DK147638B - Bis-pyridinium-forbindelser til anvendelse som desinfektionsmidler eller til forhindring af tandplaque - Google Patents

Bis-pyridinium-forbindelser til anvendelse som desinfektionsmidler eller til forhindring af tandplaque Download PDF

Info

Publication number
DK147638B
DK147638B DK081277AA DK81277A DK147638B DK 147638 B DK147638 B DK 147638B DK 081277A A DK081277A A DK 081277AA DK 81277 A DK81277 A DK 81277A DK 147638 B DK147638 B DK 147638B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridinium
bis
dibromide
mole
pyridine
Prior art date
Application number
DK081277AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147638C (da
DK81277A (da
Inventor
Denis Mahlon Bailey
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/734,729 external-priority patent/US4107313A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DK81277A publication Critical patent/DK81277A/da
Priority to DK330882A priority Critical patent/DK147639C/da
Publication of DK147638B publication Critical patent/DK147638B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147638C publication Critical patent/DK147638C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

1A7638
Opfindelsen angår hidtil ukendte bis-pyridinium-forbindelser, der er nyttige som desinfektionsmidler til fjernelse af smittekim af bakterier, svampe og Herpes-virus og i visse tilfælde til forhindring af dannelsen af tandplaque. Forbindelserne er ejendommelige ved, at de er bis-(4-amino-l-pyridinium)alkaner med den i krav l's kendetegnende del angivne formel I eller oo, ck,' -bis-(4-amino-l-pyridinium )xylener med den i krav l's kendetegnende del angivne formel II.
US patentskrift nr. 3 055 902 angiver en gruppe bis-(4-amino-l- 2 147638 pyridinium)alkaner som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende bis-C4-amino-1-piperidino)alkaner, som angives at have bakteriostatiske og baktericide virkninger, ¥.0. Austin et al., J. Pharm. Pharmacol. J_1_, 80-93 (1959) angiver 1,10-bis-(4-amino-1-pyridinium)decan-diiodid og 1,10-bis-(4-aeetamido-1-pyridinium)decan-diiodid. Det anføres, at visse arter blandt den store forskelligartede gruppe af angivne kva-ternære ammoniumforbindelser har amøbicid, antibakteriel, anti-filarial og trypanocid aktivitet, men der er ikke angivet biologiske data for nogen af de ovennævnte forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, er som nævnt nyttige som desinfektionsmidler. Visse af forbindelserne med formlen I er også nyttige som midler til forhindring af tandplaque, f.eks.: 1.6- bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid og det tilsvarende dichlorid 1.6- bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]hexandibromid og det tilsvarende dichlorid 1.6- bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium] hexandibromid 1.6- bis-[4-(dodeeylamino)-1-pyridinium]hexandibromid 1.7- bis—[4-(heptylamino)-1-pyridinium]heptandibromid 1.7- bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]heptandibromid 1.7- bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]heptandibromid 1.7- bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium] heptandibromid 1.7- bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium] heptandibromid 1.8- bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]octandibromid og det tilsvarende dichlorid 1.8- bis-[ 4-( octylamino) -1 -pyridinium] octandichlorid 1.8- bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]octandibromid 1.8- bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]octandibromid 1.8- bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]octandibromid 1.8- bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]octandibromid 1.9- bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]nonandichlorid 1.9- bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]nonandibromid 3 147838 1.9- bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]nonandibromid 1»9-[ 4-( dodecylamino)-1-pyridinium]nonandibromid 1.10- bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]decandibromid og det tilsvarende dichlorid 1.10- Ms-[ 4-(nonylamino)-1-pyridinium] decandibromid 1.10- bis-[4-( decylamino )-1.~pyridinium]decandibromid 1.10- bis-C 4-(dodecylamino)-1-pyridinium]decandibromid 1.10- bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]decandichlorid 1.12- bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid og det tilsvarende dichlorid 1.12- bis-[ 4-(heptylamino)-1-pyridinium] dodecandibromid 1.12- bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]dodecandibromid 1.12- bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid 1.12- bis-[ 4-( decylamiiio)-1 -pyridinium] dodecandibromid 1.12- bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid 1.12- bis-[ 4-(2-ethylhexylamino)-1 -pyridinium] dodecan-dibromid og det tilsvarende dichlorid 1f14-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]tetradecandibromid og det tilsvarende dichlorid 1.14- [4-(heptylamino)-1-pyridinium]tetradecandibromid og det tilsvarende dichlorid 1.14- bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]tetradecandibromid og som særlig foretrukne forbindelser: 1.9- bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]nonandibromid 1.10- bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]decandibromid 1.10- bis-C4-(octylamino)-1-pyridinium]decandichlorid og det tilsvarende dibromid 1,9-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]nonandibromid 1.12- bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]dodecandichlorid og 1,8-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]octandibromid.
4 147638
Visse af forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgå i et mundhygiejnemiddel til forhindring af tandplaque, bestående af en effektiv mængde af en af de ovennævnte forbindelser og en dermed forenelig, farmaceutisk acceptabel bærer.
Forbindelserne kan også indgå i et hudrensemiddel bestående af en antibakterielt, antifungalt og virucidt virksom mængde af en forbindelse med formlen I eller II, et dermed foreneligt, farmaceutisk acceptabelt overfladeaktivt middel og en dermed forenelig, farmaceutisk acceptabel bærer.
Forbindelserne kan yderligere indgå i et antibakterielt, antifun-galt og virucidt middel, som er egnet til påføring på ikke-levende overflader, og som består af en antibakerielt, antifungalt og virucidt virksom mængde af en forbindelse med formlen I eller II i blanding med et dermed foreneligt medium.
I formel I i krav 1 er alkylengruppen Y en bivalent mættet ali-fatisk carbonhydridgruppe indeholdende 4-18, fortrinsvis 8 -12, carbonatomer anordnet i en lige eller forgrenet kæde, som adskiller de to 4-(R-NH)-1-pyridinyl-grupper med mindst 4 og højst 18, fortrinsvis mindst 8 og højst 12, carbonatomer, f.eks.: 1.4- butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylen, 1,7-heptylen, 1,8-octylen, 1,9-nonylen, 1,10-decylen, 1,11-undecylen, 1,12-dodecylen, 1,13— tridecylen, 1,14-tetradecylen, 1,15-pentadecylen, 1,16-hexade-cylen, 1,17-heptadecylen, 1,8-octadecylen, 1-methyl-1,4-butylen, 3-methyl~1,5-pentylen, 2-ethyl-1,4-butylen, 3-methyl-1,6-hexylen, 2.4- dimethy1-1,5-pentylen, 1-methyl-1,7-heptylen, 3-ethyl-1,6-hexylen, 3-propyl-1,5-pentylen, 4,4-dimethy1-1,7-heptylen, 2,6-dimethyl-1,7-heptylen, 2,4>4-trimethyl-1,6-hexylen, 2,7-dimethyl- 1,8-oetylen, 1-methy1-1,10-decylen, 5-ethyl-1,9-nonylen, 3,3*6,6-tetramethyl-1,8-octylen, 3,8-dimethy1-1,10-decylen, 3-methyl- 1,11-undecylen, 6-methyl-1,12-dodecylen, 2-methyl-1,13-tride-cylen, 4,9-dimethyl-1,12-dodecylen, 4-methy1-1,14-tetradecylen, 147638 5 2,13-dimethyl-1,14-tetradecylen, 1,4-dipropyl-1,4-hutylen, 3-(3-pentyl)-1,5-pentylen, 2-(4,8-dimethylnonyl)-1,4-hutylen og 1- heptyl-1,5-pentylen.
Det vil indses, at når Y indeholder 4 carhonatomer, må disse naturligvis være anordnet i en lige kæde, og på lignende måde må carhonatomeme, når Y indeholder 18 carhonatomer og adskiller de to 4-(R-NH)-1-pyridinylgrupper med 18 carhonatomer, også være anordnet i en lige kæde. I alle andre tilfælde kan Y være enten ligekædet eller forgrenet.
Når R i formel I er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 6-18 carhonatomer, fortrinsvis 7-9 carhonatomer, kan den for eksempel være: n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl- n-decyl, n-undecyl, n-do-decyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, 1-methylpentyl, 2,2-dimethylhutyl, 2-methylhexyl, 1,4-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2- methylheptyl, 1-ethylhexyl, 2-ethylhexyl, 2-propylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, 3-ethylheptyl, 1,3,5-trimethylhexyl, 1,5-dimethyl-4-ethyl-hexyl, 2-propylheptyl, 5-methyl-2-hutylhexyl, 2-propylnonyl, 2-hutyloctyl, 1,1-dimethylundecyl, 2-pentylnonyl, 1,2-dimethyltetradecyl og 1,1-dimethylpentadecyl.
Når R i formel I er en cycloalkylgruppe med 5-7 carhonatomer, kan den for eksempel være cyclopentyl, cyelohexyl og cyclo-heptyl.
Når R i formel I er phenyl substitueret med halogen, kan den for eksempel være: p-chlorphenyl, o-chlorphenyl, m-chlorphenyl, p-hromphenyl, m-fluorphenyl, p-iodphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-dibromphenyl, 3,5-dichlorphenyl og 3-chlor-4-fluorphenyl.
R' i formel II, som er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-18 carhonatomer, fortrinsvis 6-12 carhonatomer, kan foruden de ovennævnte alkylgrupper med 6-18 carhonatomer være sådanne grupper som methyl, ethyl-n-propyl, n-hutyl, n-pentyl, 6 147638 isopropyl, 1-methylpropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neo-pentyl og 1 -methylpentyl.
R kan også være bensyl. Om ønsket kan phenyldelen af benzyl-gruppen være substitueret med halogen.
De to R-grupper i formel I er ens, og de to R'-grupper i formel II er ens.
A i formlerne I og II kan være en anion af såvel uorganiske som organiske syrer, f.eks.s hromid, chlorid, fluorid, iodid, sulfat, phosphat, nitrat, sulfamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-to-luensulfonat, naphthalensulfonat, naphthalendisulfonat, cyelo-hexylsulfamat, acetat, trifluoraeetat, malat, fumarat, succinat, tartrat, oxalat, citrat, lactat, gluconat, ascorbat, lactat, phthalat, salicylat, benzoat, picrat, methanphosphonat, arsenit, arsenat, thiosulfat, perchlorat, tartronat, sarcosinat, N-lau-roylsarcosinat, monofluorphosphat, hexafluoroaluminat, hexa-fluorosilicat, hexafluorostannat, fluorozirconat, tetrafluoro-borat, hexachloroplatinat,· tetrachloroaluminat og hexachloro-stannat. Bromid og chlorid foretrækkes.
Betegnelsen "halogen" skal i denne beskrivelse inkludere fluor, chlor, brom og iod.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles hensigtsmæssigt ved at omsætte 2 mol af en 4-aminopyridin-forbindelse med formlen
RNH—V N eller R'NH —(' N
\=/ \=/ III III' hvori R og R1 har den i krav 1 angivne betydning, med 1 mol af henholdsvis en passende disubstitueret alkan eller xylen med formlen 7 147633 r~\
Z-Y-Z eller Z-CH2-V n CH2~Z
(Q)v
IV V
hvori Y, Q og V har den i krav 1 angivne betydning, og Z betyder chlor, brom, iod, methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, benzensul-fonyloxy eller p-toluensulfonyloxy, i et inert opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur på fra omkring 80 til omkring 150°C i et tidsrum på 1-24 timer. Sædvanligvis opvarmes reaktanterne til mellem 60 og 100°C i acetonitril eller Ν,Ν-dimethylformamid eller en blanding af disse opløsningsmidler eller i en lavere alkanol i fra omkring 2 til omkring 20 timer.
Alternativt kan reaktionen gennemføres i fravær af et opløsningsmiddel ved opvarmning af støkiometriske mængder af reaktanterne til 120 - 150°C i fra omkring 2 til omkring 5 timer.
De resulterende Ms-pyridinium-forbindelser (formel I og II) isoleres ved konventionelle metoder, f.eks. filtrering, hvis produktet er uopløseligt i reaktionsmediet, eller fortynding af reaktionsblandingen med et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom etlier, benzen eller hexan, for at udfælde produktet eller inddamp-ning af reaktionsmediet for at opnå produktet som en remanens.
Det isolerede rå produkt kan renses ved krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel i nærvær af et adsorbens, f.eks. aktivkul eller diatomejord.
De ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstillede bis-pyridinium-forbindelser vil selvfølgelig indeholde en anion, som svarer til den gruppe, der forlader den disubstituerede alkan eller xylen (Z i formel IV og V).
Imidlertid kan aniondelen af disse forbindelser om ønsket varieres ved konventionelle ionbyttermetoder, f.eks. ved at sende en opløsning af en pyridiniumforbindelse i et egnet opløsnings- 8 147638 middel, f.eks. methanol, ethanol eller vand, igennem et lag af syntetisk ionbytterharpiks indeholdende den ønskede anion. Opløsningsmidlet afdampes, og den resulterende pyridiniumforbin-delse indeholdende den ønskede ion renses ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel.
Alternativt kan en pyridiniumforhindeIse omsættes med et opløseligt salt indeholdende den ønskede anion i forbindelse med en modkation, som forener sig med anionen af pyridiumforbindelsen til dannelse af et uopløseligt bundfald. Det sidstnævnte skilles fra og efterlader en opløsning af pyridiniumforbindelsen indeholdende den ønskede anion. For eksempel omsættes et bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]alkan-dihalogenid med sølvsaltet af en organisk eller uorganisk syre. Det udfældede sølvhalogenid fjernes og efterlader en opløsning af pyridiniumforbindelsen indeholdende den ønskede organiske eller uorganiske anion.
Den ovennævnte type metathetisk reaktion kan også anvendes til fremstilling af uopløselige pyridiniumforbindelser. Således omsættes en opløselig bis-pyridinium-forbindelse med et opløseligt salt indeholdende den ønskede anion, som forener sig med pyridiniumkationen til dannelse af det ønskede produkt som et uopløseligt bundfald. Disse uopløselige pyridiniumsalte er nyttige til isolerings- og rensningsformål, og kan, hvis de sammensættes passende som emulsioner, cremer, pastaer, lotioner, geler eller pulvere, også tjene som depotpræparater, som giver langsom, forsinket frigivelse af den antimikrobielle pyridinium-forbindelse.
