de chlorhydrate de n-nonylamine et on agite le mélange résultant à cette température pendant 2 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 80° Ç, on le dilue avec 1,21 de glace et d'eau, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme sur sulfate de sodium anydre, on les traite avec du carbone de décoloration, on les filtre et on les évapore à siccité sous pression réduite. On refroidit l'huile visqueuse résiduelle à — 78° C et on la triture avec de l'éther. On recueille le solide résultant par filtration et on le lave avec de l'éther froid. Le filtrat fournit une seconde récolte de solide. On redissout les récoltes combinées dans le chloroforme et on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. On répète une fois de plus et on évapore ensuite le filtrat à siccité sous pression réduite. On triture le semi-solide résiduel avec de l'éther et on le refroidit pour obtenir un solide presque incolore que l'on recueille par filtration, que l'on lave avec de l'éther froid et que l'on sèche. On reprend le solide dans le chloroforme et on traite la solution résultante par du carbone de décoloration, on la filtre et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. Le refroidissement du semi-solide ainsi obtenu et sa trituration avec de l'éther fournissent un solide incolore que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec de l'éther froid et que l'on sèche pour obtenir 51,7 g de 4-(nonylamino)pyridine, p.f. 59-60° C. Le filtrat fournit une deuxième récolte de 11,6 g, p.f. 55-57° C.
B. Dans une variante, on prépare la 4-(nonylamino)pyridine comme suit: on chauffe un mélange contenant 39,5 g (0,42 mol) de 4-aminopyridine, 175 g (1,24 mol) de nonylaldéhyde, 5,0 g de catalyseur d'hydrogénation à 10% de palladium sur carbone et de l'éthanol absolu en quantité suffisante pour donner un volume total de 600 ml et on l'hydrogène sous une pression initiale d'hydrogène de 3,15 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On distille ensuite sous vide l'huile résiduelle pour éliminer tout l'alcool nonylique qui peut s'être produit. On recueille une fraction d'un point d'ébullition de 63-64° C/4,5 mm et on la met de côté. On triture le résidu avec de l'éther et on le refroidit à — 78° C. On recueille par filtration le solide qui précipite et on le lave avec de l'éther froid. On dissout ce produit dans le chloroforme, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et on le refroidit à — 78° C. On recueille par filtration le solide ainsi obtenu, on le lave avec de l'éther froid et on le sèche à l'air pour obtenir 27,0 g de 4-(nonylamino)pyridine, p.f. 57-59° C.
C. On chauffe une suspension agitée de 11,0 g (0,05 mol) de 4-(nonylamino)pyridine dans 150 ml d'acétonitrile jusqu'à ce que l'on obtienne une solution claire homogène. On ajoute goutte à goutte à cette solution claire une solution contenant 6,8 g
(0,25 mol) de 1,8-dibromooctane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 19 h sous reflux, durée pendant laquelle il précipite un solide de la solution. Après refroidissement, on recueille le solide par filtration, on le redissout dans le méthanol, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration, on la filtre et on l'évaporé à siccité sous pression
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réduite. La trituration de l'huile résiduelle avec de l'éther contenant une petite quantité d'acétonitrile fournit un solide cristallin incolore que l'on recueille par filtration et que l'on sèche pour obtenir 15,5 g de dibromure de l,8-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridi-niumjoctane, p.f. 178-179°C.
Exemple 30:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 14,24 g (0,08 mol) de 4-(hexylamino)pyridine et 9,20 g (0,04 mol) de 1,5-dibromopentane, on obtient après recristallisation dans un mélange acétonitrile/acétone 12,3 g de dibromure de l,5-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]pentane, p.f. 155-156° C.
Exemple 31 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 10,7 g (0,06 mol) de 4-(hexyl-amino)pyridine et 8,2 g (0,03 mol) de 1,8-dibromooctane, on obtient 16,3 g de dibromure de l,8-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridi-nium]octane, p.f. 180-181°C.
Exemple 32:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 12,5 g (0,07 mol) de 4-(hexyl-amino)pyridine et 10,5 g (0,035 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient 16,0 g de dibromure de l,10-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridiniumjdécane, p.f. 148-149° C.
Exemple 33 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 8,2 g (0,038 mol) de 1,4-dibromobutane, on obtient 18,2 g de dibromure de l,4-bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridiniumjbutane, p.f. 288-290° C.
Exemple 34:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 8,75 g (0,038 mol) de 1,5-dibromopentane, on obtient 19,0 g de dibromure de l,5-bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridinium]pentane, p.f. 255-256° C.
Exemple 35:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 9,3 g (0,038 mol) de 1,6-dibromohexane, on obtient 19,1 g de dibromure de l,6-bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridiniumjhexane, p.f. 307-308° C.
Exemple 36:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 9,8 g (0,038 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 2,01 g de dibromure de l,7-bis-[4-(cyclohexyIamino)-l-pyridinium]heptane, p.f. 311-313° C.
Exemple 37:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 10,34 g (0,038 mol) de 1,8-dibromooctane, on obtient 19,1 g de dibromure de l,8-bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridinium]octane, p.f. 270-271°C.
Exemple 38:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 10,8 g (0,038 mol) de 1,9-dibromononane,
on obtient 16,3 g de dibromure de l,9-bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridiniumjnonane, p.f. 149-151°C.
Exemple 39:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29C mais en utilisant 13,4 g (0,076 mol) de 4-(cyclo-hexylamino)pyridine et 11,4 g (0,038 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient 19,0 g de dibromure de l,10-bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridinium]décane, p.f. 226-227° C.
Exemple 40:
A. On chauffe pendant 2 h sous agitation dans un bain d'huile à une température de bain de 215° C un mélange contenant 298,0 g (1,33 mol) de chlorhydratç de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium et 322 g (2 mol) de chlorhydrate de 2-éthylhexyIamine. On refroidit le mélange à 60° C, on le dilue avec 500 ml d'eau et on le maintient froid par addition de glace tout en le rendant alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 35%. On extrait le mélange alcalin avec de l'éther et on sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité.
On distille l'huile résiduelle sous pression réduite pour obtenir 101,0 g de 4-(2-éthylhexylamino)pyridine, p.e. 145-150°C/0,9 mm.
B. Dans une variante, on prépare la 4-(2-éthylhexylamino> pyridine comme suit:
A une solution agitée contenant 800 g (8,4 mol) de 4-amino-pyridine et 1500 ml de triéthylamine dans 6,41 de dichloro-méthane, on ajoute pendant 3 h une solution contenant 16,10 g (10,0 mol) de chlorure de 2-éthylhexanoyle dans 1,6 1 de dichloro-méthane. Tout au long de l'addition, on maintient la température à 15°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 2 h. Après refroidissement, on lave soigneusement le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, on le traite avec du carbone de décoloration et on le filtre. L'évaporation du filtrat fournit 1843 g de N-(4-pyridyl)-2-éthylhexanamide.
A un mélange contenant 100 g (2,63 mol) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 21 de tétrahydrofuranne, on ajoute à une vitesse suffisante pour maintenir un reflux léger une solution contenant 570 g (2,62 mol) de N-(4-pyridyl)-2-éthylhexanamide dans 41 de tétrahydrofuranne. Lorsque l'addition est terminée (approximativement 3 h), on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 7 h. Après refroidissement, on traite le mélange successivement avec 100 ml d'eau, avec 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15% et avec 300 ml d'eau. On élimine les solides par filtration et on évapore le solvant du distillât sous pression réduite. On combine l'huile résiduelle avec le produit d'un essai en double et on les distille sous vide pour obtenir 837 g de 4-(2-éthylhexylamino)pyridine d'un point d'ébullition de 135-160°C/0,2 mm.
C. A une solution agitée contenant 10,3 g (0,05 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)pyridine dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 8,2 g (0,025 mol) de 1,12-dibromodécane dans 170 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 20 h sous reflux. Par refroidissement à 0° C, il précipite une première récolte de produit qu'on recueille par filtration. L'évaporation du filtrat et la trituration du résidu avec de l'éther fournissent une seconde récolte. On dissout les récoltes combinées dans le méthanol, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On refroidit l'huile résiduelle et on la triture avec de l'éther pour obtenir un solide légèrement coloré. La recristallisation dans un mélange acétonitrile/éther, suivie d'une trituration du produit avec de l'éther, suivie d'une trituration avec de l'acétonitrile, fournit, après séchage pendant 72 h sous vide à 100°C, 14,7 g de dibromure de l,12-bis-[4-(éthylhexylamino)-l-pyridi-niumjdodécane sous la forme de granulés incolores, p.f. 146-147° C.
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Exemple 41 :
A. On chauffe à 120° C un mélange contenant 353,5 g (1,72 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)pyridine et 205 g (0,86 mol) de 1,12-dichlorododécane. On retire la source de chaleur, et la température de la réaction qui devient exothermique continue à monter à
180-190° C. Lorsque la température est retombée à 135°C, on ajoute précautionneusement 11 d'acétonitrile et on chauffe le mélange sous reflux pour obtenir une solution claire. On combine la solution chaude d'acétonitrile avec des solutions semblables provenant de deux autres essais, on les traite avec du carbone de décoloration et on les filtre. On refroidit le filtrat, on recueille le produit précipité par filtration et on le lave avec de l'acétonitrile froid. Deux recristallisations dans l'acétonitrile fournissent 970 g de dichlorure de l,12-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridinium]-dodécane, p.f. 168-171°C.
