CH621130A5

CH621130A5 -

Info

Publication number: CH621130A5
Application number: CH290876A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Haeuser
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1976-03-09
Publication date: 1981-01-15
Also published as: BE787242A; IL39898A; DK130957B; JPS4826751A; HU164849B; GB1403567A; PH9396A; AT340068B; FR2149911A5; IL39898A0; DK130957C; IE36592L; IE36592B1; US3764615A; SE377805B; JPS5617360B2; NL7210758A; ATA675972A; PL82005B1; SU514573A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I

(III) SO 35

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ORa

(I)

verwendet, worin Ri eine Methylgruppe oder Äthylgruppe und A die Gruppierungen

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worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Steroid-schwefligsäureester der allgemeinen Teilformel II

R4O

RaO

50

o—

Ri \

C=CH

D

01)

SO

60

bedeuten, in denen R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 und Re ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R5 eine Alkylgruppe darstellen. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

/

0 in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilbersalzes mit einem Alkohol R2OH und das Zwischenprodukt dann mit Wasser umsetzt. Gewünschtenfalls können die entstandenen 17-Äther hydrolytisch zu den 17-Hydroxyverbindungen gespalten werden.

Als Kohlenwasserstoffrest R2 für diePregnan-Derivate der Teilformel I kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, die gewünschtenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien: der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-oder Benzylrest.

Demzufolge sind die Alkohole, mit deren Hilfe die Pre-

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gnan-Derivate der Teilformel I hergestellt werden, vorzugsweise diejenigen Alkohole, die die obengenannten Kohlenwasserstoffreste besitzen. Insbesondere eignet sich zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Methanol.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Steroid-Sulfitester der allgemeinen Teilformel II können in üblicher Weise substituiert sein. Als Sub-stituenten seien beispielsweise genannt: verätherte oder ver-esterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6- oder 11-Stellung, Keto-gruppen in der 3- oder 11-Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der 1-, 2- oder 6-Stel-lung oder Methylengruppen in der 1,2a-, 5,10/?- oder 6,7a-Stellung. Ferner können die Ausgangsprodukte der Teilformel II einen aromatischen A-Ring oder aber Doppelbindungen, beispielsweise in der 1-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)- oder 9(11)-Stellung besitzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist eine Methode zum Aufbau von Pregnan-Seitenketten bei Steroiden. Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer. Chem. Soc. 89, 1967, 5505 sowie J. Org. Chem. 33,1968, 3294). Für eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.

Da das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise im Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche Steroid-Sulfitester der allgemeinen Formel II, die sich ihrerseits mittels Totalsynthese herstellen lassen. Dies sind insbesondere die Steroidschwefligsäureester der allgemeinen Formel III

C=CH

(III)

SO

in denen Ri einen Methylrest oder Äthylrest und A die Gruppierungen

RéO

ReO

oder bedeuten, worin Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 und Re jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Acylgruppe und Rs eine Alkylgruppe darstellen.

Als Alkylreste R4, Rs oder R6 kommen vorzugsweise Al-kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest.

5 Als Acylreste R4 oder Re kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens 10 werden die Steroid-Sulfitester der allgemeinen Teilformel II in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilbersalzes mit Alkoholen und das Zwischenprodukt anschliessend mit Wasser umgesetzt.

Als Quecksilbersalze für die Durchführung des erfindungs-15 gemässen Verfahrens eignen sich insbesondere Quecksilbersalze organischer Carbonsäuren; beispielsweise genannt seien Quecksilber(I)-formiat, Quecksilber(I)-acetat, Quecksilber(II)-formiat oder Quecksilber(II)-acetat.

Für das erfindungsgemässe Verfahren kann man als was-20 serbindende Mittel inerte wasserbindende anorganische Salze oder hochmolekulare Verbindungen verwenden. Geeignete wasserbindende Mittel sind zum Beispiel: wasserfreies Cal-ciumsulfat, hochaktiviertes Kieselgel, Aluminiumoxyd oder Molekularsiebe. Zur Durchführung des erfindungsgemässen 25 Verfahrens eignen sich aber.bevorzugt inerte wasserbindende organische Verbindungen. Besonders geeignet sind: Carbonsäure- oder Kohlensäurederivate mit einer sehr energiereichen C-O- oder C-N-Bindung, wie energiereiche Harnstoffderivate, Isocyanate, Carbodiimide, Orthoameisensäureester 30 oder Ketenacetate. Beispielweise genannt seien:

n-Butylisocyanat, n-Hexylisocyanat, Phenylisocyanat, N,N-Carbonyldiimidazol, N,N-Diisopropyl-carbodiimd, N,N-Di-cyclohexylcarbodiimid, Keten, Essigsäureanhydrid, Propion-säureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Orthoameisen-35 säuretrimethylester oder Isopropenylacetat.