Hvis således aniondelen af en given forbindelse giver denne sådanne egenskaber som opløselighed, stabilitet, molekylevægt, fysisk udseende, toxicitet eller lignende, som gør denne form af forbindelsen uegnet til et ønsket formål, kan den let omdannes til en anden, mere egnet form. lil brug på huden eller andre væv eller i mundhulen anvendes selvfølgelig farmaceutisk acceptable 9 147638 anioner, såsom fluorid, chlorid, bromid, iodid og methansulfonat.
4-aminopyridin-forbindelserne (formel III eller III1), der anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligvis kendte, eller fremstilles, hvis de er specifikt nye, ved de procedurer, der er beskrevet til fremstilling af de kendte forbindelser.
Hensigtsmæssigt fremstilles 4-aminopyridin-forbindelserne ved omsætning af 4-chlor- eller 4-brompyridin eller N-(4-pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid med en passende substitueret amin. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved opvarmning af reaktanterne i fravær af et opløsningsmiddel ved 150 - 225°0 i fra omkring 1,5 til omkring 5 timer. Produktet isoleres på konventionel måde, f.eks. ved ekstraktion fra alkalisk vandigt medium ind i et organisk opløsningsmiddel, såsom ether, methylen-chlorid eller chloroform, afdampning af det organiske opløsningsmiddel og krystallisation af remanensen fra et passende opløsningsmiddel.
Alternativt fremstilles 4-aminopyridin-forbindelserne ved katalytisk hydrogenering af en blanding indeholdende 4-aminopyridin og en carbonylforbindelse indeholdende det passende antal carbon-atomer. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en temperatur på 50 - 70°C i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, under
O
et hydrogentryk på 1,4 - 4,2 kp/cm', i nærvær af en palladium-hydrogeneringskatalysator. En hydrogeneringstid på 4-10 timer er almindeligvis tilfredsstillende. Anvendelsen af et stort overskud af carbonylforbindelsen, dvs. 200 pct. eller mere, resulterer fordelagtigt i høje udbytter af rent produkt inden for en reaktionstid på 5 timer eller mindre. Efter fjernelse af katalysatoren isoleres produktet ved afdampning af opløsningsmidlet og enten destillation af remanensen eller krystallisation af denne fra et egnet opløsningsmiddel.
Omsætning af et aldehyd med det passende antal earbonatomer med 4-aminopyridin i nærvær af myresyre ved forhøjet temperatur giver også de ønskede 4-aminopyridin-forbindelser.
to 147838 4-aminopyridin-forbindelseme kan også fremstilles ved acyle-ring af 4-aminopyridin med et acylhalogenid med det passende antal carbonatomer efterfulgt af reduktion af det resulterende amid. Acyleringen gennemføres ved velkendte metoder, f.eks. ved omsætning af 4-aminopyridin med et acylhalogenid i et inert opløsningsmiddel, såsom methylendichlorid eller ehloroform, i nærvær af et syrehindende middel, såsom triethylamin. Det således dannede amid reduceres derpå med et komplekst metalhydrid, såsom lithiumhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetra-hydrofuran, ether eller dioxan, og aminproduktet isoleres ved kendte procedurer.
De disubstituerede alkaner med formlen IV, der også anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligvis kendte forbindelser eller kan, hvis de er specifikt nye, fremstilles ved de procedurer, der anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.
De α,α’-disubstituerede sylener med formlen III, der også anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligvis kendte forbindelser, eller kan, hvis de er specifikt nye, fremstilles ved de procedurer, der anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.
Således reduceres en passende chlor- eller methylsubstitueret phthal-, isophthal- eller terephthaisyre eller ester deraf til den tilsvarende xylen-a,a'-diol med et metalhydrid, såsom lithi-umaluminiumhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan, ether eller dioxan. Den således dannede xylen-α,a'-diol omdannes derpå til en α,α’-dihalogenxylen, f.eks. ved omsætning med hydrogenbromid, phosphortribromid, phosphoroxychlorid, thio-nylchlorid eller kaliumiodid og orthophosphorsyre, ved velkendte metoder. Alternativt kan xylen-a,a'-diolen omdannes til en sul-fonatester ved omsætning med methan-, ethan-, benzen- eller p-toluensulfonylehlorid i nærvær af et syrebindende middel, såsom pyridin, ifølge velkendte procedurer.
Som beskrevet nærmere i det følgende udviser forbindelserne med formlerne I og II antimikrobiel aktivitet in vitro over for flere arter af mikroorganismer, blandt hvilke er inkluderet 147638 11 både Gram-positive og Gram-negative bakterier, flere arter af svampe og Herpes-virus. Forbindelserne tænkes derfor anvendt som antimikrobielle eller antiseptiske midler, der kan påføres topisk for at fjerne mikroorganismer fra menneskelig hud og andre væv og rengøre og desinficere ikke-levende overflader. Således kan forbindelserne anvendes i topiske antiseptiske opløsninger, i antibakterielle rengøringsmidler, såsom desinfektionsvaskemidler for kirurgers hænder, præparater til desinfektion af patienters hud før operation, sæber og shampoos, eller i husholdnings- og industrielle rengøringsmidler, desinfektionsmidler og beskyttende overtræk, såsom malinger, lakker og voks. Forbindelserne tilpasses til de ovennævnte anvendelser ved at kombineres med konventionelle fortyndingsmidler eller bærere, forenelige kationiske, anioniske eller ikke-anioniske overfladeaktive midler, puffermidler, parfumer og farvemidler, og påføres en overflade, som skal desinficeres, ved konventionelle metoder, såsom skrubning, sprøjtning, overtørring eller neddypning.
Til brug som hudrensemidler kan bis-pyridinium-forbindelseme fremstilles som væsker, eller de flydende sammensætninger kan om ønsket fortykkes med visse additiver til en gel eller pasta eller støbes til en stang ifølge velkendte metoder. For eksempel kan forbindelserne sammensættes med ethvert dermed foreneligt farmaceutisk acceptabelt overfladeaktivt middel, fortrinsvis et ikke-ionisk overfladeaktivt middel, såsom dipolyoxyethylen-poly-oxypropylen-copolymere, der er beskrevet i US patentskrift nr.
3 855 140, aminoxider, såsom stearyldimethylaminoxid, beskrevet i US patentskrift nr. 3 296 145» og lignende eller med blandinger af disse. Sammensætningerne kan foruden indeholde farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler, såsom vand, lavere alkanoler og lignende, syrer, baser eller puffermidler til opretholdelse af en pH-værdi på 5,0 - 7,5, og eventuelt parfumer og farvemidler. Bis-pyridinium-forbindelseme er almindeligvis til stede i sådanne sammensætninger i en koncentration på fra omkring 0,5 til omkring 2,0 vægtprocent, fortrinsvis omkring 1,0 vægtprocent.
Når hudrensemidlerne fremstilles som en tinktur, kan bis-pyridi- 12 147638 nium-forbindelserne sammensættes med vand, en lavere alkanon, f.eks. acetone, og en lavere alkanol, såsom ethanol. Om ønsket kan tinkturen farves med et farvemiddel. Den aktive ingrediens er hensigtsmæssigt til stede i en koncentration på fra omkring 0,05 til omkring 1,0 procent (vægt/vol.), fortrinsvis 0,1 procent (vægt/vol.).
Alternativt kan forbindelserne sammensættes i egnede kosmetiske medier til fjernelse af smittekim af bakterier, svampe- og Herpes-virus, f.eks. som lotioner, salver eller cremer, ved inkorporering i konventionelle lotions-, salve- eller creme-baser, såsom alkylpolyetheralkoholer, ætylalkohol, stearylalkohol og lignende, eller som pulvere ved inkorporering i konventionelle pulverbaser, såsom stivelse, talkum og lignende, eller som geler ved inkorporering i konventionelle gelhaser, såsom glycerol og tragacanth. De kan også sammensættes til brug som aerosolsprøjtemidler eller skum.
Mår de anvendes til rengøring og desinficering af ikke-levende overflader, kan forbindelserne sammensættes med kendte deter-genser og tilsætningsstoffer, såsom trinatriumphosphat, borax og lignende. Bis-pyridinium-forbindelseme er almindeligvis til stede i sådanne sammensætninger i en koncentration på op til omkring 10 vægtprocent.
Som beskrevet i detaljer nedenfor er visse af forbindelserne med formlen I effektive til forhindring af dannelsen af tandpla-que. Til sådant brug kan forbindelserne hensigtsmæssigt påføres tænderne i form af et mundskyllemiddel eller et tandrensemiddel. Forbindelserne kan sammensættes med konventionelle ingredienser, der anvendes i mundskyllemidler eller tandrensemidler, f.eks. vand, alkohol, glycerol, puffermidler, fortykningsmidler, aroma- og farvemidler. Disse sammensætninger kan også eventuelt indeholde andre kendte ingredienser, især de som er effektive til at reducere tandfarvende evne, såsom de midler mod tandsten, som er beskrevet i MS patentskrift nr. 3 934 002, udstedt den 20. januar 1976, f.eks. zinkphenolsulfonat, 8-hydroxy- 147638 13 guinolin, dinatriumethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat, og de amino-carboxylatforbindelser, som er angivet i US patentskrift nr.
3 937 807, udstedt den 10. februar 1976, f.eks. nitrilotrieddike-syre, 2-hydroxyethylnitrilodieddikesyre eller vandopløselige salsalte deraf. Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]alkanen er sædvanligvis til stede i sådanne sammensætninger i en koncentration på fra omkring 0,005 til omkring 0,05 vægtprocent, fortrinsvis omkring 0,01 vægtprocent.
Det vil selvfølgelig indses, at de medier, fortyndingsmidler, bærere og additiver, der indeholdes i de ovenfor beskrevne sammensætninger, skal være kompatible med de aktive ingredienser, dvs. den antibakterielle, antifungale og virucide effektivitet af bis-pyridinium-forbindelseme må ikke ophæves af virkninger, som kan tilskrives arten af det anvendte medium, fortyndingsmiddel, bærer eller andet additiv.
Molekylstrukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt ved undersøgelse af deres infrarøde og NMR-spektre og bekræftet ved overensstemmelse mellem beregnede og fundne værdier for elementanalyser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende udførelseseksempler.
EKSEMPEL 1 A. En blanding indeholdende 130 g (0,67 mol) 4-brompyridin-hydrochlorid og 152 g (1,0 mol) n-heptylamin-hydrochlorid blev opvarmet i et oliebad. Når badtemperaturen nåede 180 - 185°C, begyndte reaktionsblandingen at smelte, og omrøring sattes i gang. Ved 190 - 195°C var smeltningen fuldstændig, og den flydende blanding blev omrørt og opvarmet til 210 - 220°C i 2,5 timer. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og det resulterende faste stof blev opløst i vand, gjort alkalisk med 35 procent vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over 14 147638
Tandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. hen resulterende viskøse olie "blev fortyndet med en lille mængde n-hexan og afkølet til opnåelse af et fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og lufttørret, hvorved der blev opnået 86,6 g 4-(heptylamino)pyridin, smp.: 49-51°C.
B. Alternativt fremstilledes 4-(heptylamino)pyridin som følger:
En blanding indeholdende 229 g (1,0 mol) N-(4-pyridyl)pyridinium-chlorid-hydrochlorid og 228 g (1,5 mol) n-heptylamin-hydrochlo-rid blev opvarmet i 2 timer under omrøring i et oliebad ved en badtemperatur på 215°C. Reaktionsblandingen blev afkølet til 80°C, fortyndet med isvand, gjort alkalisk med 55 procent vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret successivt med ether og chloroform. De organiske ekstrakter blev kombineret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. hen resterende viskøse olie blev opløst i ether, og etheropløsningen blev vasket med vand. hen vandige vaskeopløsning blev tilbageekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakterne kombineret med etheropløsningen. he kombinerede organiske opløsninger blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Afkøling af den resterende olie til -78°C medførte delvis størkning, het halvfaste stof blev fortyndet med en lille mængde ether og filtreret, het således opnåede faste stof blev opløst i en blanding af acetonitril og chloroform, den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed under formindsket tryk. het resulterende halvfaste stof blev fortyndet med en lille mængde ether og afkølet, het således dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med et lille volumen kold ether, r‘ hvorved der efter tørring blev opnået 84,6 g 4-(heptylamino)py-ridin, smp.: 50-52°C.
C. 4-(Heptylamino)pyridin blev også fremstillet ved hydrogenering af en blanding indeholdende 4-aminopyridin og heptaldehyd ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 9B nedenfor.
h. Til en omrørt varm opløsning indeholdende 10,0 g (0,052 mol) 4-(heptylamino)pyridin i 40 ml acetonitril sattes dråbevis en 15 147833 opløsning Indeholdende 9,3 g (0,026 mol) 1,14-dibromtetradecan 1 230 ml acetonitril, og den resulterende "blanding "blev opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Produktet, som udfældedes ved afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur, blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt acetonitril og tørret, hvorved der blev opnået 13,9 g 1,14-bis-[4-*(h.eptylamino)-1-pyri-dinium]tetradecan-dibromid, smp.: 88-90°C.
/ EKSEMPEL· 2
En opløsning indeholdende 5,0 g 1,14-his-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]tetradecan-dibromid i 5,0 ml methanol blev sat til toppen af en søjle med en diameter på 7,6 cm indeholdende 500 ml syntetisk anionbytterharpiks i chloridformen (forhandlet af Rohm and Haas under navnet "Amberlite ® IRA 400") pakket i methanol, og elueret med fem 125 ml portioner methanol. Det kombinerede eluat blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev opløst i ethanol, behandlet med affarvende kul og inddampet til tørhed. Det resterende faste stof blev udrevet med ether indeholdende nogle få dråber acetonitril, opsamlet ved filtrering og tørret over phosphorpentoxid i vakuum, hvorved der blev opnået 3,94 g 1,14-his-[4-(heptylamino)-1-py-ridinium]tetradecan-dichlorid, smp.: 113-116°C.
EKSEMPEL· 3
En omrørt suspension indeholdende 11,54 g (0,06 mol) 4-(heptyl-amino)pyridin i 75 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil der var dannet en klar homogen opløsning. QJil den klare opløsning sattes dråbevis en varm opløsning indeholdende 9,84 g (0,03 mol) 1,12-dibromdodecan i 75 ml acetonitril.
Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes opvarmningen under tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resterende faste stof blev opslemmet i ether, opsamlet ved filtrering og tørret i 48 timer under vakuum ved 60°C, 16 147638 hvorved der hlev opnået 21,1 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyri-dinium]dodecan-dibromid, smp.: 101-103°C.
EKSEMPEL· 4 A. En opløsning indeholdende 6,6 g 1, ^-bis-l^-iheptylaminoj-l-pyridiniumjdodecan-dibromid i 25 ml methanol sattes til toppen af en søjle med en diameter på 7,6 cm, pakket med 1 liter syntetisk anionhytterharpiks i chloridformen (forhandlet af Rohm and Haas under navnet "Amberlite®IRA 400") i methanol, og hlev langsomt elueret med 100 ml portioner af methanol, indtil der var blevet opsamlet 700 ml eluat. Eet kombinerede eluat blev inddampet til . tørhed under formindsket tryk ved under 25°C. Een resterende gummi blev udrevet gentagne gange med en 6:1 blanding af ether og acetonitril og tørret under vakuum, hvorved der blev opnået 5,0 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]dodecan-dichlorid, smp.: 109-112°C.
B. Alternativt blev en blanding indeholdende 76,8 g (0,4 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 47,8 g (0,2 mol) 1,12-dichlordodecan opvarmet i 4 timer til 125 - 130°C. Efter svag afkøling tilsattes 300 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet til dampbadtemperatur for at frembringe fuldstændig opløsning og derpå opbevaret i et køleskab natten over. Eet udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt acetonitril og ether, og det hygroskopiske produkt tørret øjeblikkeligt under vacuum, hvorved der blev opnået 112 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]dodecan-dichlorid, smp.: 112—115°C.
EKSEMPEL· 5 A. En blanding indeholdende 100,0 g (0,51 mol) 4-brompyridin-hydrochlorid og 110 g (0,8 mol) n-hexylamin-hydrochlorid blev opvarmet i et oliebad. Ea badtemperaturen nåede 175 - 180°C, begyndte reaktionsblandingen at smelte,og omrøring sattes i gang.
147638 17
Badets temperatur blev derpå hævet til 227°0, og omrøringen fortsattes i 3,5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen opløst i varmt vand, den resulterende opløsning afkølet med is, gjort alkalisk med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrak-teme blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev udrevet med ether og afkølet. Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether. Inddampning af filtratet gav endnu en mængde fast stof. Mængderne blev kombineret, opløst i chloroform, behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet under formindsket tryk, og remanensen blev udrevet med kold ether. Det således opnåede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og tørret, hvorved der blev opnået 63,6 g 4-(hexylamino)pyridin, smp.: 66-68°0. Inddampning af filtratet gav yderligere 7,0 g, smp.: 65-67°C.
B. Alternativt fremstilledes 4-(hexylamino)pyridin som følger:
En blanding indeholdende 229 g (1 mol) N-(4-pyridyl)pyridinium-chlorid-hydrochlorid og 207 g (1,5 mol) n-hexylamin-hydrochlorid blev omrørt og opvarmet til 175 - 185°C i 1,75 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og fortyndet med 750 ml isvand. Den resulterende opløsning blev gjort alkalisk med 35 pot. vandig natriumhydroxidopløsning, og efter yderligere fortynding med 1 liter vand blev den ekstraheret med ether efterfulgt af dichlor-methan. De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev krystalliseret fra ether, opløst igen i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev udrevet med en blanding af ether og acetonitril. Det således opnåede faste stof blev igen opløst i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev udrevet med kold ether, hvorved der blev opnået 71,0 g 4-lfie:xylamino)pyridin, smp.: 68-70°C.
18 147638 C. Til en omrørt varm opløsning indeholdende 10,7 g (0,06 mol) : 4-(hexylamino)pyridin i 50 ml acetonitril sattes dråhevis en op løsning indeholdende 10,7 g (0,05 mol) 1,14-dibromtetradecan i 250 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 22 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resterende faste stof blev opløst i acetonitril, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resulterende olie krystalliseret fra cetonitril. Produktet blev opsamlet ved filtrering og tørret i 48 timer ved 70°C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 13,4 g 1,14-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]tetradecan-dibromid, smp.: 91-93°C.
EKSEMPEL 6
Ved at følge proceduren beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,14-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]tetradecan-dibromid blev der opnået 4»33 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 94-95°0.
EKSEMPEL 7
Ved en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 50, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 9,85 g (0,03 mol) 1,12-dibromdodecan blev der opnået 17,6 g 1,12-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]dodecan-dibromid, 122-124°C.
EKSEMPEL 8
Ved en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,12-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium] dodecan-dibromid blev der opnået 3,69 g af det tilsvarende dichlorid, smp.s 86-88°C.
19 EKSEMPEL 9 147638 A. En blanding indeholdende 183,3 g (0,8 mol) N-(4-pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydroehlorid og 162 g (0,98 mol) n-octylamin-hydrochlorid blev opvarmet i et oliebad til en badtemperatur på 225-230°C (indre temperatur 188°C), og den resulterende væske blev omrørt ved den temperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til 70°C, fortyndet med 1 liter is og vand, gjort alkalisk med 35 pct. vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, behandlet med affarvende kul og inddampet til tørhed under vakuum. Den resulterende olie blev afkølet til-780C. Det dannede halvfaste stof blev udrevet med ether, og det således opnåede faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og tørret. Filtratet gav endnu en mængde på 10 g. Mængderne blev kombineret, opløst i chloroform, og efter behandling med affarvende kul og filtrering (gentaget tre gange) blev chloroformopløsningen inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resulterende faste stof blev udrevet med ether, afkølet, opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether/hexan, hvorved der blev opnået 63,3 g næsten farveløst 4-(oetylamino)-pyridin, smp.: 62-63°C.
B. Alternativt blev 4-(oetylamino)pyridin fremstillet som følger: En blanding indeholdende 94 g (1 mol) 4-aminopyridin, 384 g (3 mol) octaldehyd, 7 g 10 pct. palladium-på-kul-hydrogenerings-katalysator og tilstrækkeligt absolut ethanol til at give et samlet volumen på 1,2 liter blev hydrogeneret i 4,5 timer ved 70-90°C under et hydrogenbegyndelsestryk på 3,15 kg/cm^. Efter afkøling af blandingen blev hydrogeneringskatalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie udkrystalliserede ved henstand, og det faste produkt blev udrevet med hexan, opsamlet ved filtrering, vasket med frisk hexan og tørret ved 40°C under vakuum, hvorved der blev opnået 182 g 4-(octylamino)pyridin, smp.: 70-73°0.
20 147638 C. Til en omrørt varm opløsning indeholdende 10,0 g (0,049 mol) 4-(octylamino)pyridin i 150 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning indeholdende 7,4 g (0,0245 mol) 1,10-dibromdecan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 18 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling og omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev det udfældede faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørret i 48 timer ved 85°C, hvorved der blev opnået 15,6 g 1,10-bis-[4-(octylamino)- 1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 165-164°C.
EKSEMPEL· 10 A. Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,10-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, blev der opnået 4,31 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 213-214°C.
B. Alternativt blev en blanding indeholdende 61,8 g 4-(oetyl-amino)pyridin og 31,5 g 1,10-dichlordecan omrørt og opvarmet langsomt til 120°C. Varmekilden blev fjernet, og temperaturen af den nu exotherme reaktion fortsatte med at stige til 180°C.
Så snart reaktionsblandingen begyndte at krystallisere, tilsattes hurtigt 250 ml N,Μ-dimethylformamid, og den resulterende blanding blev opvarmet til dannelse af en klar homogen opløsning og derpå afkølet til 0°C. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med ether og tørret i 24 timer under vakuum til 60°0, hvorved der blev opnået 75 g 1,10-bis-[4-(octylamino)- 1-pyridinium]decan-dichlorid, smp.: 215-217°C.
EKSEMPEL· 11
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 11,1 g (0,054 mol) 4-(octylamino)pyridin og 7,54 g (0,027 mol) 1,8-dibromoctan og opvarmning af reaktionsblandingen i 6 timer under tilbagesvaling, blev der opnået 15,6 g 1,8-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 174- 175°0.
21 EKSEMPEL 12 147638
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,8-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]-octan-dibromid, blev der opnået 4,50 g af det tilsvarende dichlo-rid, smp.: 210-211°C.
EKSEMPEL 15
Ifølge en procedure mage til den, der er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 11,1 g (0,054 mol) 4-(octylamino)pyridin og 6,6 g (0,027 mol) 1,6-dibromhexan og opvarmning af reaktionsblandingen i 9 timer under tilbagesvaling, blev der opnået 15,1 g 1,6-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 136- 138°0.
EKSEMPEL 14
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,6-bis-[4-(octylamino)-1-py-ridiniumjhexan-dibromid blev der opnået 4,23 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 189-191°0.
EKSEMPEL 15
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 14,24 g (0,08 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,64 g (0,04 mol) 1,4-dibrombutan, blev der efter udrivning af det rå produkt med en blanding af acetonitril og acetone op- . nået 20,45 g 1,4-bis-[4-(bexylamino)-1~pyridinium]butan-dibromid, smp.: 199-201°0.
EKSEMPEL 16
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(bexylamino)pyridin 22 147638 og 7,32 g (0,03 mol) 1,6-dibromhexan, "blev der efter udrivning af det rå produkt med en "blanding af ether, acetonitril og acetone opnået 14,90 g 1,6-bis-[4-(kexylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 178-179°C.
EKSEMPEL 17
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(bexylamino)pyridin og 7,75 g (0,03 mol) 1,7-dibromheptan, blev der efter udrivning af det rå produkt med en blanding af acetonitril og acetone opnået 16,4 g 1,7-bis-[4-(b.exylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 157-158°C.
EKSEMPEL 18
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,6 g (0,03 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 17>15 g 1,9-bis-[4-(b.exylamino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 114- 115°0.
EKSEMPEL 19
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 8,64 g (0,04 mol) 1,4-dibrombutan, blev der opnået 23,1 g 1,4-bis-[4-(lieptylamino)-1-pyridinium]butan-dibromid, smp.: 229 - 230°C.
totsemPEL 20
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 10,0 g (0,052 mol) 4-(beptylamino)- 147638 23 pyridin og 6,7 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 14,05 g 1,7-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.i 142-143°C.
EKSEMPEL 21
Yed at følge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 11,6 g (0,06 mol) 4-(beptyl-amino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibromoctan, blev der efter omkrystallisation fra acetonitril/ether opnået 18,6 g 1,8-bis-[4“(heptylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 161-162°C.
EKSEMPEL 22
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g (0,0076 mol) 1,8-bis-[4-(lieptyl-amino)-1-pyridinium]octan-dibromid, blev der opnået 4,1 g af det tilsvarende diciilorid, smp.: 206 - 208°C.
EKSEMPEL 23
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 11,44 g 1,9-dibromnonan, blev der opnået 21,3 g 1,9-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]nonan~dibromid, smp.: 115—116°G.
EKSEMPEL 24
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g (0,0075 mol) 1,9-bis-[4-(heptyl-amino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, blev der opnået 4,2 g af det tilsvarende diehlorid, smp.: 154-155°C.
EKSEMPEL 25 24 Ϊ47638
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 90, men under anvendelse af 15»4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 12,0 g (0,04 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 25,7 g 1,10-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 163-165°C.
EKSEMPEL 26
Yed at følge en procedure mage til den, der er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g (0,0073 mol) 1,10-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, blev der opnået 4,35 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 209-210°C.
EKSEMPEL 27
Til en omrørt opslæmning af 30 ml syntetisk anionbytterharpiks i hydroxidformen (forhandlet af Rohm and Haas under handelsnavnet "Amberlite® IRA 400") i 150 ml vand sattes dråbevis 48 pct. vandig hydrogenfluoridsyre, indtil blandingen var sur. Efter omrøring i yderligere 0,5 timer blev opslæmningen hældt ud i en søjle. Søjlen fik lov at løbe af, og harpiksen blev vasket med en opløsning indeholdende 15 ml 48 pct. vandig hydrogenfluoridsyre i 185 ml destilleret vand. Harpiksen blev derpå vasket med destilleret vand, indtil eluatet var svagt surt, og derpå successivt med 20 pct., 40 pct. og 50 pct. vandigt methanol og endelig med absolut methanol, indtil eluatet var neutralt, fil toppen af denne søjle af ionbytterharpiks, nu i fluoridformen, sattes en opløsning indeholdende 0,25 g (0,000365 mol) 1,10-bis-[4-(heptyl-amino)-1-pyridiniumJdecan-dibromid i 1 ml methanol. Eem fraktioner på hver 15 ml blev opsamlet. Le første tre fraktioner blev kombineret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Len olieagtige remanens blev opløst i en blanding af toluen og ethanol, og den resulterende opløsning inddampet til tørhed under formindsket tryk. Len resterende olie blev opløst igen i en blanding af 147638 25 benzen og acetone, og opløsningen koncentreret til et lille volumen. Det udskilte faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret i 24 timer ved 24°C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 0,11 gurent 1,10-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]deean-di-fluorid, smp.: 85-90°C.
EKSEMPEL 28 A. En fast blanding af 115 g (0,5 mol) N-(4-pyridyl)pyridinium-chlorid- hydrochlorid og 119 g (0,66 mol) n-nonylamin-hydrochlo-rid blev opvarmet i et oliebad op til en badtemperatur på 220°0 (indre temperatur 190-194°0), og den resulterende væske blev omrørt ved den temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til 80°C, fortyndet med 1,2 liter is og vand, gjort alkalisk med 35 pct. vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende viskøse olie blev afkølet til ~78°C og udrevet med ether. Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether. Filtratet gav endnu en mængde fast stof. De kombinerede mængder blev opløst igen i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Dette blev gentaget en gang til, og filtratet blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resterende halvfaste stof blev udrevet med ether og afkølet til opnåelse af et næsten farveløst fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether og tørret. Det faste stof blev optaget i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Afkøling af det således opnåede halvfaste stof og udrivning med ether gav et farveløst fast stof, som blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og tørret, hvorved der blev opnået 51,7 g 4-(no-nylamino)pyridin, smp.: 59-60°C. Filtratet gav endnu en mængde på 11,6 g, smp.: 55-57°C.