B. Dans une variante, en suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant 3,0 g (0,00405 mol) de dibromure de l,12-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridinium]dodé-cane, on obtient 2,0 g du dichlorure correspondant, p.f. 172-173° C.
Exemple 42:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 10,3 g (0,05 mol) de 4-(octylamino)-pyridine et 6,45 g (0,025 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 14,85 g de dibromure de l,7-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-heptane, p.f. 129-131°C.
Exemple 43:
A. En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 11,1g (0,054 mol) de 4-(octyl-amino)pyridine et 7,72 g (0,027 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient 17,0 g de dibromure de l,9-bis-[4-(octylamino)-l-pyridi-nium]nonane, p.f. 117-119°C.
B. Le dichlorure correspondant préparé selon le procédé de l'exemple 2 présente un p.f. de 161-162° C.
Exemple 44:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 10,3 g (0,05 mol) de 4-(octyl-amino)pyridine et 8,2 g (0,025 mol) de 1,12-dibromododécane, on obtient 15,2 g de dibromure de l,12-bis-[4-(octylamino)-l-pyridiniumjdodécane, p.f. 119-120° C.
Exemple 45:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 5,8 g (0,028 mol) de 4-(octyl-amino)pyridine et 5,0 g (0,014 mol) de 1,14-dibromotétradécane, on obtient 9,3 g de dibromure de l,14-bis-[4-(octylamino)-l-pyridiniumjtétradécane, p.f. 113-115°C.
Exemple 46:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 11,0 g (0,05 mol) de 4-(nonyl-amino)pyridine et 6,1 g (0,025 mol) de 1,6-dibromohexane, on obtient 15,2 g de dibromure de l,6-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridiniumjhexane, p.f. 152-154° C.
Exemple 47:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 4 mais en utilisant 6,5 g (0,0095 mol) de dibromure de l,6-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]hexane, on obtient 4,95 g du dichlorure correspondant, p.f. 194-195° C.
Exemple 48:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 8,8 g (0,04 mol) de 4-(nonyl-amino)pyridine et 5,2 g (0,02 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 12,2 g de dibromure de l,7-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]heptane, p.f. 132-134° C.
Exemple 49:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 11,0 g (0,05 mol) de 4-(nonyl-amino)pyridine et 7,15 g (0,025 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient 15,7 g de dibromure de l,9-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridi-nium]nonane, p.f. 121-122°C.
Exemple 50:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 11,0 g (0,05 mol) de 4-(nonyl-amino)pyridine et 7,5 g (0,025 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient 15,63 g de dibromure de l,10-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridiniumjdécane, p.f. 172-173° C.
Exemple 51 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 41C mais en utilisant 10,12 g (0,046 mol) de 4-(nonyl-amino)pyridine et 7,54 g (0,023 mol) de 1,12-dibromododécane, on obtient 16,4 g de dibromure de l,12-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridiniumjdodécane, p.f. 105-106° C.
Exemple 52:
A une solution chaude agitée contenant 12,4 g (0,06 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)pyridinedans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 6,9 g (0,03 mol) de 1,5-dibromopentane dans 25 ml d'acétonitrile et on chauffe la solution résultante sous reflux pendant 20 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'éther jusqu'à ce qu'il devienne légèrement trouble. Un refroidissement et une agitation ultérieurs fournissent un précipité solide que l'on recueille par filtration et lave avec un mélange froid d'acétonitrile et d'éther. On dissout le solide ainsi obtenu dans l'éthanol, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. L'évaporation du filtrat fournit une huile visqueuse jaune pâle que l'on cristallise dans un mélange acétonitrile/éther. On recueille le solide résultant par filtration, on le lave avec un mélange froid d'acétonitrile et d'éther et on le sèche 24 h sous vide à 90° C pour obtenir 13,6 g de dibromure de 1,5-bis-[4-(2-éthylhexyl-amino)-l-pyridinium]pentane, p.f. 150-151°C.
Exemple 53:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 52 mais en utilisant 12,4 g (0,06 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)-pyridine et 7,32 g (0,03 mol) de 1,6-dibromohexane, on obtient 16,1 g de dibromure de l,6-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridi-niumjhexane, p.f. 208-209° C.
Exemple 54:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 52 mais en utilisant 12,4 g (0,06 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)-pyridine et 7,75 g (0,03 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 17,9 g de dibromure de l,7-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridi-nium]heptane, p.f. 219-220° C.
Exemple 55:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 52 mais en utilisant 12,4 g (0,06 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)-pyridine et 8,2 g (0,03 mol) de 1,8-dibromooctane, on obtient 15,9 g de dibromure de l,8-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridi-nium]octane, p.f. 160-161°C.
Exemple 56:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 52 mais en utilisant 12,4 g (0,06 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)-pyridine et 8,6 g (0,03 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient
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15,2 g de dibromure de l,9-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l- avec le nitrate d'argent et son spectre RMN indique l'absence pyridinium]nonane, p.f. 158-159°C. du groupement méthanesulfonate.
B. On alcalinise une suspension de 14,0 g de dibromure de
Exemple 57: l,6-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]hexane dans 500 ml d'eau à
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 52 s l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on l'extrait au mais en utilisant 12,4 g (0,06 mol) de 4-(2-éthylhexylamino)- chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme sur sulfate de
Pyridine et 9,0 g (0,03 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite.
17,4 g de dibromure de l,10-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyri- On dissout le résidu partiellement solide dans 11 de mélange diniumjdécane, p.f. 162-163° C. acétonitrile/benzène et on évapore la solution résultante à siccité
io sous vide. On répète trois fois ce mode opératoire. On dissout le
Exemple 58. résidu final dans 50 ml d'acétonitrile, on dilue la solution
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 résultante par 50 ml de benzène et on refroidit à la glace pour mais en utilisant 5,0 g de dibromure de 1,10-bis-[4-(2-éthyl- obtenir après filtration et séchage 5,3 g de solide brunâtre. Le hexylamino)-l-pyridinium]décane, on obtient 4,11 g du dichlorure filtrat fournit une deuxième récolte de 4,8 g. On combine les correspondant, p.f. 191-192° C. 15 récoltes et on les dissout dans 50 ml d'acétonitrile. La dilution
à l'éther précipite un solide que l'on recueille par filtration et
Exemple 59: que j'on g^e 48 h à 95°C/1 mm pour obtenir 8,85 g d'un
A une solution chaude agitée contenant 12,0 g (0,063 mol) de liquide brunâtre, p.f. 174-176° C. Ce produit fournit également un
4-(heptylamino)pyridine dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute essai positif de l'ion chlorure avec le nitrate d'argent.
goutte à goutte une solution contenant 7,4 g (0,032 mol) de 20 C. On combine les produits des parties A et B ci-dessus, on
1.5-dibromopentane dans 25 ml d'acétonitrile et on chauffe le les mélange avec 300 ml d'eau et on les chauffe jusqu'à ce que mélange résultant pendant 19 h sous reflux. On refroidit le mélange l'on obtienne une solution homogène. On filtre la solution et on réactionnel dans la glace et on ajoute progressivement de l'éther traite le filtrat avec 50 ml d'acide chlorhydrique 12N. On concentre la jusqu'à ce qu'il précipite un solide incolore. On recueille le solide solution résultante sous pression réduite et on traite le résidu à la par filtration, on le recristallise dans un mélange acétonitrile/éther 25 glace. On recueille par filtration le solide ainsi obtenu, on le lave et on le sèche 48 h à 90°C/1 mm pour obtenir 15,9 g de avec de l'eau froide et on le sèche. On dissout ensuite le produit dibromure de l,5-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]pentane, dans l'acétone, on dilue la solution résultante avec un mélange de p.f. 153-154° C. benzène et d'éthanol, et on évapore le tout à siccité sous vide.
On met en suspension le résidu solide dans 100 ml d'acétone,
Exemple 60: 30 on djiue ja suspension avec de l'éther et on filtre pour obtenir,
En suivantun procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 60 après séchage pendant 48 h à 105° C/l mm et 72 h à 115°C/l mm,
mais en utilisant 19,2 g (0,1 mol) de 4-(heptylamino)pyridine et 16,3 g de dichlorure de l,6-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-
12,2 g (0,05 mol) de 1,6-dibromohexane, on obtient 27,5 g de hexane brut sous la forme d'un solide parfaitement blanc,
produit brut. La recristallisation d'un échantillon de 15 g dans un p.f. 176-178° C.
mélange acétonitrile/éther fournit 11,45 g de dibromure de 1,6-bis- 35
[4-(heptylamino)-l-pyridinium]hexane, p.f. 149-150°C. Exemple 62:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 60
Exemple 61 : mais en utilisant 10,30 g (0,050 mol) de 4-(2-hexylamino)pyridine
A. On alcalinise une suspension de 24,0 g de dibromure de et 5,4 g (0,025 mol) de 1,4-dibromobutane, on obtient 14,9 g de
1.6-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]hexane brut dans 500 ml 40 dibromure de l,4-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridinium]-d'eau à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux 3N et on l'extrait au butane, p.f. 245-246° C.