Die Orthoameisensäureester werden vorzugsweise verwendet.

Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich Lösungsmittel als Lösungsvermittler für die Queck-40 silbersalze zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise dipolare aprotonische Lösungsmittel wie Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann man bei Raum-45 temperato oder erhöhter Temperatur durchführen, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0° und 100° C. Der Reaktionsablauf des erfindungsgemässen Verfahrens ist überraschend. Es ist dem Fachmann zwar bekannt, dass man bei der Umsetzung von Acetylenverbindun-50 gen mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Gegenwart von Quecksilbersalzen die entsprechenden Ketone darstellen kann; es war aber nicht vorhersehbar, dass die 17/3-ständige Hydroxylgruppe und die 17a-ständige Seitenkette der Steroid-Sulfitester der Teilformel II im Verlauf der Umsetzung In-JS version erleiden würden und sich die gewünschten Pregnan-Derivate mit ^-ständiger Seitenkette bilden.

Die Spaltung der 17-Äther, welche sich als Gewünschten-fallsmassnahme an das erfindungsgemässe Verfahren an-schliesst, erfolgt gewöhnlich nach literaturbekannten Arbeits-60 methoden.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangssubstanzen der allgemeinen Teilformel II lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden 17/?-Hydroxy-17a-äthinylsteroide mit Pyridin und Thionylchlorid bei einer Re-6S aktionstemperatur von etwa — 20° C bis —60° C herstellen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetra-hydrofuran oder Benzol durchgeführt.

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Da man mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pre-gnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere eiii wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von Pregnan-Verbiridungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17a-Hydrbxy-progesteron-Derivaten wie 17a-Hydroxyprogesteron-capron'at oder 6-Chlor-17a-acetoxy-4,6-pregnadien-3,2Ö-dion oder von antiphlogistisch wirksamen Corticoiden wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.

Beispiel

2,0g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17/5-yl)-sulfit werden mit 2 Liter absolutem Methanol, 1,6 g Quecksilber-II-acetat und 6 g neutralem aktiviertem Aluminiumoxyd versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit einer Lö-s sung von 1,6 g Natriumsulfid in 10 ml Wasser, neutralisiert mit Essigsäure und filtriert. Dann versetzt man die Lösung mit 10 ml 2n-Salzsäure und engt sie im Vakuum weitgehend ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt 10 mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt und ergibt 1,6 g 17a-Methoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 158° bis 160° C.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I

ORa

(I)

worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und Ra einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Steroidschwefligsäureester der allgemeinen Teilformel II

10

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O-

C=CH

(II)

SO

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in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilbersalzes mit einem Alkohol der Formel R2OH und das zunächst erhaltene Zwischenprodukt anschliessend mit Wasser umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 3Q dass man als Ausgangsprodukt Ester der allgemeinen Formel III

zeichnet, dass man als wasserbindendes Mittel ein Carbonsäure- oder Kohlensäurederivat mit einer energiereichen -C-O- oder C-N-Bindung verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure- oder Kohlensäurederivat mit einer energiereichen -C-O- oder C-N-Bindung ein Isocyanat, Car-bodiimid, Carbonyldiimidazol oder einen Orthoameisensäure-ester verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserbindendes Mittel aktiviertes Aluminiumoxyd verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quecksilbersalze ein Quecksil-ber-(II)-salz verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quecksilber-II-salz Quecksilber-II-formiat oder Quecksilber-II-acetat verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quecksilbersalz ein Quecksil-ber-(I)-salz verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quecksilber-(I)-salz Quecksilber-(I)-acetat oder Quecksilber-(I)formiat verwendet.
10. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen 17-Äther zur Herstellung der entsprechenden 17-Alkohole durch hydrolytische Ätherspaltung.