26 147638 B. Alternativt "blev 4-(nonylamino)pyridin fremstillet som følger: En blanding af 39,5 g (0,42 mol) 4-am±nopyridin, 175 g (1,24 mol) nonylaldehyd, 5,0 g 10 pct. palladium-på-kul-hydrogenerings-katalysator og tilstrækkeligt absolut ethanol til at give et samlet volumen på 600 ml blev opvarmet og hydrogeneret under et heterogenbegyndelsestryk på 3,15 kp/cm , indtil absorptionen af hydrogen ophørte. Reaktionsblandingen blev filtreret for at fjerne katalysatoren, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Ben resterende olie blev derpå vakuum-destilleret til fjernelse af enhver mængde nonylalkohol, som måtte være dannet. En fraktion, som kogte ved 63-64°C/4,5 mmHg, blev opsamlet og stillet til side. Remanensen blev udrevet med ether og afkølet til -78°0. Bet udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether. Bette produkt blev opløst i chloroform, den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul, filtreret og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev udrevet med ether og afkølet til -78°0. Bet således opnåede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og lufttørret, hvorved der blev opnået 27,0 g 4-(no-nylamino)pyridin, smp.: 57-59°C.
0. En omrørt suspension af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)py-ridin i 150 ml acetonitril blev opvarmet, indtil der blev opnået en klar homogen opløsning. Til denne klare opløsning sattes dråbevis en opløsning af 6,8 g (0,025 mol) 1,8-dibromoctan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling, under hvilket tidsrum der udfældedes et fast stof fra opløsningen. Efter afkøling blev det faste stof opsamlet ved filtrering, genopløst i methanol, den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Udrivning af den resterende olie med ether indeholdende en lille mængde acetonitril gav et farveløst krystallinsk fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 15,5 g 1,8-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 178-179°C.
27 147638 EKSEMPEL 29
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 3,54 g (0,026 mol) 4-(propylamino)-pyridin og 3,90 g (0,013 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 5,19 g 1,10-bis-[4-(propylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.ϊ 206-207°C.
EKSEMPEL 30
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 14,24 g (0,08 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 9,20 g (0,04 mol) 1,5-dibrompentan, blev der efter omkrystallisation fra acetonitril/acetone opnået 12,3 g 1,5-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]pentan-dibromid, smp.: 155— 15β°0.
EKSEMPEL 31
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibromoctan, blev der opnået 16,3 g 1,8-bis-[4-(bexylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 180-181°C.
EKSEMPEL 32
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 12,5 g (0,07 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 10,5 g (0,035 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 16,0 g 1,10-bis-[4-besylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 148-149°C.
EKSEMPEL 33
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28 147638 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylami-no)pyridin og 8,2 g (0,038 mol) 1,4-dibroinbutan, blev der opnået 18,2 g 1,4-bis-[4*~( cyclohexylamino)-1 -pyridinium]butan-dibromid, smp.: 288-290°C.
EKSEMPEL 34
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28c, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylami-no)pyridin og 8,75 g (0,038 mol) 1,5-åibrompentan, blev der opnået 19,0 g 1,5-bis-[4-(cycloh.exylamino)-1 -pyridinium]pentan-di-bromid, smp.: 255-256°C.
EKSEMPEL 35
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cycloh.exyl-amino)pyridin og 9,3 g (0,038 mol) 1,6-dibromh.exan, blev der opnået 19,1 g 1,6-bis[4-(cyclohexylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 307-308°0.
EKSEMPEL 36
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexyl-amino)pyridin og 9,8 g (0,038 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 2,01 g 1,7“bis-[4“(cyclobexylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 311-313°C.
EKSEMPEL 37
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28c, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexyl-amino)pyridin og 10,34 g (0,038 mol) 1,8-dibromoctan, blev der opnået 19,1 g 1,8-bis-[4-(cycloh.exylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 270-271°C.
29 T47638 EKSEMPEL 38
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28c, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexyl-amino)pyridin og 10,8 g (0,038 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 16,3 g 1,9-bis-[4--(cyclohexylamino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 149-151°C.
EKSEMPEL 39
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexyl-amino)pyridin og 11,4 g (0,038 mol) 1,10-dibromdeean, blev der opnået 19,0 g 1,10-bis-[4-(cyclohexylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 226-227°C.
EKSEMPEL 40 1. En blanding af 298,0 g (1,33 mol) N-(4-pyridyl)pyridinium-chlorid-hydrochlorid og 322 g (2 mol) 2-ethylhexylamin-hydrochlo-rid blev opvarmet i 2 timer under omrøring i et oliebad ved en badtemperatur på 215°C. Blandingen blev afkølet til 60°0, fortyndet med 500 ml vand og holdt kold ved tilsætning af is, medens den blev gjort alkalisk med 35 pct. vandig natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske blanding blev ekstraheret med ether, og etherekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 101,0 g 4-(2-ethyl-hexylamino)pyridin, kp. 145-150°C/0,9 mmHg.
B. Alternativt blev 4-(2-ethylhexylamino)pyridin fremstillet som følger: lil en omrørt opløsning af 800 g (8,4 mol) 4-aminopyridin og 1500 ml triethylamin i 6,4 liter dichlormethan sattes i løbet af 3 timer en opløsning af 1610 g (10,0 mol) 2-ethylhexanoylehlorid 30 1 47 6 3 8 i 1,6 liter dichlormethan. Under tilsætningen holdtes temperaturen ved 15°C. Efter at tilsætningen var fuldført, "blev "blandingen opvarmet på et dampbad i 2 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen vasket grundigt med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, behandlet med affarvende kul og filtreret. Inddampning af filtratet gav 1843 g N-(4-pyridyl)-2-ethylhexan-amid.
Til en blanding af 100 g (2,63 mol) lithiumaluminiumhydrid og 2 liter tetrahydrofuran blev sat med tilstrækkelig hastighed til opretholdelse af svag tilbagesvaling en opløsning af 570 g (2,62 mol) N-(4-pyridyl)-2-ethylhexanamid i 4 liter tetrahydrofuran.
Efter at tilsætningen var fuldført (tilnærmelsesvis 3 timer) blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer.
Efter afkøling blev blandingen behandlet successivt med 100 ml vand, 100 ml 15 pet. vandig natriumhydroxidopløsning og 300 ml vand,. Eet faste stof blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet fra filtratet under formindsket tryk. Een resterende olie blev kombineret med produktet af et tilsvarende forsøg og vakuumdestilleret, hvorved der blev opnået 837 g 4-(2-ethylhexylamino)pyridin, kp.: 135-160°0/0,2 mmHg.
C. Til en varm opløsning af 10,3 g (0,05 mol) 4-(2-ethylhexyl-amino)pyridin i 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 8,2 g (0,025 mol) 1,12-dibromdecan i 170 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til 0°C udfældedes en første mængde produkt, som blev opsamlet ved filtrering. Inddampning af filtratet og udrivning af remanensen med ether gav en anden mængde. Ee kombinerede mængder blev opløst i methanol, den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed under formindsket tryk. Een resterende olie blev afkølet og udrevet med ether til opnåelse af et svagt misfårvet fast stof. Omkrystallisation fra acetoni-tril/ether efterfulgt af udrivning af produktet med ether efterfulgt af acetonitril gav efter tørring i 72 timer under vakuum ved 60°C 14,7 g 1,12-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium] dodecan-dibromid som farveløse granuler, smp.: 146-147°0.
31 147638 EKSEMPEL 41 Å. En "blanding af 353,5 g (1,72 mol) 4-(2-ethylhexylamino)py-ridin og 205 g (0,86 mol) 1,12-dichlordodecan "blev opvarmet til 120°0, Varmekilden "blev fjernet, og temperaturen af den nu exo-therme reaktion fortsatte med at stige til 180-190°C. Efter at temperaturen faldt til 135°C, tilsattes forsigtigt 1 liter aceto-nitril, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling til opnåelse af en klar opløsning. Den varme acetonitrilopløsning blev kombineret med lignende opløsninger fra to andre forsøg, behandlet med affarvende kul og filtreret. Eiltratet blev afkølet, og det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt aeetonitril. To omkrystallisationer fra aceto-nitril gav 970 g 1,12-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]-dodecan-dichlorid, smp.: 168-171°C.
B. Alternativt blev der ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 3,0 g (0,00405 mol) 1,12-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]-dodecan-di-bromid opnået 2,0 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 172-173°C.
EKSEMPEL 42
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 10,3 g (0,05 mol) 4-(octylamino(pyridin og 6,45 g (0,025 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 14,85 g 1,7-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 129-141°0.
EKSEMPEL 43 A. Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,1 g (0,054 mol) 4-(octylamino)-pyridin og 7,72 g (0,027 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 17,0 g 1,9-bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 117-119°C.
32 147638 B. Det tilsvarende dichlorid fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 2 havde et smeltepunkt på 161-162°C.
EKSEMPEL· 44
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 10,3 g (0,05 mol) 4-(octylamino)-pyridin og 8,2 g (0,025 mol) 1,12-dibromdodecan, "blev der opnået 15»2 g 1,12-bis-[4-(octylamino)-1-pyridiniumJdodecan-di-hromid, smp.: 119-120°C.
EKSEMPEL· 45
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 40c, men under anvendelse af 5>8 g (0,028 mol) 4-(octylamino)-pyridin og 5,0 g (0,014 mol) 1,14-dibromtetradecan, "blev der opnået 9,3 g 1,14-Ms-[4-(octylamino)-1-pyridinium]tetradecan-di-"bromid, smp.: 113—115°0.
EKSEMPEL· 46
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)-pyridin og 6,1 g (0,025 mol) 1,6-dibromhexan, "blev der opnået 15,2 g 1,6-Ms-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]hexan-di"bromid, smp.: 152-154°C.
EKSEMPEL· 47
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 4, men under anvendelse af 6,5 g (0,0095 mol) 1,6-bis-[4-(nonyl-amino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, blev .der opnået 4,95 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 194-195°C.
33 147638 EKSEMPEL 48
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 8,8 g (0,04 mol) 4-(nonylamino)-pyridin og 5,2 g (0,02 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 12,2 g 1,7-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]lieptan-dibromid, smp.: 132-134°C.
EKSEMPEL 49
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)-pyridin og 7,15 g (0,025 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 15,7 g 1,9-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridiniumjnonan-dibromid, smp.: 121-122°C.
EKSEMPEL 50
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)-pyridin og 7,5 g (0,025 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 15,63 g 1,10-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 172-173°0.
EKSEMPEL 51
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 10,12 g (0,046 mol) 4-nonylamino)-pyridin og 7»54 g (0,023 mol) 1,12-dibromdodecan, blev der opnået 16,4 g 1,12-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]dodecan-dibromid, smp.: 105-106°C.
EKSEMPEL 52 fil en omrørt varm opløsning af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethyl-hexylamino(pyridin i 100 ml acetonitril sattes dråbevis en opløs 34 T47638 ning af 6,9 g (0,03 mol) 1,5-dibrompentan 1 25 ml aeetonitril, og den resulterende opløsning "blev opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev afkølet og fortyndet med etlier, indtil den var svagt uklar. Yderligere afkøling og omrøring gav et fast bundfald, som blev opsamlet ved filtrering og vasket med en kold blanding af aeetonitril og ether.
Det således opnåede faste stof blev opløst i ethanol, og den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Inddampning af filtratet gav en bleggul vikøs olie, som blev krystalliseret fra acetonitril/ether. Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold«acetonitril/ether og tørret i 24 timer under vakuum ved 90°C, hvorved der blev opnået 13,6 g 1,5-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridini-um]pentan-dibromid, smp.i 150-151°C.
EKSEMPEL· 53
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexyl-amino)pyridin og 7,32 g (0,03 mol) 1,6-dibromhexan, blev der opnået 16,1 g 1,6-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 208-209°C.
EKSEMPEL· 54
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexyl-amino)pyridin og 7,75 g (0,03 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 17,9 g 1,7-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 219-220°0.
EKSEMPEL· 55
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexyl-amino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibromoctan, blev der op- 35 147638 nået 15,9 g 1,8-bis-[4-(2-ethylh.exylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 160-161 °C.
EKSEMPEL 56
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylliexyl-amino)pyridin og 8,6 g (0,03 mol) 1,9-dibromnonan, "blev der opnået 15,2 g 1,9-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 158-159°C.
EKSEMPEL 57
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylliexyl-anino)pyridin og 9,0 g (0,03 mol) 1,10-dibromnonan, "blev der opnået 17,4 g 1,10-"bis-[4~(2-etliylhexylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 162-163°C.
EKSEMPEL 58
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,10-bis-[4-(2-ethylliexylamino)- 1-pyridinium]decan-di"bromid, "blev der opnået 4,11 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 191—192°C.
EKSEMPEL 59 lil en omrørt varm opløsning af 12,0 g (0,063 mol) 4-(iieptylami-no)pyridin i 100 ml acetonitril "blev der dråbe vi s tilsat en opløsning af 7,4 g (0,032 mol) 1 ,'5-dibrompentan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev afkølet i is, og der tilsattes gradvis ether, indtil der udfældedes et farveløst fast stof. Let faste stof blev opsamlet ved filtrering, omkry- 36 147638 stallisering fra acetonitril/ether og tørret i 48 timer ved 90°C/ 1 mmHg, hvorved der "blev opnået 15,9 g 1,5-bis-[4-(heptylamino)- 1-pyridinium]pentan-dibromid, smp.: 153-154°G.
EKSEMPEL 60
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 59, men under anvendelse af 19,2 g (0,1 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 12,2 g (0,05 mol) 1,6-dibromhexan, blev der opnået 27,5 g råt produkt. Omkrystallisation af en 15 gram prøve fra acetonitril/ether gav 11,45 g 1, é-bis-^-iheptylaminoJ-l-pyridiniuml-hexan-dibromid, smp.: 149-150°C.