chloroforme. On sèche les extraits au chloroforme sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite. Exemple 63:
On dissout l'huile résiduelle dans le méthanol, on acidifie la A. On agite et on chauffe pendant environ 2,5 h à 190-195° C
solution résultante à l'aide d'acide méthanesulfonique et on 45 un mélange contenant 229 g (1,0 mol) de chlorhydrate de l'évaporé à siccité sous pression réduite. On redissout le résidu chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium et 244 g (1,26 mol) de chlor-
dans le méthanol, on le traite avec du carbone de décoloration, hydrate de n-décylamine. On laisse ensuite refroidir le mélange on le filtre et on l'évaporé à siccité sous vide, ce qui laisse un réactionnel lentement à 40° C et on le dilue avec 21 d'eau.
résidu huileux qui, par trituration avec de l'éther suivie par la On refroidit la solution résultante par addition de glace et on trituration avec de l'acétonitrile, fournit 18,2 g d'un solide gom- so l'alcalinise à l'aide de 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux meux. On dissout le solide brut dans l'eau et on alcalinise la à 35%. On recueille par filtration le solide noir qui se sépare solution résultante à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% et on le lave avec de l'eau froide. On dissout ce produit dans et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques 11 de chloroforme, on traite la solution résultante avec du sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous carbone de décoloration et on la filtre. On évapore le filtrat pression réduite. On triture successivement le produit résultant ss sous pression réduite et on triture le résidu avec 150 ml d'éther.
avec de l'éther et de l'acétonitrile, on recueille par filtration et On redissout le solide ainsi obtenu dans le chloroforme, on on sèche pour obtenir 16,3 g d'un solide brunâtre, p.f. 105-108° C. traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et
On dissout le solide ainsi obtenu dans 100 ml de méthanol et on la filtre. On traite à nouveau le filtrat avec du carbone de on acidifie la solution résultante à l'aide d'acide méthanesulfonique. décoloration et on le filtre. On évapore le filtrat à siccité
L'évaporation à siccité sous pression réduite fournit une huile vis- «> sous pression réduite et on triture le solide résiduel avec de queuse que l'on reprend dans 20 ml de méthanol et que l'on traite l'éther. La recristallisation dans l'acétonitrile fournit, après séchage par fractions avec 150 ml d'eau. On refroidit la suspension sous vide, 96,1 g de 4-(décylamino)pyridine, p.f. 71-73° C. résultante dans la glace, on recueille le solide en suspension par B. A une solution chaude agitée contenant 12,2 g (0,052 mol)
filtration et on le lave avec de l'eau froide. On met ensuite le de 4-(décylamino)pyridine dans 150-170 ml d'acétonitrile, on solide en suspension dans l'acétone chaude, on refroidit et on «s ajoute goutte à goutte une solution contenant 6,35 g (0,026 mol)
recueille par filtration, on lave avec de l'acétone froide et on sèche de 1,6-dibromohexane dans 60 ml d'acétonitrile et on chauffe
48 h à 95°C/1 mm pour obtenir 10,8 g d'un solide brunâtre, le mélange résultant sous reflux pendant environ 20 h. On p.f. 163-165°C. Ce produit donne un essai positif de l'ion chlorure refroidit ensuite le mélange réactionnel dans de la glace, on
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recueille par filtration le solide précipité et on le lave avec de l'acétonitrile froid. On dissout le produit ainsi obtenu dans le méthanol, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. On vapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on triture le résidu avec 50 ml d'éther froid, on le recueille par filtration et on le sèche 2 j sur pentoxyde de phosphore à 70°C/0,1 mm pour obtenir 14,6 g de dibromure de l,6-bis-[4-(décylamino)-l-pyridinium]hexane, p.f. 138-140°C.
Exemple 64:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 64B mais en utilisant 12,2 g (0,052 mol) de 4-(décyl-amino)pyridine et 6,7 g (0,026 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 16,0 g de dibromure de l,7-bis-[4-(décylamino)-l-pyridi-niumjheptane, p.f. 145-147°C.
Exemple 65:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 64B mais en utilisant 11,7 g (0,050 mol) de 4-(décyl-amino)pyridine et 6,8 g (0,025 mol) de 1,8-dibromooctane, on obtient 16,9 g de dibromure de l,8-bis-[4-(décylamino)-l-pyridi-niumjoctane, p.f. 180-182°C.
Exemple 66:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 64B mais en utilisant 11,7 g (0,050 mol) de 4-(décyl-amino)pyridine et 7,15 g (0,025 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient 15,1 g de dibromure de l,9-bis-[4-(décylamino)-l-pyridi-niumjnonane, p.f. 124-126° C.
Exemple 67:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 64B mais en utilisant 11,2 g (0,048 mol) de 4-(décyl-amino)pyridine et 7,2 g (0,024 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient 14,6 g de dibromure de l,10-bis-[4-(décylamino)-l-pyridi-nium]décane, p.f. 173-174°C.
Exemple 68:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 64B mais en utilisant 11,2 g (0,048 mol) de 4-(décyl-amino)py ridine et 7,9 g (0,024 mol) de 1,12-dibromododécane, on obtient 16,5 g de dibromure de l,12-bis-[4-(décylamino)-l-pyridiniumjdodécane, p.f. 102-106° C.
Exemple 69:
A une solution chaude agitée contenant 13,6 g (0,052 mol) de 4-(dodécylamino)pyridine dans 140 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 6,34 g (0,026 mol) de 1,6-dibromohexane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant une nuit. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le solide précipité par filtration. On dissout le solide recueilli dans l'éthanol absolu, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, ce qui fournit un solide résiduel blanc que l'on met en suspension dans l'éther, que l'on recueille par filtration et que l'on sèche à 60°C/0,1 mm pour obtenir 17,63 g de dibromure de l,6-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]hexane, p.f. 164-165° C.
Exemple 70:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 70 mais en utilisant 13,6 g (0,052 mol) de 4-(dodécylamino)pyridine et 6,71 g (0,026 mol) de 1,7-dibromoheptane, on obtient 18,03 g de dibromure de l,7-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]heptane, p.f. 148-150° C.
Exemple 71 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 70
mais en utilisant 12,59 g (0,048 mol) de 4-(dodécylamino)pyridine et 6,53 g (0,024 mol) de 1,8-dibromooctane, on obtient 16,18 g de dibromure de l,8-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]octane, p.f. 184-185° C.
Exemple 72:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 70 mais en utilisant 12,59 g (0,048 mol) de 4-(dodécylamino)pyridine et 6,86 g (0,024 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient 19,35 g de dibromure de l,9-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]nonane, p.f. 134-135° C.
Exemple 73:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 70 mais en utilisant 12,59 g (0,048 mol) de 4-(dodécylamino)pyridine et 7,2 g (0,024 mol) de 1,10-dibromodécane, on obtient 18,08 g de dibromure de l,10-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]décane, p.f. 178-180°C.
Exemple 74:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 70 mais en utilisant 11,54 g (0,044 mol) de 4-(dodécylamino)pyridine et 7,22 g (0,022 mol) de 1,12-dibromododécane, on obtient 17,68 g de dibromure de l,12-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-dodécane, p.f. 75-77° C.
Exemple 75:
A. A une solution chaude agitée contenant 21,0 g (0,102 mol) de4-(p-chlorophénylamino)pyridine dans 150 ml de N,N-diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant
11,02 g (0,051 mol) de 1,4-dibromobutane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 2,5 h au bain de vapeur. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue à l'éther et on laisse cristalliser le produit. On recueille le solide précipité par filtration, on le lave avec un mélange d'acétonitrile et d'éther et on le sèche à l'air pour obtenir 27,4 g de dibromure de l,4-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]butane, p.f. 182-189° C.
B. On traite une suspension du produit précédent dans 500 ml d'eau avec de la glace et de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N
et on extrait complètement le mélange résultant au chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous pression réduite pour obtenir 21,0 g de la base anhydre correspondante sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos.
C. On acidifie unesolution contenant la base anhydre précédente dans 250 ml de méthanol à l'aide d'une solution d'acide méthanesulfonique dans le méthanol. L'évaporation à siccité sous pression réduite fournit une huile que l'on cristallise dans un mélange méthanol/éther. On recristallise le solide ainsi obtenu dans un mélange méthanol/éther pour obtenir, après séchage pendant 48 h à 92°C/0,1 mm, 18,95 g de diméthanesulfonate de l,4-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]butane, p.f. 245-247° C.
Exemple 76:
A. A une solution chaude agitée contenant 21,0 g (0,102 mol) de4-(p-chlorophénylamino)pyridine dans 200 ml de N,N-diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 12,45 g (0,051 mol) de 1,6-dibromohexane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 4 h au bain de vapeur. Par refroidissement à température ambiante, un solide commence à précipiter. On dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'acétonitrile et on le refroidit ensuite à la glace. On recueille le solide précipité par filtration et on le sèche à l'air pour obtenir27,2 g de dibromure de l,6-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridiniumjhexane, p.f. 148-150° C.
B. On acidifie une solution méthanolique de la base anhydre correspondante, préparée à partir du dibromure précédent selon le
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procédé de l'exemple 76, à l'aide d'acide méthanesulfonique,
et on l'évaporé ensuite à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans un mélange acétone/méthanol pour obtenir, après séchage pendant 48 h à 115°C/0,1 mm, 25,2 g de diméthane-sulfonate de l,6-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]-hexane, p.f. 108-110° C.
Exemple 77:
A. A une solution chaude agitée contenant 21,0 g (0,102 mol) de4-(p-chlorophénylamino)pyridine dans 200 ml de N,N-diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 13,9 g (0,051 mol) de 1,8-dibromooctane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 1,5 h au bain de vapeur. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétonitrile et on poursuit le chauffage pendant 2,5 h de plus, temps au bout duquel on ajoute 100 ml d'acétonitrile. Après avoir chauffé 2 nouvelles heures, on refroidit le mélange résultant et on recueille par filtration le solide qui a précipité, on le lave avec un mélange d'acétonitrile et d'éther et on le sèche pour obtenir 30,1 g de dibromure de l,8-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]octane, p.f. 245-247° C.
B. On acidifie une solution méthanolique de la base anhydre correspondante, préparée à partir du dibromure précédent selon le procédé de l'exemple 76B, à l'aide d'acide méthanesulfonique et on l'évaporé ensuite à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans l'acétonitrile, on traite la solution résultante avec de l'acétone jusqu'à ce que le trouble soit suivi par une clarification avec une petite quantité de méthanol et on refroidit. On recueille le solide brut qui cristallise et on le recristallise dans un mélange acétonitrile/acétone pour obtenir, après séchage 36 h à 80°C/0,1 mm, 23,5 g de diméthanesulfonate de l,8-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]octane, p.f. 164-165° C.
Exemple 78:
A. A une solution chaude agitée contenant 21,0 g (0,102 mol) de4-(p-chlorophénylamino)pyridine dans 200 ml de N,N-diméthyl-formamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 15,3 g (0,051 mol) de 1,10-dibromodécane dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 3,5 h au bain de vapeur. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange méthanol/acétonitrile. On recueille par filtration le solide ainsi produit et on le lave avec un mélange froid d'acétonitrile et d'éther pour obtenir 28,0 g de dibromure de 1,10-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]décane, p.f. 225-230°C.
B. On acidifie une solution méthanolique de la base anhydre correspondante, préparée à partir du dibromure précédent selon le procédé de l'exemple 76B, avec de l'acide méthanesulfonique et on évapore ensuite à siccité sous pression réduite. On cristallise l'huile résiduelle dans un mélange acétonitrile/éther. On dissout le solide brut ainsi obtenu dans le méthanol et on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. L'évaporation du filtrat fournit une huile que l'on met en suspension dans un mélange d'acétonitrile et d'éther pour obtenir un solide brut. La recristallisation dans un mélange méthanol/éther fournit, après séchage pendant 48 h à 95° C/0,1 mm, 18,4 g de diméthanesulfonate de 1,10-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-1 -pyridi-nium]décane, p.f. 202-204° C.
Exemple 79:
A une solution chaude agitée contenant 10,0 g (0,049 mol) de 4-(p-chlorophénylamino)pyridine dans un mélange de 275 ml d'acétonitrile et de 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 5,75 g (0,025 mol) de 1,5-dibromopentane dans 25 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 24 h sous reflux. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on triture le résidu avec un mélange d'éther et d'acétonitrile. On redissout le solide jaune pâle ainsi obtenu dans l'éthanol, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange éther/acétonitrile. On recristallise le solide incolore dans un mélange méthanol/acétonitrile et on le sèche pendant 48 h à 115°C/0,1 mm pour obtenir 8,1 g du dibromure de l,5-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]pen-tane, p.f. 166-168°C.
Exemple 80:
A une solution chaude agitée contenant 10,0 g (0,049 mol) de 4-(p-chlorophénylamino)pyridine dans un mélange de 125 ml de N,N-diméthylformamide et de 50 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 6,45 g de 1,7-dibromoheptane dans 25 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange résultant pendant 19 h sous reflux. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange éthanol/acétonitrile. On dissout le solide ainsi obtenu dans le méthanol, on traite la solution résultante avec du carbone de décoloration et on la filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on cristallise à nouveau l'huile résiduelle dans un mélange éthanol/acétonitrile. On recueille le solide produit par filtration et on le sèche pendant 36 h à 105°C/0,1 mm pour obtenir 10,4 g de dibromure de l,7-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyridinium]heptane, p.f. 202-204° C.
Exemple 81 :
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 81 mais en utilisant 10,0 g (0,049 mol) de 4-(p-chlorophénylamino)-pyridine et 7,15 g (0,025 mol) de 1,9-dibromononane, on obtient 11,2 g de dibromure de l,9-bis-[4-(p-chlorophénylamino)-l-pyri-diniumjnonane, p.f. 178-179° C.
En suivant des procédés semblables à ceux décrits dans les exemples précédents, on obtient les bis-[4-(R-amino)-l-pyridi-niumjalcanes suivants :
le dibromure de 3-éthyl-l,6-bis-[4-(tétradécylamino)-l-pyridi-nium]hexane par réaction du l,6-dibromo-3-éthylhexane avec la 4-(tétradécylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de tétradécylamine,
le dibromure de l,5-bis-[4-(octadécylamino)-l-pyridinium]-pentane par réaction du 1,5-dibromopentane avec la 4-(octadécyl-amino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate d'octadécylamine,
le dibromure de 1,1 l-bis-[4-(2,2-diméthylbutylamino)-l-pyridinium]-3-méthylundécane par réaction du 1,1 l-dibromo-3-méthylundécane avec la 4-(2,2-diméthylbutylamino)pyridine qui est elle-même préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 2,2-diméthyl-butylamine,
le dibromure de l,18-bis-[4-(l,4-diméthylpentylamino)-l-pyridiniumjoctadécane par réaction du 1,18-dibromooctadécane avec la 4-(l,4-diméthylpentylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 1,4-diméthylpentyl-amine,
le dibromure de 4,9-diméthyl-l,12-bis-[4-(l,5-diméthyl-4-éthylhexylamino)-l-pyridinium]dodécane par réaction du 1,12-dibromo-4,9-diméthyldodécane avec la 4-(l,5-diméthyl-4-éthyl-hexylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de l,5-diméthyl-4-éthylhexylamine,
le dichlorure de l,10-bis-[4-(cyclopentylamino)-l-pyridinium]-décanepar réaction du 1,10-dichlorodécane avec la 4-(cyclopentyl-amino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlor5
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hydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de cyclopentylamine,
le dibromure de l,12-bis-[4-(cycloheptylamino)-l-pyridinium]-dodécane par réaction du 1,12-dibromododécane avec la 4-(cyclo-heptylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de cycloheptylamine,
le dibromure de l,6-bis-[4-(p-bromophénylamino)-l-pyridi-nium]-3-méthylhexane par réaction du 1,6-dibromo-3-méthylhexane avec la 4-(p-bromophénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de p-bromoaniline,
le dibromure de l,10-bis-[4-(m-fluorophénylamino)-l-pyridi-nium]-décane par réaction du 1,10-dibromodécane avec la 4-(m-fluorophénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de m-fluoroaniline,
le dibromure de l,4-bis-[4-(3-chloro-4-fluorophénylamino)-l-pyridinium]-2-éthylbutane par réaction du l,4-dibromo-2-éthyl butane avec la 4-(3-chloro-4-fluorophénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 3-chloro-4-fluoro-aniline,
le dichlorure de l,10-bis-[4-(benzylamino)-l-pyridinium]-décane par réaction du 1,10-dichlorodécane avec la 4-(benzyl-amino)pyridine,
le dibromure de l,8-bis-[4-(3,4-méthylènedioxyphénylamino)-l-pyridinium]octane par réaction du 1,8-dibromooctane avec la 4-(3,4-méthylènedioxyphénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium avec le chlorhydrate de 3,4-méthylènedioxyaniline,
le dibromure de l,9-bis-[4-(p-éthylamino)-l-pyridinium]-nonane par réaction du 1,9-dibromononane avec la 4-(p-éthyl-phénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de p-éthylaniline,
le dichlorure de l,10-bis-[4-(p-méthoxyphénylamino)-l-pyri-diniumjdécane par réaction du 1,10-dichlorodécane avec la 4-(p-méthoxyphénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de p-anisidine,
le dibromure de 1,1 l-bis-[4-(m-nitrophénylamino)-l-pyridi-nium]undécane par réaction du 1,11-dibromo-undécane avec la 4-(m-nitrophénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de m-nitroaniline,
le dibromure de l,12-bis-[4-(o-cyanophénylamino)-l-pyridi-nium]dodécane par réaction du 1,12-dibromododécane avec la 4-(o-cyanophénylamino)pyridinequi est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de o-cyanoaniline,
le dibromure de l,16-bis-[4-m-(trifluorométhyl)phénylamino-l-pyridinium]hexadécane par réaction du 1,16-dibromohexadécane avec la 4-[m-(trifluorométhyl)phénylamino]pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de m-(trifluoromé-méthyl)aniline, et le dibromure de l,7-bis-[4-(2-méthoxy-5-méthylphénylamino)-l-pyridinium]heptane par réaction du 1,7-dibromoheptane avec la 4-(2-méthoxy-5-méthylphénylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium avec le chlorhydrate de 2-méthoxy-5-méthylaniline.