EKSEMPEL 61 A. En suspension af 24,0 g råt 1,6-bis[4-(heptylamino)-1-pyri-dinium]hexan-dibromid i 500 ml vand blev gjort alkalisk med 3N vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakteme blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Len resterende olie blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning gjort sur med methansulfonsyre og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev opløst igen i methanol, behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum, hvorved der blev efterladt en olieagtig remanens, som ved udrivning med ether efterfulgt af acetonitril gav 18,2 g gummi-agtigt fast stof. Let rå stof blev opløst i vand, og den resulterende opløsning gjort alkalisk med 35 pct. vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakteme blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Let resulterende faste stof blev udrevet successivt med ether og acetonitril, opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 16,3 g lysebrunt fast stof, smp.: 105-108°C. Let således opnåede faste stof blev opløst i 100 ml methanol, og den resulterende opløsning gjort sur med methansulfonsyre. Inddampning til tørhed under formindsket tryk gav en viskøs olie, som blev optaget i 20 ml methanol og behandlet portionsvis med 150 ml vand. Len resulterende 37 147638 suspension "blev afkølet i is, og det suspenderede faste stof "blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt vand. Det faste stof blev derpå opslæmmet i varm acetone, afkølet, opsamlet ved filtrering, vasket med kold acetone og tørret i 48 timer ved 95°C/1 mmHg, hvorved der blev opnået 10,8 g lysebrunt fast stof, smp.: 163-165°C. Dette produkt gav en positiv chloridionprøvning med sølvnitrat, og dets NMR-spektrum viste fravær af methansul-fonatgruppen.
B. En suspension af 14,0 g 1,6-bis[4-(4-heptylamino)-1-pyridi-nium]hexan-dibromid i 500 ml vand blev gjort alkalisk med 35 pot. vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloro-form. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den delvis faste remanens blev opløst i 1 liter acetonitril/benzen, og den resulterende opløsning inddampet til tørhed under vakuum.
Denne proces blev gentaget tre gange. Den endelige remanens blev opløst i 50 ml acetonitril, og den resulterende opløsning fortyndet med 50 ml benzen og afkølet i is, hvorved der efter filtrering og tørring blev opnået 5,3 g lysebrunt fast stof.
Filtratet gav endnu en mængde på 4,8 g. Mængderne blev kombineret og opløst i 50 ml acetonitril. Fortynding med ether udfældede et fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og tørret i 48 timer ved 95°0/1 mmHg, hvorved der blev opnået 8,85 g lysebrunt fast stof, smp.: 174-176°C. Dette produkt gav også en positiv chloridionprøvning med sølvnitrat.
C. Produkterne fra Å og B ovenfor blev kombineret, blandet med 300 ml vand og opvarmet, indtil der var opnået en homogen opløsning. Opløsningen blev filtreret, og filtratet behandlet med 50 ml 12N saltsyre. Den resulterende suspension blev koncentreret under formindsket tryk, og remanensen blev behandlet med is. Det således dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt vand og tørret. Produktet blev derpå opløst i acetone, den resulterende opløsning fortyndet med en blanding af benzen og ethanol, og det hele inddampet til tørhed under vakuum. Den faste remanens blev opslæmmet i 100 ml acetone, og opslæmningen blev fortyndet med ether og filtreret, hvorved der efter tørring 147638 38 i 48 timer ved 105°C/1 mmffg og i 72 timer ved 115°C/1 mmWg blev opnået 16,3 g råt 1,6-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]hexan-dichlorid som et næsten hvidt fast stof, smp.: 176-178°C.
EKSEMPEL 62
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 59, men under anvendelse af 10,30 g (0,050 mol) 4-(2-ethylhexyl-amino)pyridin og 5,4 g (0,025 mol) 1,4-dibrombutan, blev der opnået 14j9 g 1,4-his-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]butan-dibromid, smp,: 245-246°C.
EKSEMPEL 63 A. En blanding af 229 g (1,0 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumehlo-rid-hydrochlorid og 244 g (1,26 mol) n-decylamino-hydrochlorid blev omrørt og opvarmet i omkring 2,5 -timer ved 190-195°C, Reaktionsblandingen fik derpå lov at afkøles langsomt til 40°C og blev fortyndet med 2 liter vand. Len resulterende opløsning . blev afkølet ved tilsætning af is og gjort alkalisk med 200 ml 35$ vandig natriumhydroxidopløsning. Let mørke faste stof, som udfældedes, blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt vand. Lette materiale blev opløst i 1 liter chloroform, og den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet under formindsket tryk, og remanensen udrevet med 150 ml ether. Let således opnåede faste stof blev opløst igen i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev igen behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og det resterende faste stof-blev udrevet med ether. Omkrystallisation fra aceto-nitril gav efter tørring under vakuum 96,1 g 4-(åecylamino)py-ridin, smp.: 71-73°0.
B. Til en omrørt varm opløsning af 12,2 g (0,052 mol) 4-(decyl-amino)pyridin i 150-170 ml acetonitril blev sat dråbevis en op- 39 147638 løsning af 6,35 g (0,026 mol) 1,6-dibromhexan i 60 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i omkring 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet i is, og det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt acetonitril. Det således opnåede produkt blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i 50 ml kold ether, opsamlet ved filtrering og tørret i 2 dage over phos-phorpentoxid ved 70°C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 14,6 g 1,6-[4-(decylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 138-140°C.
EKSEMPEL· 64
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 63b, men under anvendelse af 12,2 g (0,052 mol) 4-(decylamino)-pyridin og 6,7 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 16.0 g 1,7-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.s 145_147°C.
EKSEMPEL· -65
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,7 g (0,050 mol) 4-(decylamino)-pyridin og 6,8 g (0,025 mol) 1,8-dibromoctan, blev der opnået 16,9 g 1,8-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 180-182°C.
EKSEMPEL· 66
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,7 g (0,050 mol) 4-(decylamino)-pyridin og 7,15 g (0,025 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 15.1 g 1,9-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 124-126°C.
40 167638 EKSEMPEL 67
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,2 g (0,048 mol) 4-(decylamino)-pyridin og 7,2 g (0,024 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 14,6 g 1,10-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 173-174°C.
EKSEMPEL 68
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,2 g (0,048 mol) 4-(decylamino)-pyridin og 7,9 g (0,024 mol) 1,12-dibromdodecan, blev der opnået 16,5 g 1,12-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]dodecan-dibromid, smp.: 102-106°C.
EKSEMPEL 69
Til en omrørt varm opløsning af 13,6 g (0,052 mol) 4-(åodecyl-amino)pyridin i 140 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 6,34 g (0,026 mol) 1,6-dibromhexan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det udfældede faste stof opsamlet ved filtrering. Det faste stof blev opløst i absolut ethanol, og den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Eiltratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk og gav som remanens et hvidt fast stof, som blev opslæmmet i ether, opsamlet ved filtrering og tørret ved 60°0/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 17,63 g 1,6-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 164-165°C.
EKSEMPEL 70
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 13,6 g (0,052 mol) 4-(dodecylamino(-pyridin og 6,71 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 18,03 g 1,7-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 148-150OC.
41 147638 EKSEMPEL· 71
Ifølge en procedure mage til den, som er "beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 12,59 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)~ pyridin og 6,53 g (0,024 mol) 1,8-dibromoctan, blev der opnået 16,18 g 1,8-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.; 184-185°C.
EKSEMPEL· 72
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 12,59 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)-pyridin og 6,86 g (0,024 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 19,35 g 1,9-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 134-135°C.
EKSEMPEL· 73
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 1,259 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)-pyridin og 7,2 g (0,024 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 18,08 g 1,10>-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 178-180°C.
EKSEMPEL· 74
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet iekssempel 69, men under anvendelse af 11,54 g (0,044 mol) 4-(dodecylamino)-pyridin og 7,22 g (0,022 mol) 1,12-dibr oindo de can, blev der opnået 17,68 g 1,12-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]dodecan-dibromid, smp.: 75-77°C.
EKSEMPEL· 75 A. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p- 42 147638 ehlorphenylamino)pyridin i 150 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 11,02 g (0,051 mol) 1,4-dibrombutan i 50 ml acetonitril, og den resulterende "blanding "blev opvarmet i 2,5 timer på et dampbad. Reaktionsblandingen "blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med ether, og produktet fik lov at krystallisere. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med en blanding af acetonitril og ether og lufttørret, hvorved der blev opnået 27,4 g 1,4-bis-[4--(p--chlorphenylamino)- 1-pyridinium]butan-dibromid, smp,: 182-189°C.
B. En suspension af det ovenstående produkt i 500 ml vand blev behandlet med is og 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende blanding blev ekstraheret grundigt med chloroform. Chloroformekstrakteme blev tørret over vandfrit natriumsulfat, inddampet til tørhed under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 21,0 g af den tilsvarende anhydro-base som en olie, der størknede ved henstand.
C. En opløsning af den ovenstående anhydro-base i 250 ml methanol blev gjort sur med en opløsning af methansulfonsyre i methanol. Inddampning til tørhed under formindsket tryk gay en olie, som blev krystalliseret fra methanol/ether. Det således opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra methanol/ether, hvorved der efter tørring i 48 timer ved 92°C/0,1 mmHg blev opnået 18,95 g 1}4_[4_(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]butan-dimethansulfonat, smp.: 245-247°0.
' EKSEMPEL· 76 Å. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlor-phenylamino)pyridin i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 12,45 g (0,051 mol) 1,6-dibromhexan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 4 timer på et dampbad. Efter afkøling til stuetemperatur begyndte et fast stof at udfældes. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 150 ml acetonitril og afkølet yderligere i is. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og lufttørret, hvorved der blev 43 147638 opnået 27,2 g 1,6-bis-[4*-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 148-150°C.
B. En methanolopløsning af den tilsvarende anhydro-base, fremstillet ud fra det ovennævnte dibromid ifølge proceduren fra eksempel 75B, "blev gjort sur med methansulfonsyre og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev krystalliseret fra acetone/methanol, hvorved der efter tørring i 48 timer ved 75°C/0,1 mmHg blev opnået 25,2 g 1,6-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]hexan-dimethansulfonat, smp.: 108-110°C.
EKSEMPEL 77 A. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlor-phenylamino)pyridin i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 13,9 g (0,051 mol) 1,8-dibromoctan i 50 ml aceto-nitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 1,5 timer på dampbad. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 100 ml acetonitril, og opvarmningen fortsattes i yderligere 2,5 timer, hvorefter der tilsattes yderligere 100 ml acetonitril. Efter opvarmning i yderligere 2 timer blev reaktionsblandingen afkølet, og det udfældede faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med en blanding af acetonitril og ether og tørret, hvorved der blev opnået 50,1 g 1,8-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridiniumjoctan-dibromid, smp.: 245-247°C.
B. En methanolopløsning af den tilsvarende anhydro-base, fremstillet ud fra det ovennævnte dibromid ifølge proceduren fra eksempel 75.B, blev gjort sur med methansulfonsyre og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev opløst i acetonitril, og den resulterende opløsning behandlet med acetone, indtil der opstod en uklarhed efterfulgt af klaring med en lille mængde methanol og derpå afkølet. Det udfældede rå faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra aceto-nitril/acetone, hvorved der efter tørring i 36 timer ved 80°C/0,1 mmHg blev opnået 23,5 g 1,8-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyri- 44 147638 diniumjoetan-dimethansulfonat, smp.: 164-165°C.
EKSEMPEL 78 A. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlor-phenylamino)pyridin i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 15,3 g (0,051 mol) 1,10-dibromdecan i 50 ml ace-tonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet 5,5 timer på et dampbad. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev krystalliseret fra methanol/aeetonitrll. Det således dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med en kold blanding af acetonitril og ether, hvorved der blev opnået 28,0 g 1,10— bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 225-230°C.
B. En methanolopløsning af den tilsvarende anhydro-base, frem stillet ud fra det ovennævnte dibromid ifølge proceduren fra eksempel 75B, blev gjort sur med methansulfonsyre og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev krystalliseret fra acetonitril/ether. Det således opnåede rå faste stof blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Inddampning af filtratet gav en olie, som blev suspenderet i en blanding af acetonitril og acetone til opnåelse af et råt fast stof. Omkrystallisation fra methanol/ether gav efter tørring i 48 timer ved 95°0/0,1 mmHg 18,4 g 1,10-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium] decan,dimethansulfonat, smp.: 202-204°C.
ettseMPEL 79
Til en omrørt varm opløsning af 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-chlor-phenylamino)pyridin i en blanding af 275 ml acetonitril og 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 5,75 g (0,025 mol) 1,5-dibrompentan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 24 timer under tilbagesvaling.
45 147638
Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen udrevet med en blanding af ether og acetonitril. Det således opnåede bleggule faste stof blev opløst igen i ethanol, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev krystalliseret fra ether/acetonitril. Det farveløse faste stof blev omkrystalliseret fra methanol/acetonitril og tørret i 48 timer ved 115°C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 8,1 g 1,5-bis-[4-(p-ehlorphenylamino)-1-pyridinium]pentan-dibromid, smp.: 166-168°C.
EKSEMPEL· 80 fil en omrørt varm opløsning af 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-chlor-phenylamino)pyridin i en blanding af 125 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 6,45 g 1,7-dibromheptan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev krystalliseret fra ethanol/aceto-nitril. Det således dannede faste stof blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum, og den resterende olie igen krystalliseret fra ethanol/aceto-nitril. Produktet blev opsamlet ved filtrering og tørret i 36 timer ved 105°C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 10,4 g 1,7-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 202-204°C.
EKSEMPEL 81
Til en omrørt varm opløsning af 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-chlor-phenylamino)pyridin i en blanding af 125 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 7,15 g (0,025 mol) 1,9-dibromnonan i 25 ml acetonitril, og den resulte- 147638 46 rende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk og den resulterende olie krystalliseret fra ethanol/acetonitril. Det dannede faste produkt blev opløst i methanol, og opløsningen blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum, og den resterende olie igen krystalliseret fra ethanol/acetonitril. Produktet blev opsamlet ved filtrering og tørret i 36 timer ved 95°C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 11,2 g 1,9-bis- i.4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium}nonandibromid, smp. : 178-179 °C.
EKSEMPEL 82
Til en varm omrørt opløsning af 11,52 g (0,06 mol) 4-(heptyl-amino)pyridin i 100 ml acetonitril sattes i små portioner en opløsning af 7,92 g (0,03 mol) α,α’-dibrom-p-xylen i 150 ml acetonitril. Efter at tilsætningen var fuldført, havde en stor masse af farveløse krystaller udskilt sig fra opløsningen. Reaktions-blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev det faste produkt opsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril/ether, kombineret med 3,1 g produkt fra et foregående forsøg og tørret i 48 timer ved 100°C/ 0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 22,0 g a,a,-bis-[4“(heptylami-no)pyridinium]-p-xylen-dibromid, smp.: 297-298°C.