Les exemples suivants sont des exemples illustratifs supplémentaires de bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]alcanes de formule I que l'on obtient selon les procédés décrits ci-dessus :
le dibromure de 3-méthyl-l,5-bis-[4-(undécylamino)-l-pyridinium]pentane,
le dichlorure de 3-propyl-l,5-bis-[4-(tridécylamino)-l-pyridi-niumjpentane,
le sulfate de 4,4-diméthyl-l,7-bis-[4-(pentadécylamino)-l-pyridinium]heptane,
le disulfamate de 2,6-diméthyl-l,7-bis-[4-(hexadécylamino)-l-pyridinium]heptane,
le dibenzènesulfonate de 1 -méthyl-1,4-bis-[4-(heptadécylamino)-1 -pyridinium]butane,
le biscyclohexylsulfamate de 2,4,4-triméthyl-l,6-bis-[4-(2-méthylhexylamino)-l-pyridinium]hexane,
le dibromure de l,17-bis-[4-(3-éthylpentylamino)-l-pyridi-nium]heptadécane,
le dinitrate de l,16-bis-[4-(l-éthylhexylamino)-l-pyridinium]-hexadécane,
le dibromure de l,15-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-pentadécane,
le di-2-naphtalènesulfonate de l,13-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]tridécanë,
le 2,6-naphtalènedisulfonate de 1,1 l-bis-[4-(3-éthylheptyl-amino)-1 -pyridiniumjundécane,
le dichlorure de 4-méthyl-l,14-bis-[4-(2-propylpentylamino)-1 -pyridiniumjtétradécane,
le dibromure de 5-éthyl-l,9-bis-[4-(l,3,5-triméthylhexyl-amino)-1 -pyridinium]nonane,
le dibromure de 3,3,6,6,-tétraméthyl-l,8-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]octane,
le dibromure de 2,13-diméthyl-l,14-bis-[4-(l,2-diméthyltétra-décylamino)-1 -pyridinium]tétradécane,
le di-p-toluènesulfonate de l,6-bis-[4-(l-méthylpentylamino)-1-pyridinium]hexane,
le diiodure de l,8-bis-[4-(2-méthylheptylamino)-l-pyridinium]-octane,
le diéthanesulfonate de l,8-bis-[4-(2-méthyl-3-éthylpentyl-amino)-1 -pyridinium]octane,
le dibromure de l,9-bis-[4-(o-chlorophénylamino)-l-pyridi-niumjnonane,
le diiodure de l,8-bis-[4-(p-iodophénylamino)-l-pyridinium]-octane,
le dibromure de l,12-bis-[4-(2,4-difluorophénylamino)-l-pyridiniumjdodécane,
le dibromure de l,ll-bis-[4-(2,5-dibromophénylamino)-l-pyri-diniumjundécane,
le dichlorure de l,10-bis-[4-(3,5-dichlorophénylamino)-l-pyridinium]décane,
le dichlorure de l,8-bis-[4-(2-fluorobenzylamino)-l-pyridi-niumjoctane,
le dibromure de l,18-bis-[4-(3,4-dichlorobenzylamino)-l-pyridinium] octadécane,
le dibromure de l,4-bis-[4-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl-amino)-l-pyridinium]butane, et le dibromure de l,12-bis-[4-(4-méthylbenzylamino)-l-pyridinium]dodécane.
Exemple 82:
A une solution chaude agitée contenant 11,52 g (0,06 mol) de 4-(heptylamino)pyridine dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute par petites fractions une solution contenant 7,92 g (0,03 mol) d'a,a'-dibromo-p-xylène dans 150 ml d'acétonitrile. Après la fin de l'addition, une masse importante de cristaux incolores se sépare de la solution. On chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 6 h. Après refroidissement à température ambiante, on recueille par filtration le produit solide, on le lave avec un mélange acétonitrile/éther, on le combine avec 3,1 g du produit obtenu dans un essai précédent et on le sèche pendant 28 h à 100°C/ 0,1 mm pour obtenir 22,0 g de dibromure d'oc,a'-bis-[4-(heptyl-amino)pyridinium]-p-xylène, p.f. 297-298° C.
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Exemple 83:
En suivant un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 83 mais en utilisant 11,6 g (0,065 mol) de 4-(hexylamino)pyridine et 8,7 g (0,033 mol) d'ot,a'-dibromo-p-xylène et en plaçant le mélange réactionnel sous reflux pendant 20 h, on obtient 19,3 g de dibromure d'a,a'-bis-[4-(hexylamino)pyridinium]-p-xylène, p.f. 313-315° C.
Exemple 84:
On chauffe au bain de vapeur pour obtenir une réaction complète une suspension de 19 g de 4-aminopyridine et de 23 g d'a,a'-dichloro-2,3,5,6-tétraméthyl-p-xylène dans 600 ml de méthanol. Après avoir filtré une petite quantité de produit insoluble, on chauffe modérément la solution claire au bain de vapeur pendant 2 h, temps pendant lequel un solide blanc commence à précipiter. On refroidit le mélange à température ambiante et on recueille le produit solide par filtration, on le lave successivement au méthanol et à l'éther et on le sèche 24 h sous vide à 100°C pour obtenir 29 g de dichlorure d'a,a'-bis-(4-amino-l-pyridinium)-2,3,5,6-tétraméthyl-p-xylène, p.f. >340 °C.
Exemple 85:
A une solution chaude contenant 12,5 g (0,132 mol) de 4-aminopyridine dans 100 ml de 2-propanol, on ajoute 11,6 g (0,066 mol) d'a,a'-dichloro-p-xylène, puis 400 ml de méthanol. On chauffe le mélange pour obtenir une solution parfaite. Après filtration d'une petite quantité de produit insoluble, on dilue la solution claire par 500 ml d'acétate d'éthyle et on la refroidit à température ambiante. On recueille le produit solide par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche pour obtenir 16 g de dichlorure d'a,oc'-bis-(4-amino-1 -pyridinium)-p-xylène, p.f. 332-335° C.
Les exemples suivants sont des exemples illustratifs complémentaires des a,a'-bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]xylènes de formule II que l'on peut obtenir selon les procédés décrits ci-dessus:
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(éthylamino)-l-pyridinium]-p-xylène par réaction de l'a,a'-dibromo-p-xylène avec la 4-(éthyl-amino)pyridine;
le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(2-éthylhexylamino)-l-pyridi-nium]-p-xylène par réaction de Foc,a'-dichloro-p-xylène avec la
4-(2-éthylhexylamino)pyridine (point d'ébullition 145-150° C/ 0,9 mm) que l'on a préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 2-éthylhexylamine ;
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(décylamino)-l-pyridinium]-p-xylène par réaction de l'a,a'-dibromo-p-xylène avec la 4-(décylamino)-pyridine (p.f. 71-73 'C) que l'on a préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de n-décylamine;
le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(dodécylamino)-l-pyridinium]-p-xylène par réaction de l'a.a'-dichloro-p-xylène avec la 4-(dodé-cylamino)pyridine ;
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(octadécylamino)-l-pyridinium]-p-xylène par réaction de Fa,ct'-dibromo-p-xylène avec la 4-(octa-décylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate d'octadécylamine;
le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(tétradécylamino)-l-pyridinium]-m-xylène par réaction de Fa,a'-dichloro-m-xylène avec la 4-(tétradécylamino)pyridine (p.f. 91-93°C) que l'on prépare par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de tétradécylamine;
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(butylamino)-l-pyridinium]-o-xylène par réaction de l'a,a'-dibromo-o-xylène avec la 4-(butyl-amino)pyridine;
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(3-éthylheptylamino)-l-pyridinium]-
5-méthyl-m-xylène par réaction de l'a,a'-dibromo-5-méthyl-m-
xylène avec la 4-(3-éthylheptylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium avec le chlorhydrate de 3-éthylheptylamine;
le dibromure d'oe,a'-bis-[4-(2-méthylheptylamino)-l-pyridinium]-2,5-diméthyl-p-xylène par réaction de l'a,oc'-dibromo-2,5-diméthyl-p-xylène avec la 4-(2-méthylheptylamino)pyridine qui est elle-même obtenue par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 2-méthylheptylamine ;
le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-2,4,6-triméthyl-m-xylène par réaction d'a,a'-dichloro-2,4,6-triméthyl-m-xylène avec la 4-(octylamino)pyridine (p.f. 62-63° C) que l'on prépare par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium avec le chlorhydrate de n-octylamine;
le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(2,2-diméthylbutylamino)-l-pyridinium]-2-chloro-p-xylène par réaction d'a,oc'-2-trichloro-p-xylène avec la 4-(2,2-diméthylbutylamino)pyridine qui est elle-même préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 2,2-diméthylbutyl-amine;
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(méthylamino)-l-pyridinium]-4-chloro-o-xylène par réaction d'a,oc'-dibromo-4-chloro-o-xylène avec la 4-(méthylamino)pyridine;
le dichlorure d'oc,a'-bis-[4-(2-propylpentylamino)-l-pyridi-nium]-2,5-dichloro-p-xylène par réaction d'oc,oc'-2,5-tétrachloro-p-xylène avec la 4-(2-propylpentylamino)pyridine qui est elle-même préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium avec le chlorhydrate de 2-propylpentylamine;
le dichlorure d'tx,a'-bis-[4-(l,l-diméthylundécylamino)-l-pyridinium]-2,3,5-trichloro-p-xylène par réaction d'a,a'-2,3,5-pentachloro-p-xylène avec la 4-(l,l-diméthylundécylamino)-pyridine qui est elle-même préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec le chlorhydrate de 1,1 -diméthylundécylamine ;
le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-2,3,5,6-tétrachloro-p-xylène par réaction d'oc,a'-2,3,5,6-hexachloro-p-xylène avec la 4-(nonylamino)pyridine (p.f. 59-60° C) que l'on prépare par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)-pyridinium avec le chlorhydrate de n-nonylamine;
le dibromure d'a,a'-bis-[4-(benzylamino)-l-pyridinium]-p-xylène par réaction d'oc,a'-dibromo-p-xylène avec la 4-(benzyl-amino)pyridine qui est elle-même préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec la benzylamine; et le dichlorure d'a,a'-bis-[4-(benzylamino)-l-pyridinium]-2-chloro-p-xylène par réaction d'a,a'-2-trichloro-p-xylène avec la 4-(benzylamino)pyridine qui est elle-même préparée par réaction du chlorhydrate de chlorure de N-(4-pyridyl)pyridinium avec la benzylamine.