EKSEMPEL 83
Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 82, men under anvendelse af 11,6 g (0,065 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 8,7 g (0,035 mol) α,α’-dibrom-p-xylen og med tilbagesvaling af reaktionsblandingen i 20 timer, blev der opnået 19,3 g a,a,-bis-[4-(hexylamino)pyridinium]-p-xylen-dibromid, smp.: 313-315°0.
Een antibakterielle og antifungale aktivitet af repræsentative eksempler på forbindelserne med formlen I blev bestemt under anvendelse af en modifikation af den autotiter-metode, som er be 47 147638 skrevet af Goss et al., Applied Microbiology _16 (9), 1414-I415 (1968), hvorved der fremstilles en 1.000 pg/ml opløsning af prøveforbindelsen. Til den første kop af autotiter-bakken sættes 0,1 ml af prøveopløsningen. Aktivering af autotiteren starter en operationsfølge, hvorved 0,05 ml af prøveforbindelseopløsningen aftrækkes fra koppen af et Mikrotiter-overførselsøje og fortyndes i 0,05 ml sterilt vand. Efter denne operation sættes automatisk 0,05 ml podet dobbelt-styrke halvsyntetisk medium (glucose) til hver kop. Den samlede operation resulterer i endelige koncentrationer af forbindelsen på fra 500 til 0,06 jig/ml i dobbelt-for-tyndinger. Bakken inkuberes i 18-20 timer ved 37°C, hvorefter bakkerne undersøges visuelt for vækst, som vist ved turbiditet, og koncentrationen af den sidste prøve i hver række, som ikke viser nogen vækst (eller turbiditet) optegnes som den minimale inhiberingskoncentration (MIC) i yig/ml. Forbindelserne blev således prøvet som opløsninger over for en række Gram-positive og Gram-negative bakterier, herunder Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa og Streptococcus pyogenes og over for sådanne svampe som Aspergillus niger, Candida albicans og Trichophyton menta-grophytes.
Mange af forbindelserne med formlen I fandtes også at være anti-bakterielt effektive over for Streptococcus mutans og Actinomyces A-viscosis.
Virucid aktivitet af repræsentative eksempler over for Herpes-simplex type 2 virus blev bestemt in vitro under anvendelse af en procedure, der minder om plaque-inhiberingsprøvningen, til bestemmelse af specifikke inhibitorer for DNA-holdige virus, offentliggjort af E.C. Herrmann, Jr., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
1071 142 (1961), hvorved 2 mg af prøveforbindelsen blev anbragt på overfladen af vækstmediet. Forbindelserne fra eksempel 3» 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 16, 17, 20, 21, 23, 30, 32, 34, 35, 36, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 62, 80, 81, 82 og 83 fandtes at være aktive, og forbindelserne fra eksempel 15, 33, 38, 39 og 78B fandtes af være inaktive.
48 147638
Den tandplaque-forhindrende aktivitet af visse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev bestemt ved måling af disse forbindelsers evne til at inhibere tandplaque-produktionen af Streptococcus mutans OMZ-61 som følger:
Et dyrkningsmedium for den plaque-produoerende Streptococcus mutans OMZ-61 indeholdende 1,5 g BBL kødekstrakt, 5 g natrium-chlorid, 10 g dehydratiseret trypticase, 5 g saccharose og tilstrækkeligt destilleret vand til at give et samlet volumen på 1000 ml indstilles til pH 7,0 og steriliseres ved membranfiltrering. Mediet udportioneres aseptisk i 10 ml aliquots i 150 x 16 mm reagensglas og opbevares ved køleskabstemperatur indtil brugen.
Der fremstilles to koncentrationer af prøveforbindelsen ved at opløse 100 mg af forbindelsen i 1 ml destilleret vand ved hjælp af tilstrækkeligt 0,1N natriumhydroxid, 10 pct. dimethylsulf-oxid eller 10 pct. Ν,Ν-dimethylformamid og fortynde den resulterende opløsning til 10 ml med destilleret vand. Denne 1,0 pct. opløsning og 1:10 fortynding i destilleret vand (0,1 pct.) steriliseres ved membranfiltrering før brugen.
Et sterilt stykke plaque-frit naturlig tandemalje eller syntetisk hydroxylapatit suspenderes i hver koncentration af forbindelsen i to 1-minut perioder, som hver efterfølges af en 1-minuts lufttørringsperiode. Hvert stykke suspenderes derpå og omrøres i 5 minutter i individuelle reagensglas indeholdende sterilt destilleret vand (skylning). De suspenderes derpå i 10 ml flydende kødekstraktmedium, hvortil der er sat 0,3 ml af en 24 timer gammel anaerob kultur af Streptococcus mutans. Glassene indeholdende det "behandlede" hydroxylapatit og Streptococcus mutans inkuberes derpå anaerobt ved 37°C i 24 timer. Den samme proces med to 1-minuts skylninger i opløsningen af forbindelsen, som hver efterfølges af 1-minuts lufttørring og endelig 5 minutters skylning, gentages,før hydroxylapatitten endnu en gang suspenderes i et frisk reagensglas indeholdende 10 ml kødekstraktmedium og 0,3 ml prøvemateriale. Yed afslutningen af den anden 24 timers 49 147638 periode skylles hvert stykke hydroxylapatit i 1 minut i tre på hinanden følgende glas med destilleret vand. De suspenderes derpå i 1 minut i en opløsning af F, D & 0 Red No. 3 farve. Denne farvningsprocedure anvendes for lettere at identificere udviklingen af plaque efter 48 timers udsættelse for den plaque-producerende organisme. Farvningsperioden efterfølges af endnu 10 sekunders skylning for at fjerne overskud af farve. Enhver plaque-dannelse er farvet klart lyserødt. Prøvningsresultaterae aflæses som plaque-inhibering (aktiv) eller ingen plaque-inhibering (inaktiv) ved den prøvede procentkoncentration. Aktive forbindelser prøves ved successivt lavere doser for at bestemme den minimale effektive koncentration. I nogle tilfælde forårsages påvirkningen af plaque-produktionen ved inhibering af organismens vækst i dyrkningsmediet, fordi forbindelsen er blevet udludet fra hy-droxylapatitten til frembringelse af en antibakterielt niveau i mediet. Når dette sker, prøves forbindelsen ved lavere koncentrationer, indtil organismens vækst i det omgivende medium er lige så stor som i den ikke-behandlede kontrol-kultur. Plaque vil eventuelt dannes ved disse lavere koncentrationer.
Prøveforbindelsens vedhæftning til tandoverfladen, som selvfølgelig er nødvendig for at forhindre dannelsen af tandplaque på denne, kan imidlertid forstærke vedhæftningen af farvende midler, f.eks. kaffe, tobak, fødevarefarvestoffer osv., på tandoverfladen. Derfor blev den ovennævnte procedure også anvendt til at bestemme den farvende evne, dvs. prøveforbindelsens evne til at fremme vedhæftning af farvende midler til tandoverfladen.
Således tyder en resterende ensartet bleg lyserød farve på tandoverfladen efter den sidste skylning på farvende evne ved den prøvede procentkoncentration og rapporteres som farvende koncentration. Den ensartet blege lyserøde farve, som frembringes af prøveforbindelsen, skelnes let fra den lokaliserede, klart lyserøde farve, som forårsages af plaque-dannelse. I almindelighed har de foretrukne forbindelser med fordel en farvende koncentration, som er betydeligt højere end den minimalt effektive plaque-forhindrende koncentration.
Talmæssige antibakterielle, antifungale og tandplaque-forhindren- 50 147638 de prøvningsdata for forbindelserne er anført i tabel A nedenfor. Tilsvarende data for to kendte forbindelser, nemlig 1,8-bis-(4-amino-1-pyridinium)octan-dibromid (referenceforbindelse I) og 1,1O-bis-(4-amino-1-pyridinium)deean-dibromid (referenceforbindelse II), er også inkluderet i tabel A til sammenlignings-formål. Farvende koncentrationer for repræsentative eksempler er rapporteret i tabel B nedenfor.
Tandplaque-forhindrende effektivitet i nærvær af sterilt humant spyt (50 pct.) blev bestemt for repræsentative eksempler. Prøvningsresultaterne er aflæst som minimal effektiv koncentration og er anført i tabel B nedenfor.
Den akutte orale toxicitet (ALD^q) af flere repræsentative eksempler blev bestemt som følger: Grupper på tre unge voksne albino-hanmus af Swiss-Webster-stammen blev fastet i omkring 4 timer før indgivningen af midlet og blev derpå indgivet forbindelsen en gang oralt gennem maverør. Alle mus blev iagttaget i 7 dage efter indgivningen. Obduktion af alle mus i undersøgelsen afslørede ingen større vævsforandringer, undtagen i den gruppe, som fik 1000 mg/kg af forbindelsen fra eksempel 24, hvor der blev iagttaget kongestion af den glandulære del af mavesækkene hos to af de tre mus. Resultaterne er anført i tabel C nedenfor.
147638 „ b. 51 b ί> ι§ p P oooooooo O O O oooooo b p pi - -- -- -- - - -- ------ CD b b i— i— i— i— i— i— i— i— τ— Ί— i— vt--s— t-vt- bp b b rb <D P ·Η
b-P b-P •Η ·Η (DØ Λ i> O <D b-H b O OP O O
‘Η^ί X b ^ , o b P< _ ^ ^
3 p·.__ ^ O O
σ< cd i> O o O O
cg > p - - - - - -
HS-P t-OO OOO
F4 b .¾
Pi b b in in m in in in b cm m---------------------- • <i)i— 0Μΐηηιιητ-ιοιηιηίηι>-·5-ιηιη·5-ι>-ίηι-τ-ιηιηοο·5-
EiSOl r T- U) r 1Λ t-v- tn t- l . in m in in oo P ra o in in inNwmmiDWiocooiboioiin id ^ o o +3 Oflji in ·>»ιη*»»»··»,>*»·'**,>*ΐΛ »·»·.
ø . H b ·Η NWNWN'fllOMnmrinNrKltOWWCMinrrr P ObOlS^VDt-t-lO t- ^ IQt-1- > i i— m in in tn in to co in in in to vom p ρ ro tn in - m - - i- cm cd cd »(ηοθ(Μοσισι(Λ'·'ΐη » o o p i bftl CM CM cm cm cm - - - - in ------ - i— c\j n - - - ,Μ · h bO T-ioi-ioiomiointni-oC'-iO'^tnT-T-tnv'v-OT-v- b o b o v H b oo in ¢5 <d in to co vo ui vo ίο (0 oo ifl b to vo cn cd cn bO Λ Λ r tv Λ Λ Λ Λ ·νΛ·»Λ rt ·ηο LnLnocMt-ininc-inininoini>-i>-Lntnv-inincMtnT- b b ^ Ν CM in VO to Ν ΟΙ 1- 1- 1- Ln V- ν- to ΟΙ r
(;_[ · KO i— i— CM CM
•H ^ Λ Λ "Sp i lo io oo oo in cn oo cn b b b oo tn b in <ή b^ O tn [O00bbCM"tM-bbbM-C'M-OM''tM-bbM-bLnio bl i3Dbi τΓ^^,Γοοοοο^οοο-Γ-οοοοτ-ον-οο H o ^ cq Pi tsDO tn 9 Η o ·η cm ιηιηοοωιηιηιη in tn ^ CD Η H CM lOlfllDv-tfllflbbOObt'CObbbbin io P b o er| g ø pp ·*·»·»·* c. o\ o cm inintni-T-1-ι- c- o o c- tn t- i- cm η n o <- ί- CD OinVDT-t- CDCM-r- P »O CM ^ rM PI V- b S p ^ tninco in in co in p h cm tocomiocoiDbbbbcofflObbbtoincopoo b otn ---------------------- b o cn mi— c-- tn t- o i- i— -r- tn o c— tt- t- i— i- o·*- cm tr- O t— i- cm t n tn cd o ·fp t-
b PM
p p . inintntntn b in to |> tjDCM — — - - — - — — bl ooinoincMincMininv-Lninir-min-!-inoo,5-cMi-b · b M OOCMOCMlDCMtONCMtOOlOltOOlCMtOOintnrlOm H racDOLnint-tn-r- i-ai-i- t-t- i-i- 7 oi oi
Pi bg a A Λ A A λ λ . in in t n o co tn Q ^_ «Ν *V *% ·» *V l\ bl ooooLninoLnLnincMOincMOini-omovoinv-b tb ooinocMoimoioiNioincMioincMtoincMin tn
I p cl3 tntnCMinrrCMrrr CM τ- CM v- CM γ CM
PiSSAAA ΑΛΑ Α^αΑ^λ A Λ λ cd in in • to -c- tn cn cn m cn co 01 co b b -=d- cn cn g η ------- - - - - - - - - b >>t- oooo^tniotntnT-T-LnmT-c-tntnLninint-t-i- ovo ointnotn tn cm v- 01 01 01 • b cd in cm 01 in t- M Pitn A λ ΑΛΑ x/' mintninin in H inioiorioT-bbtomtoiDbmbb tn c— o o p (D ---------------- - - - - py LncMinmcnt-mcnT-i-i— v-Lni-mT-i-Lninv-o^-v- • o o cm vo T- ir- tn tn 1— 01 01 to (x) o j> r- ν- T- ra in b^i μ- M- b b σ\ b M· b b in 00 c— in in cd p tooocob'j-'ioioioi'itn-j-toinoitov-mfflbtooioi . b S i-c-c-mcTooooooooocroot-C'Co'ooo cq bco tn ,ω u m cq cq o b b ra l^LnvDn·oooI-ιoσ^ι-ιvDl^cMr-^cocMOLnσ^ιr)Γo¾, o b P! ΗΗη·Γ^Γ'Γ~νο vDCMLnniiHrHmnr-inni-iPCNnioj
Pi 'H <D
pi> 52 Ϊ47838 ω o ·Η ^ ·Ρ -P O O O O O oooooooooo ja -p m ~ ~ ~ 0 P p t~ t- -τ— t- t- ^^^^^^^— τ— — v-
P-P P P
>P 0 f/N.H
p-p p-p •Η ·Η ©id M i> O © P-P P © O -P O O 'P & M P © © ft
p -P·^ -Φ (Λ 1Λ -J- -Φ tA LTV
σ' © {> OOOO O i- O i- o
cS ί> -P OOOO O O O O *- O
H S -P ft ft Λ ft ft ft ft ft tt IV
ft P ,M OOOO oooooo ft © LA LA 00 VO LA LA VO t- m © vococncricr\oc— ocncocn vDtotommminoino^oi -pen - -- -- -- -- -- ------------ pAI LAr~t-t-Ov-Ot-'r-I>tALALALALALAtAT-tAT-v-OT-Ot-©t-t- AJ AI τ- τ- t-
SCTl ^ V
LA tA LA -φ LA
I · DA'XLCOCOCTtOIACriCi'ttACrt LAtACOVOT-OOCTlOLACri •P ra o - -- -- -- -- -- ---------- B2 p CQ •5-LAC^i>-tAt--s-t-tA-!-iAOOLALAOjT-I>LAiAI>-i-T-T-T-• Η © Ή LA i— tA O O AJ Al Ά tA t- U C6 O M LALAt-i-
VO LA ' «5 ΙΑ ’Φ LA
I ir- tAtACOOOCTlCnOCn'CntACn LA tA 0Ί VO 1A © Ot O LA CTl •pratA - -- -- -- -- -- ---------- V ^3 fJCtl T-T-C-C-tAT-tAT-tAT-tAOOLALAAJv-tnLAT-tAT-v-t-v- • · H CSJO tA tA tA O O (Μ ΛΙ W tA t- • O Ct3 O τ- LALAv-t- •
P
• © tA
03 δΟ-Φ tACAVDVOMDCTtOVOVDtAVO LAUSOOOOt-COCOCOOCO
+3 rlO - -- -- -- -- -- ---------- P Ρ·φ i-riniAlAlAtOlAtnrlAOOiniAWlAt'S^Nt't'KMt.
O »V£> tA tA t- t- T- t-T-tAt-OOOJCMV£)i- *P <tj LA LA T— t— --- LA ΙΑ LA Λ
I LA Al AJ CTl AI LA VO CT\ ·Φ LAOO CTl LA
O tA NtOLO^LDLA(JlO'-'iNIAU)«COO\aia3(JilAOOO(5iO
aj P pO ------------------------- •>j©Al ^OOOOOv-v-OOO-r-LALAE^t-OtAtAOT-T-v-T-t-ft CQ ft δΟΟ tA t- ί- Η ft ·Ρ Al «aj iP Al 00 VO IA LA tA C~- eh OB tA©©mmir\Niri©mtn ιαιοιαγοιαλ^-ο - -- -- -- -- -- --------- O t- LAtAtAOOOOT-tAT— LAOLALAlAAlLAr- tA^— OOOt-
• O tA τ- AlOAlAlAlVDt— tA
(x) v- T- LA t- v- v-
A A A
•P I
H Al LA CO t— 00 GO LA
o tA ooto©©motAO© σι tAtAootAAiooooo o cn - -- -- -- -- - — — — — — — — — — — T- t-i>-T-tA0t-0-r-0LA0LA0LALA-5-t-I>-T-V£)T-T-t-tAT-
• pq Al AI O Al Al tA tA tA
H «aj τ- i— LA i— τ-
Α LA LA
• CO Φ tA Al © m © O © δΟΑΙ — — — — — — — — —
PI LALAO LA LA t- © t- IALALAO O LA LA 1A O LA O V0 t- tALAtAtA
• PM Al Al LA AJ AI ·>φίΑΑ1Α1Α100Α1Α1ΑΙΙΑΑ10 τ-
03 © O i-t-AlT-t- t-t-T-LALAi-T-T-AjT-LA
ft P g A Λ a Λ A A A
tA LA <sf- • 00 T- 00 T-CACnOOLACTl rO ^- *t ·> ft ft ft ft ft tv f, dl ininiAir\ini>cv]NinLninoOLninir\inino^taT-Nr-ta
PM Al Al Al Al Al T- AlAJAlOOAlAlAlAlAlO
• •Pci3 T- T- T- T- T- tttLAIAtttttIA
ft ag λ λ Λ A A A Λ Λ A A A Λ A
LA tA LA LA
• co oo o o σ co co r ©© o mji 0 LA — — — — — — — — — — — — — Ρ·φ iniAIAt-hTlATt-LAhOO LALALALALALAtAtArt— O t- ©VO AI Al AI Al OOA1AJA1AJA1A1 • p T v- T- T- T- LA LA t— t- t- t- t- t- M fttA ΑΛ Λα/^Λ ΑΛΛ oo 00 v£> la p- m H LA©C0©©LALAO©©© LAVJOtALACALAOlACn •P © - -- -- -- -- -- --------- H tj£ Al LA 0«“ tA O O tA tA O LA O LA LA LA AJ LA τ- τ— τ— O τ- t-
• O O VO t- AlOAlAlAlVDt— tA
ix] O ί> LA v- τ- v-
λ Λ A
m la 'x PM ©©©©tLA^LAtOOCU ^ 03 © LA LA C1—
©+3 © -t ^ tA Al AJ AJ tA CTl VO VOCOCOCAnJCntAOAiniD-LA
P *P - -- -- -- -- -- ------------
·Ρ3 OOOOOOOOOOOLALALAlPIPtAOOOT-OOOO
CO CdtQ Al Al τ r* v“ •
X* · Q
Cj tf CQ •CNJ.(Mr0^'Xk0r^C0 inOr-4r0^inX)Cr\r,^0>lC0iOtr\lxr}-cnv“O
o vomin-inincNinininoocococoromr^cofo. ro ^
Ph Φ o 147638 O O ·Η c Η ·Η -P 53
ø -P M
<D få Q& P-P 0 Η Φ ·Ρ^ν·Η 0-P 0 -Ρ •Η ·Η Φ 3 ,0 ί> φ φ ØH 0 Ο Ο-P Ο Ο Η ιΜ ,Μ 0 Φ Φ" Ρι 3 -Ρ'—” ΙΓΛ 'Φ Η" Η~ Η* Ln Ή LT\ LT\ LT\ tn Η" Η* "Μ- Η" τ-
Η Φ ί> -i-OOOOOOOOOOOOv-OOOO
£β ί> ·Η OOOOOOOOOOOOOOOOOOv-1-T-T-t-O
Η S -Ρ ------------------------ Ρ4 ø Α4 ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟτ- Ρ^ 0 c8 c^- Ln ιη ιη ιη m
-pen tnc-ininomoooocnooo<TicncncnoocooocouDUD
ØCM ------------------------ . φ t- ΟΟΟΟτ-Οτ-Ί-'Γ-γ-τ-ν-ν-ν-ν-τ-τ-τ-Ο-Ε'-Ε'-ΙΗΐηΐη eh Sen ·>- τι . -t ^ ιλ in in in in m in •h ra o ^ι-σισισιοοοσιΦΟΟΦΦσισίΦΦίοιηΐΛΐηιηιηιη PC® ------------------------ • Η ιίΉ ooHt— t- i— t— m τ i- i— t— m tn m t- t— t— *— cm cm cm ϋ c oi5 m m m ω ω vo A Λ l T— *4" lh in Ln m •Η ®tn t'inooiCiOOOOaifflotrifficricioifflininiDininin ^ p ØCM ------------------------
. · h nio θτ-’-’-'-'-’-'-'-'-t'’-mrAmint'rwinniWN
, o Ιβ ϋν tn Ιβ V- ID VD ID
. Λ Λ Λ . φ ιη m μη- ootncniDmcocncotoiDniDiTicooDcoiDinininininin 43 ηο ------------------------ ΐ øh- ininir\ininiriNT-ND-ininLnir\D~NNincvicMni(Mnicii 0 *U) ν- τ- τ- ΙΟ ID ιο ιο ιο ιο ς_ι <{τ- Α Α Λ Λ w I ιη ιη tn tn m ιη ο tn oociinmoininooininoooimoimioioæffliDio «j ø co - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- - ^ · >5 Φ CM t— v-t— OOt— O O t— i— T- O t— t— v-t-t-t— in 1Λ t- D- 1Π Ln μ| CQ P) MO t- t- T- r- I] hcm 3 Hcm c- ud Ln in in in in in in in 2 o cq tnc^incnincnincncnocnocncncncncncninininininin ^ - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -
O ΟΟΟτ-Οτ-Οτ-t-T-tnT-T-t-t-T-tntnCMCMCMCMCMCM
• o IO ID ΙΟ ΙΟ ID IO
Η T- Λ Λ Λ
V
Η I
hcm ud in in in in otn mt-momoootriOaiOiJiiTiOiuiffifflinininininin o en - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -
T- OOOt- Ot— t- v-t— t— tn t- t— v-vtntnC^CMCMCMCMCMCM
• pq UD UD UD UD UD UD
Λ Α Α A
. in
Mcm cooentntnuDODcncntncncnuDUDOOCJDcnoDinininLninin Øl - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -
• CM tnuDtnT-T-inc^tnT-t-tntninino-tntntncMCMCMCMCMcM
b ®ό cm tn tn v- tn vi- udududududud
Ph ed S Λ Α Α Α A
• in pr oinentnuDCOcTicncnoocnuDcnaDiTicricncninininininin te i - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -
ø iø uDT-tnr-LniD-tntnT-c^tnintnc^cntntntncMCMCMCMCMCM
• •HCiD tn T- r- UDUDUDUDUDUD
PiflS Α Λ Λ . ud ιη ιη ιη ιη
Sin iniHOcncncnocnoocricncncncncncncninininininin ø 'Μ- ------------------------
®UD rOrmrrrmrrmrtnmrmmtnNCMCHCMWCM
• øen UDUDUDUDUDUD
M P<tn Α Λ Λ Λ Λ Α Η ι>- ud ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ’ η φ tniD-ocnooocncncnoooocncncncncntnintntninin Η W ------------------------
• OO OOrrrrrrrrt-rrrinrrnrCMrCMCMCM
(χ]οί> tn ud tn ιο ιο ιο Α Α m ιη 00 m ιη ιη ιη ιη ιη 3,0 v-tninincMCMCMinininooinoocnaDcnoococDcnuDtn ω -ρ - -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- - 0 Η OOOOOOOOOOT-v-O-r-t-r-T-r-O-lD-Otninv- • 3 g i- tn cq øcq Η . o o C u ø ø m c^LnuDtn>^l-·l-cMcnτ3,cMιnfouDr'ooσlOι-lrHfMσlOn^a, o RM i- i- T- T- ^^t^^^^Nfl'ininnniDnnn Φ 147638 £ !> ^ 0 O ·Η ·£ ·Η -P Ο C1j ,Vf f« 0 £ £ T- f-l-P p £
Tj φ -ρ^·Η .·-
£-P £ -P
•Η Ή 0 £ & ί> OØ
£·Η £ O
O -P O O
<Η P3 Pi U 0 £ Pi £ -P-—· -Φ v-
σ1 0 i> t— t— t- T- O O
cS !> ·Η OOOOi-OOv- H S -P --------
P4 U X OOOOOOOO
Pi £
te tn 1Λ CO
-pen cncncncncnoooo £ cm - •'•'•'-----ιηΐΛ
• Ør rr|T\inir\rrrrW
EH Sen T- LTl I . cococDcococncnooo en •rlfflO --------- - ,ω £ m ιηιηιηιηιητ-tnT-C'-LncD •HtlJ'Hr-'r-H-v-r- CM Ή" O £ r- in in i T- cocoenvDVDcncnocD cm •Høm --------- - '-n Γ0 £ CM Iflt'rlAinrrr^lfltd
• ·Η Π5 O r- m v- r- r CM CM
• O li Or r- • u • 0 ro tiD'M- cocotncocDOOoocntn cm +3 rio --------- fH £^- C'^rin^C-C'lArlAlfl
O »CO r- m r— r— K\ CM CM
<H ojv- V- I in in o en ocncncncnooincncno <aj 0 £ O — — — — — — — — — — —
• >jøcm τ-1-i-mtn-r-v-oinint-Pl CO PitlOO
Pi pq ·Η cm <ti H cm in eh ofl ρηοησινονοοιοοοιη^νο o\ ----------- o eneneninini-C'-i-cMin-r- • O 1— τ— KO v t~
PI A
•Η 1 H cm m in o en cnoococoencncnotncoco ø en ----------- r— lAt't'inrrrrNt'in • pq -t- tn cd PI <«ί Λ • euocm cococovovovococnin cd £ i ---------
• £W t~t^i>-iAiAK\i^tnwincJ
møo -s-i-t- iDcvicn
Pi cd g A -r- • in ,ωτ- encococococncncn cd £ l - -- -- -- -
ppj m c- n n in ια r tno incM
• ·Η eb v- in cm σι PM ØS CM v- Λ • in in øm (ΒοιιοίΛκισισισιΐη cd £ < - -- -- -- -- —
øcd c^min-r--r--r-mt-cMincM
• £cn i- en en cocMcn M Pien λ ^ H in in in
•hø cncncncocoocnoincDCM
ny ----------- • OO K"\ v- D-~ v” T“ v- C\j LA £C\
PI 0 l> CD r CM
Λ m in in in in M- £ ,£ oooencninomcncn'3- φ-ρ - -- -- -- -- -- £·Η -ί— Or-Or-r-r-
• £ 0 CO £ CO
PQ U
>? . · 'tfinior^cocomocTipjoo HCDCQ CM 00' 00
o PPJ
Pi <Η 0
TABEL B
55 147638
Farveevne og virkning af spyt på tandplaque-forhindrende aktivitet
Fort). Tandplaque-forhindrende fra aktivitet i 50$ spyt eks. Minimal effektiv konc.($) Farvende koncentration ($) 26 0,05 23 Oa. 0,005 0,05 24 0,05 57 Ca. 0,005 0,05 58 0,05 55 0,1 . 0,05 3 0,1 0,05 4 Ca. 0,005 0,005 50 0,051^ 0,005 6 0,005 13 0,005 14 0,1 0,05 11 0,05 0,05 12 0,05 9C Ca. 0,005 0,05 10 0,005 0,05 43A 0,005 0,05 46 0,004 28C 0,004 49 0,004 50 0,004 48 0,005 ^Ingen bakterievækst ved denne koncentration, plaque dannet ved 0,005$.