On détermine l'activité antibactérienne et antifongique des exemples représentatifs des composés de formules I et II en utilisant une modification du procédé Autotiter décrit par Goss et al., «Applied Microbiology», 16 (9), 1414-1416 (1968), dans lesquelles on prépare une solution de 1000 jig/ml du composé à l'essai. A la première coupelle de l'Autotray, on ajoute 0,1 ml de la solution d'essai. L'activation de l'Autotiter déclenche une suite d'opérations dans laquelle on soutire 0,05 ml de la solution du composé d'essai de la coupelle à l'aide d'une boucle de transfert du Microtiter et que l'on dilue dans 0,05 ml d'eau stérile. Après cette opération, on ajoute d'une manière automatique à chaque coupelle 0,05 ml d'un milieu inoculé semi-synthétique d'intensité double (glucose). L'opération totale donne comme résultat des concentrations finales en médicament allant de 500 à 0,06 mg/ml par décroissances de deux. On incube l'Autotray pendant 18 à 20 h à 37° C, temps au bout duquel on examine visuellement les plaques du point de vue de la croissance que l'on met en évidence par turbidité, et on enregistre la concentration du dernier échantillon de la série ne montrant pas de croissance
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(ou pas de turbidité) comme étant la concentration inhibitrice minimale (CIM) en ng/ml. C'est ainsi que l'on examine les composés sous forme de solutions vis-à-vis d'un certain nombre de bactéries Gram positifs et Gram négatifs comprenant Staphylo-coccus aureus, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella-pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, et vis-à-vis de fungi tels que Aspergillus niger, Candida albicans et Trichophyton mentagrophytes.
On trouve également que de nombreux composés de formule I sont efficaces sur le plan antibactérien vis-à-vis de Streptococcus mutans et Actinomyces A-viscosis.
On détermine l'activité virulicide des exemples représentatifs vis-à-vis du virus herpès simplex type 2 in vitro en utilisant un procédé semblable à celui de l'essai d'inhibition de plaque pour la détection des inhibiteurs spécifiques des virus contenant la DNA, procédé publié par E.C. Herrmann, Jr., «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 107,142 (1961), dans lequel on place 2 mg du composé à l'essai sur la surface d'un milieu de croissance. On trouve que les composés correspondant aux exemples 3, 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 31, 33, 35, 36, 37, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 61, 63, 81, 82, 83 et 84 sont actifs et l'on trouve que les composés des exemples 16, 34, 39, 40 et 79B sont inactifs.
On détermine l'activité de prévention de la plaque dentaire de certains des composés de la présente invention en mesurant l'attitude de ces composés à inhiber la production de la plaque dentaire par Streptococcus mutans OMZ-61, de la manière suivante:
On ajuste à pH 7,0 et on stérilise par filtration sur membrane un milieu de culture pour la production de plaque de Streptococcus mutans OMZ-61 contenant 1,5 g d'extrait de bœuf BBL, 5 g de chlorure de sodium, 10 g de trypticase déshydratée, 5 g de saccharose et suffisamment d'eau distillée pour avoir un volume total de 1000 ml. On répartit le milieu sous asepsie sous forme de parties aliquotes de 10 ml dans des tubes d'essai de dimension 150 x 16 mm et on les conserve à la température du réfrigérateur jusqu'à l'utilisation.
On prépare deux concentrations du composé à examiner en dissolvant 100 mg du composé dans 1 ml d'eau distillée à l'aide de suffisamment d'hydroxyde de sodium 0,1N, de diméthylsul-foxyde à 10% ou N,N-diméthylformamide à 10% et en diluant la solution résultante à 10 ml à l'aide d'eau distillée. On stérilise cette solution à 1,0% et une solution obtenue par dilution à 1/10 dans l'eau distillée (0,1%) par filtration sur membrane avant l'utilisation.
On met en suspension un échantillon stérile d'émail de dent naturel sans plaque ou d'hydroxylapatite synthétique dans chaque concentration du composé pendant deux périodes de 1 mn, suivie chacune par une période de séchage à l'air de 1 mn. On suspend ensuite chaque échantillon et on l'agite pendant 5 mn dans de l'eau distillée stérile (rinçage). On les suspend ensuite dans 10 ml d'un milieu d'extrait de bœuf liquide auquel on a ajouté 0,3 ml d'une culture anaérobie pendant 24 h de Streptococcus mutans. On incube ensuite d'une manière anaérobie à 37° C pendant 24 h les tubes contenant l'hydroxylapatite traitée et le Streptococcus mutans. On répète le même procédé de deux trempages pendant 1 mn dans la solution du composé, chacun suivi par 1 mn dans la solution du composé, chacun suivi par 1 mn de séchage à l'air et le rinçage final de 5 mn avant de suspendre à nouveau l'hydroxylapatite dans un tube neuf contenant 10 ml du milieu d'extrait de bœuf et 0,3 ml de l'inoculum. A la fin de la seconde période de 24 h, on rince chaque échantillon d'hydroxylapatite pendant 1 mn dans trois tubes successifs d'eau distillée. On les suspend ensuite pendant 1 mn dans une solution de colorant rouge N° 3 F, D et C. On utilise le mode opératoire des taches pour identifier plus facilement le développement de la plaque après la période de 48 h d'exposition à l'organisme qui produit la plaque. La période de tache est suivie par un autre rinçage pendant 10 s pour éliminer l'excès de colorant. Toute formation de plaque se colore en rose brillant. On lit les résultats d'essai sous la forme d'inhibition de plaque (actif) et sous la forme de non-inhibition de plaque (inactif) à la concentration examinée en pour-cent. On examine des composés actifs à des doses successivement plus faibles afin de déterminer la concentration effective minimale. Dans certains cas, l'interférence de la production de plaque est provoquée par l'inhibition de croissance de l'organisme dans le milieu de culture compte tenu de ce que le composé est extrait de l'hydroxylapatite pour donner un niveau antibactérien dans le milieu. Lorsque cela se produit, on examine le composé à des concentrations plus faibles jusqu'à ce que la croissance de l'organisme dans le milieu environnant soit égale à celle de la culture témoin non traitée par le médicament. Il peut se former ou ne pas se former une plaque à ces concentrations plus faibles.
La substantivité du composé à l'essai vis-à-vis de la surface dentaire, qui est bien entendu nécessaire pour éviter la formation de la plaque dentaire sur sa surface, peut toutefois rendre possible l'accumulation d'agents donnant des taches sur la surface des dents, comme par exemple le café, le tabac, des colorants alimentaires, etc. C'est pourquoi on utilise également le procédé précédent pour estimer le potentiel de création des taches, c'est-à-dire l'aptitude du composé à l'essai à contribuer à faire adhérer des agents donnant des taches sur la surface des dents. Par conséquent, une coloration uniforme rose pâle résiduelle adhérant sur la surface d'essai après le rinçage final est indicative de l'aptitude à la formation de taches à la concentration réelle examinée et est appelée concentration de formation de taches. On distingue facilement la coloration rose pâle uniforme provoquée par le composé d'essai de la coloration rose brillant localisée provoquée par la formation de plaque. En général, les types préférés de composés présentent avantageusement une concentration de formation de taches considérablement plus élevée que la concentration effective minimale empêchant la formation de la plaque.
On présente dans le tableau A des résultats d'essais numériques antibactériens, antifongiques et des essais d'inhibition de formation de la plaque dentaire. On indique également dans le tableau A, pour des fins de comparaison, les résultats correspondants pour deux composés connus, c'est-à-dire le dibromure de l,8-bis-(4-amino-l-pyridinium)octane (composé de référence I) et le dibromure de l,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)décane (composé de référence II). On reporte dans le tableau C les concentrations de formation de taches pour des exemples représentatifs.
On détermine l'efficacité antibactérienne en présence de sérum pour les exemples représentatifs par l'essai de dilution de tube en série normale, dans lequel on détermine des comparaisons couplées de concentrations inhibitrices minimales (CIM) en l'absence ou en présence de sérum de cheval (à 40%) inactivé par la chaleur (30 mn à 56° C) dans le milieu d'essai. Les résultats sont exprimés sous la forme de l'augmentation en nombre de fois de la valeur CIM (mcg/ml) vis-à-vis de Staphyloccocus aureus et Escherichia coli provoquée par la présence du sérum, et on présente les résultats dans le tableau B.
On détermine l'efficacité de prévention de la plaque dentaire en présence de salive humaine stérile (à 50%) pour des exemples représentatifs. On lit les résultats d'essai sous la forme de concentrations effectives minimales et on les présente dans le tableau C.
On détermine la toxicité orale aiguë (ALD50) de quelques exemples représentatifs de la manière suivante: on fait jeûner pendant environ 4 h avant le traitement par médicament des groupes de 3 jeunes souris adultes albinos mâles de race Swiss-Webster et on administre ensuite le médicament par voie orale à l'aide d'un tube stomacal. On observe toutes les souris pendant 7 j après l'administration du médicament. L'autopsie de toutes les souris à l'étude ne montre pas de modifications importantes des tissus, sauf pour le groupe recevant 1000 mg/kg du composé de l'exemple 25 pour lequel on observe une congestion de la partie glandulaire de l'estomac de deux et trois souris. Les résultats sont présentés dans le tableau D.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N°
I
II
76i
771
781
791
61
621
21
60
22
17
18
23
32
19
33
31
16
20
26
24
25
63
53
54
55
57
27
58
59
56
81
82
34
35
36
37
Tableau A
Activité antibactérienne et antifongique in vitro CIM (n/ml)
Activité de prévention de la plaque
S. E. K. P. Ps. S. C. C. Concentration aureus coli pneum. mirab. aerug. E. coli E. coli pyogen. A. niger albicans albicans T. menta, examinée (%)
Smith Vogel 39645 MGH-1 MGH-2 AB1932-1 100/B22 C203 16404 10231 Wisc. 9129 Actif Inactif
31,3
125
>500
>500
>500
125
250
31,3
125
125
125
125
1,0
7,8
62,5
250
>500
500
31,3
62,5
7,8
125
62,5
62,5
15,6
1,0
7,8
15,6
>250
>250
>125
7,8
15,6
1,95
>250
125
12,5
62,5
1,0
3,9
15,6
500
500
500
3,9
15,6
1,95
62,5
62,5
125
15,6
1,0
0,4
3,1
31,3
125
125
1,6
3,1
0,2
31,3
62,5
62,5
31,3
1,0
0,4
1,6
3,1
>125
62,5
0,8
1,6
0,4
25
3,13
6,25
6,25
1,0
0,2
3,1
6,3
>250
125
1,6
1,6
0,4
25
6,25
6,25
3,13
1,0
0,24
3,9
3,9
>125
>62,5
1,95
1,95
0,98
7,8
3,9
3,9
3,9
1,0
0,24
1,95
3,9
125
125
1,95
1,95
0,98
15,6
3,9
3,9
3,9
1,0
0,49
31,3
31,3
>125
125
3,9
7,8
1,95
15,6
15,6
15,6
7,8
1,0
0,39
1,95
1,95
62,5
313
0,98
0,98
0,49
15,6
0,98
1,95
1,95
0,1
0,49
31,3
125
>250
>125
7,8
7,8
0,78
>250
7,8
15,6
15,6
1,0
0,39
15,6
15,6
>125
>125
7,8
7,8
0,49
15,6
6,25
7,8
15,6
1,0
0,5
1,95
1,95
62,6
31,3
1,0
1,95
1,0
7,8
1,0
1,95
1,95
0,1
0,24
3,9
7,8
>250
125
1,95
3,9
0,49
7,8
3,9
3,9
7,8
1,0
0,39
1,95
3,9
125
125
1,95
1,95
0,49
15,6
1,95
3,9
3,9
1,0
0,195
1,95
3,9
31,3
31,3
0,98
1,95
0,49
3,9
1,95
3,9
1,95
1,0
1,95
125
>125
>250
>125
31,3
62,5
0,98
31,3
31,3
62,5
31,3
1,0
7,8
125
>125
>125
>250
62,5
125
1,95
125
125
125
15,6
1,0
0,98
31,3
>125
>250
>250
7,8
15,6
0,49
15,6
15,6
15,6
3,9
1,0
0,37
0,75
1,49
6,0
11,9
0,75
0,75
1,95
2,98
0,75
1,49
0,75
0,01
0,25
1,0
1,95
15,6
62,5
1,0
1,95
0,5
3,9
1,0
1,0
0,5
0,003
0,25
1,0
1,95
31,3
31,3
1,0
1,0
0,5
1,95
1,0
1,0
1,0
0,004
0,98
62,5
>125
>125
125
7,8
31,3
1,25
31,3
31,3
31,3
15,6
1,0
0,49
15,6
>125
>125
125
7,8
15,6
0,625
31,3
31,3
15,6
7,8
1,0
0,49
7,8
125
>125
>250
1,95
3,9
0,625
15,6
7,8
7,8
1,95
1,0
0,49
3,9
7,8
>125
125
3,9
3,9
0,49
15,6
7,8
7,8
1,95
1,0
0,31
0,98
7,8
125
125
0,98
0,98
0,625
15,6
3,9
3,9
0,98
1,0
0,25
0,5
1,0
7,8
7,8
1,0
0,5
0,5
3,9
1,96
1,0
1,0
0,004
0,24
1,5
3,0
12,1
48,4
0,37
0,76
1,95
6,0
3,0
1,5
0,76
0,003
0,25
1,0
1,95
7,8
31,3
1,0
0,5
1,0
15,6
1,95
1,95
1,0
0,003
0,31
3,9
7,8
125
125
0,98
1,95
0,16
15,6
3,9
3,9
1,95
0,004
0,98
3,9
>125
>125
>125
125
3,9
0,49
31,3
31,3
31,3
7,8
1,0
0,625
0,98
7,8
>125
125
0,98
1,95
0,24
15,6
3,9
3,9
3,9
1,0
125
125
>500
>500
>500
125
125
31,3
500
500
500
125
1,0
125
>500
>500
>500
>500
>500
>500
15,6
500
500
500
125
1,0
15,6
>125
>125
>125
>125
125
>125
15,6
125
125
125
15,6
1,0
7,8
>125
>125
>125
125
125
>125
7,8
>125
125
125
15,6
1,0
Tableau A (suite)
Comp.
S.
E.
K.
P.
Ps.
de l'ex.
aureus coli pneum.
mirab.
aerug.
E. coli
E. coli
N°
Smith
Vogel
39645
MGH-1
MGH-2
AB1932-1
100/B 22
80
7,8
125
>125
>125
>125
31,3
125
38
3,9
62,5
>125
>125
250
31,3
62,5
40
0,24
15,6
>125
>125
>125
7,8
15,6
39
0,98
31,3
125
>500
500
31,3
31,3
3
0,39
1,56
3,13
3,13
6,25
6,25
3,13
2
1,0
1,95
3,9
3,9
1,95
1,0
1,0
4
0,25
0,5
1,95
1,95
3,9
1,0
0,5
8
0,25
1,0
1,0
7,8
15,6
1,0
0,5
1D
0,77
1,54
0,77
1,54
3,0
3,0
0,77
10
0,5
1,95
1,95
3,9
3,9
1,0
1,0
7
0,15
0,37
1,5
6,0
23,8
0,37
0,37
5C
0,38
0,76
0,76
1,5
6,0
0,76
0,76
6
0,5
1,0
1,0
3,9
3,9
0,5
0,5
13
0,5
1,95
3,9
31,3
31,3
1,0
1,95
14
0,25
1,0
1,95
15,6
31,3
0,5
0,5
11
0,25
1,0
1,95
7,8
15,6
1,0
1,95
12
0,25
1,0
1,0
3,9
7,8
1,0
0,5
9C
0,5
1,95
3,9
3,9
3,9
1,0
1,95
45
0,5
1,95
1,0
1,95
1,95
1,95
1,95
43
0,5
1,95
1,0
7,8
31,3
1,0
1,0
46
1,0
7,8
7,8
3,9
3,9
3,9
3,9
44A
1,0
1,0
1,95
15,6
3,9
1,0
1,0
47
0,5
1,0
3,9
3,9
15,6
1,95
1,95
48
1,0
1,95
3,9
7,8
15,6
1,95
1,95
29C
1,0
3,9
1,95
3,9
7,8
1,95
1,95
50
1,95
1,95
3,9
3,9
3,9
3,9
1,95
51
1,95
1,95
3,9
3,9
3,9
3,9
3,9
52
1,95
3,9
3,9
3,9
3,9
7,8
3,9
72
7,8
31,3
>62,5
62,5
>62,5
62,5
>62,5
73
7,8
62,5
>62,5
62,5
>62,5
>62,5
62,5
70
7,8
31,3
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
62,5
71
3,9
62,5
>62,5
62,5
62,5
62,5
62,5
74
15,6
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
75
31,3
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
>62,5
65
1,0
3,9
7,8
3,9
7,8
3,9
3,9
66
1,0
1,95
3,9
7,8
7,8
7,8
3,9
67
1,0
1,95
15,6
7,8
7,8
7,8
3,9
68
1,95
7,8
31,3
7,8
15,6
15,6
15,6
69
1,95
7,8
31,3
15,6
15,6
31,3
15,6
49
0,5
1,0
1,95
3,9
15,6
1,95
1,95
Activité de prévention de la plaque S. C. C. Concentration pyogen. A. niger albicans albicans T. menta, examinée (%)• C203 16404 10231 Wisc. 9129 Actif Inactif
1,95
62,5
62,5
62,5
15,6
1,0
0,93
15,6
31,3
31,3
3,9
1,0
3,9
7,8
3,9
7,8
1,95
1,0
3,9
7,8
15,6
15,6
3,9
1,0
0,39
3,13
1,56
3,13
1,56
0,004
1,0
7,8
3,9
7,8
1,0
0,01
1,0
7,8
1,95
1,95
0,5
0,003
1,0
7,8
1,0
1,0
1,0
0,01
1,95
3,0
1,54
1,54
0,77
0,1
1,0
7,8
1,95
1,95
1,95
0,005
1,0
3,0
0,74
0,74
0,37
0,01
1,0
3,0
1,5
0,76
0,76
0,005
1,95
3,9
1,0
1,95
0,5
0,004
0,5
3,9
1,95
1,95
0,5
0,004
0,5
15,6
1,95
1,95
1,0
0,004
1,0
3,9
1,0
1,0
0,5
0,004
0,5
7,8
1,0
1,0
1,0
0,005
0,5
1,95
1,0
1,0
1,0
0,004
1,0
7,8
1,0
3,9
1,0
0,005
1,0
7,8
1,95
1,95
1,0
0,005
1,95
15,6
7,8
7,8
1,95
0,005
0,5
3,9
1,0
1,95
1,0
0,003
1,0
15,6
3,9
1,95
1,0
0,004
1,0
3,9
1,95
1,95
1,0
0,01
1,95
7,8
3,9
3,9
1,95
0,004
1,95
7,8
3,9
3,9
1,95
0,004
1,95
7,8
3,9
3,9
1,95
0,004
1,95
15,6
7,8
7,8
1,95
0,01
15,6
>62,5
31,3
31,3
7,8
0,1
15,6
>62,5
>62,5
31,3
7,8
0,1
7,8
62,5
15,6
31,3
7,8
0,1
7,0
62,5
62,5
62,5
7,8
0,1
15,6
>62,5
>62,5
>62,5
15,6
0,1
15,6
>62,5
>62,5
>62,5
15,6
1,0
1,0
7,8
15,6
15,6
1,95
0,01
1,95
15,6
7,8
15,6
1,95
0,01
1,95
31,3
31,3
15,6
3,9
0,01
3,9
15,6
15,6
15,6
3,9
0,01
3,9
15,6
15,6
15,6
3,9
0,1
1,0
7,8
1,95
1,95
1,0
0,004
Tableau A (suite)
Comp, de l'ex. N°
S.
aureus Smith
E.
coli
Vogel
K.
pneum. 39645
P.
mirab. MGH-1
Ps.
aerug. MGH-2
E. coli AB1932-1
E. coli 100/B22
S.
pyogen. C203
A. niger 16404
C.
albicans 10231
C.
albicans Wisc.
Activité de prévention de la plaque Concentration T. menta, examinée (%) 9129 Actif Inactif
64B
1,0
1,95
3,9
1,95
7,8
1,95
7,8
1,0
7,8
1,95
3,9
1,0
0,01
41C
0,5
1,0
1,95
3,9
3,9
1,0
1,0
0,5
3,9
1,0
1,0
1,0
0,1
83
1,95
15,6
125
125
125
7,8
15,6
3,9
125
125
125
125
84
1,44
23,2
92,6
92,6
92,6
5,8
11,6
1,0
23,2
23,2
46,3
5,8
85
31,3
500
500
500
500
•—
•—
—
500
500
—
250
86
250
500
500
500
500
—
—
—
31,3
500
—
—
Tableau B
Influence du sérum sur l'activité bactériostatique CIM ((ig/ml) vis-à-vis des bactéries indiquées
S. aureus ATCC 6538 E. coli ATCC 8739
Composé
0% de
40% de
Augmentation
% de
40% de
Augmentation de l'ex. N°
sérum sérum nombre de fois sérum sérum nombre de fois
79B
0,25
7,8
32
0,5
15,6
32
22
0,25
3,9
16
0,5
3,9
8
33
0,125
1,95
16
0,25
3,9
16
26
0,125
1,95
16
0,5
7,8
16
24
0,125
1,95
16
0,25
7,8
32
58
0,25
3,9
16
0,5
15,6
32
3
0,39
3,12
8
0,78
25,0
32
1D
0,195
3,12
16
1,56
25,0
16
7
0,10
1,56
16
0,39
12,5
32
5C
0,10
3,12
32
0,78
25,0
32
13
0,25
31,2
128
1,0
31,2
32
11
0,5
7,8
16
0,5
31,2
64
9C
0,5
7,8
16
1,0
62,5
64
29C
0,5
7,8
16
3,9
62,5
16
41C
0,25
7,8
32
1,0
62,5
64
83
0,78
6,25
8
0,78
6,25
8
84
3,12
12,5
4
1,56
6,25
4
21
620 907
Tableau C
Potentiel de formation de tache et influence de la salive sur l'activité de prévention de la plaque dentaire
Activité de prévention de la
Composé
plaque dentaire dans de la
Concentration de de l'exemple salive à 50%. Concentration formation de tache
N°
effective minimale (%)
(%)
27
0,05
24
environ
0,005
0,05
25
0,05
58
environ
0,005
0,05
59
0,05
56
0,1
0,05
3
0,1
0,05
4
environ
0,005
0,005
5C
0,051
0,005
6
0,005
13
0,005
14
0,1
0,05
11
0,05
0,05
12
0,05
9C
environ
0,005
0,05
10
0,005
0,05
44A
0,005
0,05
47
0,004
29C
0,004
50
0,004
51
0,004
49
0,005
1. Pas de croissance bactérienne à cette concentration, plaque formée à 0,005%.
Tableau D Toxicité orale aiguë (ADL50)
Composé de Solution ou Dose, mg/kg Mortalité l'exemple N° suspension de produit total 24 h 7j
23 Solution 125 0/3 0/3 aqueuse 250 0/3 0/3
500 1/3 1/3
1000 3/3 3/3 ALD50 à 7 j = 625 mg/kg
26 Suspension 125 0/3 0/3 dans 1% G.T.i 250 0/3 0/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 0/3
ALD50 à 7 j = 1000 mg/kg
27 Solution 125 0/3 1/3 aqueuse 250 0/3 0/3
500 1/3 1/3
^1000 1/3 3/3
ALD50 à 7 j = 250 mg/kg
24 Suspension 125 0/3 0/3 dans 1 % G.T. 250 0/3 0/3
500 0/3 1/3
1000 0/3 0/3
ALD50 à 7 j = 1000 mg/kg
25 Solution 250 1/3 1/3 aqueuse 500 1/3 1/3
1000 3/3 3/3
ALD50 à 7 j = 500 mg/kg
Composé de
Solution ou Dose, mg/kg Mortalité
l'exemple N°
suspension de produit total 24 h
7j
3
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
1/3
1000
1/3
1/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
4
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
2
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
1/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
1/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
8
Solution 125
0/3
0/3
aqueuse 250
1/3
1/3
500
2/3
3/3
1000
3/3
3/3
ALD50 à 7 j =
315 mg/kg
5C
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
1/3
1/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
6
Solution 125
1/3
1/3
aqueuse 250
0/3
1/3
500
2/3
2/3
1000
3/3
3/3
ALD50 à 7 j =
315 mg/kg
1D
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
1/3
1/3
1000
2/3
2/3
ALD50 à 7 j =
750 mg/kg
11
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
1/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
12
Solution 125
0/3
0/3
aqueuse 250
0/3
0/3
500
1/3
1/3
1000
2/3
2/3
ALD50 à 7 j =
750 mg/kg
9C
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
10
Solution 125
0/3
0/3
aqueuse 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
58
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250 0/3 0/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 0/3
ALD50 à 7 j = 1000 mg/kg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 907
22
Composé de Solution ou Dose, mg/kg, Mortalité l'exemple N° suspension de produit total 24 h 7j
59
Solution 125
0/3
0/3
aqueuse 250
0/3
0/3
500
1/3
2/3
1000
1/3
1/3
ALD50 à 7 j =
: 750 mg/kg
56
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
1/3
1/3
ALD5oà7j =
1000 mg/kg
14
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
1/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
44A
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
29C
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
41C
Suspension 125
0/3
0/3
dans 1% G.T. 250
0/3
0/3
500
0/3
0/3
1000
0/3
0/3
ALD50 à 7 j =
1000 mg/kg
1 G.T. = gomme adragante.

Claims (2)

  1. 620 907
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation d'un composé de formule
    RNH
    - Y - NHR
    R'NH-^ ^ - CH„-
    2+
    x-
    A
    m
    -
    n
    S-NHR'
    (I)ou
    *
    (Q)
    v
    2+
    A
    m
    — •
    X-
    n
    (il)
    dans lesquelles: Y
    est un groupe alkylène en C4 à Cis, séparant les deux atomes d'azote de liaison des noyaux pyridinio par 4 à 18 atomes de carbone,
    R représente un groupe alkyle en Ca à Cis, cycloalkyle en C5 à C7, benzyle éventuellement mono- ou disubstitué sur le noyau phényle, ou phényle substitué par méthylènedioxy ou un ou deux substituants choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, cyano et trifluorométhyle,
    R' est de l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ci s à chaîne droite ou ramifiée, ou benzyle éventuellement mono- ou disubstitué sur le noyau phényle,
    Q représente—CH3 ou—Cl, m v est un entier de 0 à 4, n
    A est un anion, x
    Z représentant le chlore, le brome, l'iode, le radical méthane-sulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, A dans le composé obtenu étant identique à Z; et, si on le désire, on remplace l'anion A = Z par un autre anion.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans laquelle R est un groupement alkyle contenant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone.
    = 1 ou 3,
    = 1 ou 2,
    = 1, 2 ou 3, m-2 étant égal à n • x,
    caractérisé en ce qu'on fait réagir 2 mol d'un composé de formule
    RNH ^
    avec 1 mol d'un composé de formule
    Z - Y - Z ou bien 2 mol d'un composé de formule
    R'NH
    (III)
    (IV) (IIIA)
    40
    avec 1 mol d'un composé de formule
    ZCH0 ^5T"CH2Z
    =h
    (Q) v
    (V)
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