56
TABEL C
147638
Akut oral toxicitet (ALD^q)
Eorb. Opløsning fra eller Dosis, mg/kg, af Dødelighed eks. suspension totalt materiale 24 timer 7 dage 22 Vandig 125 0,5 0,3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD^Q = 625 mg/kg 25 Suspension 125 0/3 0/3 i 1$ G.T.1) 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg 26 Vandig 125 0/3 1/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 1/3 3/3 7 dages ALD^Q = 250 mg/kg 23 Suspension 125 0/3 0/3 i Af> G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^0 = >100 mg/kg 24 Vandig 250 1/3 1/3 opløsning 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 dages AID^q =500 mg/kg 3 Suspension 125 0/3 0/3 i Ί?ο G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 1/3 1/3 7 dages ALD^Q = 1000 mg/kg 4 Suspension 125 0/3 0/3 i 158 G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^Q = >1000 mg/kg 2 Suspension 125 0/3 0/3 i 158 G.T. 250 0/3 1/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 1/3 7 dages ALD^q = 1000 mg/kg TABEL C (forts. ...) 147638 57
Eorb. Opløsning fra eller Dosis, mg/kg, af Dødelighed eks. suspension totalt materiale 24 timer 7 dage 8 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 1/3 1/3 500 2/3 3/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD^q = 315 mg/kg 50 Suspension 125 0/3 0/3 i 1$ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg 6 Vandig 125 1/3 1/3 opløsning 250 0/3 1/3 500 2/3 2/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD^Q =315 mg/kg 1D Suspension 125 0/3 0/3 i 1$ G.T. 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 dages A1D50 = 750 mg/kg 11 Suspension 125 033 0/3 i 1J6 G-.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg 12 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 dages ALD^q = 750 mg/kg 90 Suspension 125 0/3 0/3 i 1$ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg 10 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg TABEL· C (forts. ...) 58 147638 fra ^eller*16 Dosis, leg Ag, af Dødelighed eks. suspension totalt materiale 24 timer 7 dage 57 Suspension 125 0/3 0/3 i 1% G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^0 = >1000 mg/kg 58 "Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 2/3 1000 1/3 1/3 7 dages ADD^q = 750 mg/kg 55 Suspension 125 0/3 0/3 i 1$ G.I. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 dages AID^q = >1000 mg/kg 14 Suspension 125 0/3 0/3 i ΐβ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 1/3 7 dages ALD^Q = >1000 mg/kg 43A Suspension 125 0/3 0/3 i 1# G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg 28C Suspension 125 0/3 0/3 i 1J6 G.flJ. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages AID^q = >1000 mg/kg 40C Suspension 125 0/3 0/3 i G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^q = >1000 mg/kg 1) ' G.T. = Tragaeanth gummi

Claims (2)

147639 P_a_t_e_n_t_k_r_a_v_j.
1. Bis-pyridinium-forbindelser til anvendelse som desinfektionsmidler eller midler til forhindring af tandplaque, kendetegnet ved, at de har de almene formler: 2+ x- -0-0 NHR I m n L J ... I eller 2+ x- _ A R' NH-^ / CH2-~^j^^€H2~N^ ^-NHR' (Q)T m _ Jn .. .11 hvori Y betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 4-18 carbonatomer, som adskiller de to 4-(R-NH)-1-pyridinylgrupper med mindst 4 carbonatomer, R betyder en alkylgruppe med 3 eller med 6-18 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer eller en eventuel med halogen substitueret benzyl- eller phenylgruppe, R' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-18 carbonatomer, Q betyder methyl eller chlor,
DK81277A 1976-02-25 1977-02-24 Bis-pyridinium-forbindelser til anvendelse som desinfektionsmidler eller til forhindring af tandplaque DK147638C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK330882A DK147639C (da) 1976-02-25 1982-07-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-pyridinium-forbindelser

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66110176A 1976-02-25 1976-02-25
US66112876A 1976-02-25 1976-02-25
US66112876 1976-02-25
US66110176 1976-02-25
US72131576A 1976-09-07 1976-09-07
US72131576 1976-09-07
US05/734,729 US4107313A (en) 1976-02-25 1976-10-22 α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses
US73472976 1976-10-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK81277A DK81277A (da) 1977-08-26
DK147638B true DK147638B (da) 1984-10-29
DK147638C DK147638C (da) 1985-07-15

Family

ID=27505307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK81277A DK147638C (da) 1976-02-25 1977-02-24 Bis-pyridinium-forbindelser til anvendelse som desinfektionsmidler eller til forhindring af tandplaque

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6033108B2 (da)
AR (2) AR214876A1 (da)
AT (1) AT355571B (da)
AU (1) AU510149B2 (da)
BE (1) BE851807A (da)
CA (1) CA1073911A (da)
CH (1) CH620907A5 (da)
DE (1) DE2708331A1 (da)
DK (1) DK147638C (da)
ES (1) ES456252A1 (da)
FI (1) FI66850C (da)
FR (1) FR2342286A1 (da)
GB (1) GB1533952A (da)
HK (1) HK67484A (da)
IE (1) IE45336B1 (da)
IL (1) IL51520A (da)
LU (1) LU76837A1 (da)
MX (1) MX5132E (da)
NL (1) NL186086C (da)
NO (2) NO148779C (da)
PH (2) PH22315A (da)
PT (1) PT66224B (da)
SE (1) SE432421B (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE32300E (en) * 1979-08-13 1986-12-02 Sterling Drug Inc. Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use thereof
US4420484A (en) 1979-08-13 1983-12-13 Sterling Drug Inc. Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use therof
DE19647402A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647413A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647317A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE10005853C1 (de) * 2000-02-10 2002-02-07 Schuelke & Mayr Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-amino-1-pyridinium)-alkanen
DE10205883A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Schuelke & Mayr Gmbh Wässriges Antiseptikum auf Basis von Bispyridiniumalkanen
TWI278315B (en) * 2003-06-13 2007-04-11 Ind Tech Res Inst A compound having anti-virus activity
ES2237332B1 (es) * 2004-01-14 2006-11-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Derivados de piridinio y quinolinio.
DE102005002643B4 (de) * 2005-01-19 2007-11-22 Schülke & Mayr GmbH Zusammensetzungen für die hygienische Händedesinfektion und die desinfizierende Händewaschung
DE102005002644A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-20 Schülke & Mayr GmbH Zusammensetzungen für die hygienische Händedesinfektion und die desinfizierende Händewaschung
DE102005002645A1 (de) 2005-01-19 2006-07-20 Schülke & Mayr GmbH Alkoholische Zusammensetzungen für die Desinfektion
DE102005045145A1 (de) 2005-09-15 2007-03-29 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Octenidindihydrochlorid in halbfesten Zubereitungen
DE102005063375A1 (de) 2005-09-15 2007-04-19 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobielle Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidindihydrochlorid verkapselt in Liposomen
DE102005048131A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Antimikrobielle Kunststoffzusammensetzung mit niedriger Elutionsrate und langer Wirksamkeit
DE102005048132A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Kunststoffzusammensetzungen
DE102006012991A1 (de) 2006-03-22 2007-10-11 Bayer Innovation Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum optischen Auslesen von Informationen
DE102006051891A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-08 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
RU2345068C2 (ru) * 2006-12-12 2009-01-27 Некоммерческая организация Учреждение Институт проблем химической физики Российской академии наук (статус государственного учреждения) (ИПХФ РАН) Способ получения 4-(алкиламино) пиридина
DE102008011691A1 (de) 2008-02-28 2009-09-10 Schülke & Mayr GmbH Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
DE102009049504A1 (de) 2009-10-15 2011-04-21 Schülke & Mayr GmbH Wund- und Schleimhautantiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen
DE102010022367A1 (de) 2010-04-20 2011-10-20 Klosterfrau Berlin Gmbh Gel, insbesondere Gleitgel, und seine Verwendung
EP2384733B1 (de) * 2010-05-07 2016-07-27 Ivoclar Vivadent AG Antimikrobielle Dentalwerkstoffe
DE102010025932A1 (de) 2010-07-02 2012-01-05 Schülke & Mayr GmbH Antiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen
DE102011077432A1 (de) * 2011-06-10 2012-12-13 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Bispyridiniumalkanen zur Abtötung von Sporen
DE102012215511A1 (de) 2012-08-31 2014-06-12 Schülke & Mayr GmbH Verfahren zur Herstellung einer Bispyridiniumalkan enthaltenden halbfesten Zubereitung
DE102013223657A1 (de) 2013-11-20 2015-05-21 Schülke & Mayr GmbH Kit für die Erzeugung von Bispyridiniumalkan enthaltenden Schäumen
DE102014107413A1 (de) 2014-05-26 2015-11-26 Schülke & Mayr GmbH Kit für das Einfärben von desinfizierten Bereichen einer Oberfläche
DE102014107412A1 (de) 2014-05-26 2015-12-17 Schülke & Mayr GmbH Gefärbte desinfizierende Zubereitung auf Basis von Bispyridiniumalkan
DE102014115080A1 (de) 2014-10-16 2016-04-21 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Fettsäureester zur Verbesserung der antimikrobiellen Wirksamkeit eines alkoholischen Desinfektionsmittels
CA3072030A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Dishman Carbogen Amcis Ltd. Octenidine based compounds
EP3771338A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Acidic antimicrobial composition
EP3771337A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Antimicrobial composition
EP3771741A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Fabric treatment
EP3771339A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Disinfectant composition
EP3771770B1 (en) 2019-07-29 2025-04-09 The Procter & Gamble Company Antimicrobial freshening compositions
EP3816272B1 (en) 2019-10-31 2023-11-01 The Procter & Gamble Company Fabric care composition
CN114989076A (zh) * 2022-06-07 2022-09-02 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种奥替尼啶碱的制备方法
CN121443147A (zh) 2023-06-30 2026-01-30 花王株式会社 生物膜去除剂组合物
AU2024306396A1 (en) 2023-06-30 2025-12-11 Kao Corporation Biofilm germicide composition
CZ310490B6 (cs) * 2024-02-20 2025-08-06 Fakultní nemocnice Hradec Králové Kvartérní amoniová sůl s širokým antimikrobním spektrem, způsob její přípravy, dezinfekční kompozice a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
CA1073911A (en) 1980-03-18
AU2258277A (en) 1978-08-31
LU76837A1 (da) 1977-09-12
PH22315A (en) 1988-07-29
ES456252A1 (es) 1978-02-01
FR2342286B1 (da) 1979-03-09
NO150758B (no) 1984-09-03
IL51520A (en) 1980-12-31
FI770593A7 (da) 1977-08-26
FR2342286A1 (fr) 1977-09-23
JPS6033108B2 (ja) 1985-08-01
AU510149B2 (en) 1980-06-12
NO823274L (no) 1977-08-26
AT355571B (de) 1980-03-10
NL186086B (nl) 1990-04-17
IE45336L (en) 1977-08-25
DK147638C (da) 1985-07-15
NL7701965A (nl) 1977-08-29
NO148779B (no) 1983-09-05
SE7702072L (sv) 1977-10-10
FI66850B (fi) 1984-08-31
MX5132E (es) 1983-03-28
AR214876A1 (es) 1979-08-15
HK67484A (en) 1984-09-07
ATA129777A (de) 1979-08-15
PT66224B (en) 1978-07-14
DK81277A (da) 1977-08-26
CH620907A5 (en) 1980-12-31
NO150758C (no) 1984-12-12
NL186086C (nl) 1990-09-17
IE45336B1 (en) 1982-08-11
FI66850C (fi) 1984-12-10
DE2708331C2 (da) 1991-03-21
JPS52105228A (en) 1977-09-03
AR218052A1 (es) 1980-05-15
PT66224A (en) 1977-03-01
IL51520A0 (en) 1977-04-29
NO770631L (no) 1977-08-26
NO148779C (no) 1983-12-14
PH25097A (en) 1991-02-19
BE851807A (fr) 1977-08-25
SE432421B (sv) 1984-04-02
DE2708331A1 (de) 1977-09-08
GB1533952A (en) 1978-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147638B (da) Bis-pyridinium-forbindelser til anvendelse som desinfektionsmidler eller til forhindring af tandplaque
US4206215A (en) Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes
US2295504A (en) Cetyl quaternary ammonium compound
US4022834A (en) Antibacterially active hexamethylene-bis-biguanides
US3875174A (en) Pyridine derivatives
US5073570A (en) Mono-iodopropargyl esters of dicarboxylic anhydrides and their use as antimicrobial agents
US2446792A (en) Substituted pyridinium and piperidinium compounds
US4062965A (en) Quaternary imidazole compounds as microbicides
US4271190A (en) Guanidinium salts, processes for their manufacture as well as microbicidal preparations containing these compounds
US4107313A (en) α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses
JPH06503564A (ja) 殺菌性イソキノリン誘導体
US6380391B2 (en) Process for the preparation of bis(4-amino-1-pyridinium) alkanes
JP2662343B2 (ja) モノビグアナイド誘導体とこの誘導体を含有した消毒薬
KR810000932B1 (ko) 비스-피리디늄 알칸의 제조방법
US4598082A (en) Antimicrobial (N-1-octyl-4(1H)-pyridinylidine)octanamine and acid addition salts thereof and methods of use and compositions thereof
CZ365392A3 (en) Sulfonimidamide derivative, process for preparing thereof and a pharmaceutical preparation in which it is contained
FI68394B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener
US3184475A (en) Maleimides, maleamides and fumaramides
DK147639B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-pyridinium-forbindelser
US3155488A (en) Controlling undesirable plant growth
US4839372A (en) Antimicrobial N-[1-(alkyl or arylmethyl)-4(1H)-pyridinylidine]-alkanamines and acid addition salts thereof and methods of use and compositions thereof
US3479434A (en) Pharmaceutical composition and method containing 5 - methyl - 5-(4-pyridyl)-2-oxide-1,3,2-dioxathiane
US2609393A (en) Dodecyl, dimethyl, -cinnamylammonium halides
JPH0558971A (ja) アミノエステル化合物塩及び消毒薬
US3357886A (en) Oral antiseptic composition containing 1, 3, 7-triazabicyclo [3. 3. 0] octanes

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired