CH622013A5 - Process for the preparation of indole derivatives - Google Patents

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CH622013A5
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John Lambert Jackson
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Wyeth John & Brother Ltd
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, die pharmazeutische io Aktivität aufweisen und in Medikamenten verwendet werden können. Diese Erfindung stellt eine Verbesserung des in dem Schweizer Patent Nr. 610 323 beschriebenen Verfahrens dar.
Die Erfindungen der Schweizer Patente Nr. 610 323, 15 612 431, 611 615 und 613 449 beziehen sich auf verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
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sowie auch ihre entsprechenden Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze. In der genannten Formel ist 30 R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest, R1 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aroyl, R2 ist Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, R3 ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy, Hydroxy oder Niederalkyl, R4 bedeutet int er alia Acyl, A ist Alkylen, Mono-35 oder Diketo- oder Hydroxyalkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X bedeutet Sauerstoff oder Schwefel.
Der Ausdruck «nieder», welcher in bezug auf die Al-kyl- und Alkoxyreste angewendet wird, bedeutet, dass die genannten Reste üblicherweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome 40 aufweisen. In der Regel enthalten die Reste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Alkylenreste A können geradkettig oder verzweigt sein und es wird, wenn1 A verzweigt ist, ein geradkettiges AI-kylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Kette vorgezo-45 gen, wobei die Kette einen Methylrest trägt. Der Rest A kann beispielsweise
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, so -CH-CH2-, -CO(CH2)3- oder -CHOH(CH2)3-
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-CH,
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sein, aber bevorzugt stellt er den Rest -CH2-CH2- dar.
Beispiele für niedere Alkylreste von R, R1, R2 oder R3 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, nLButyl und Iso-butyl. Beispiele von Arylresten für R2 und für den Arylteil von R1 und R3 sind Phenyl sowie auch substituiertes Phe-nyl.
Substituierte Phenylreste, die für den Rest R2 oder als der Arylanteil von dem Rest R1 oder als der Arylanteil von dem Rest R3 bevorzugt sind, umfassen Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, wie beispielsweise Chlor, 65 Fluor oder Brom, Alkoxy, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, Alkyl, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl, Alky-lendioxy, wie beispielsweise Methylendioxy und Äthylen-dioxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino,
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wie z.B. Alkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, Niedertrihalogenalkyl, wie z.B. Trifluormethyl, Mercapto, Methylthio, Methansulfonyl, Phenyl und durch ein beliebigen Substituenten substituiertes Phenyl, wie sie weiter oben bei der Definition des Phenylrestes angeführt sind.
Der Aroylrest R1 ist vorzugsweise Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, wie z.B. Halogenbenzoyl.
Niedere Alkoxyreste, die für R3 stehen, sind vor allem Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy.
Der Acylrest R4 kann Aroyl sein, z.B. Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, wie z.B. Halogenbenzoyl, Alkanoyl, wie z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Cycloalkanoyl, wie z.B. Cyclohexanoyl.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen die Reste R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und solche, in welchen R Wasserstoff oder Methyl ist und auch Verbindungen, in welchen A die Gruppe -CH2-CH2- ist.
Es wurde nun ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welchen R4 den Acylrest bedeutet, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, acyliert.
Vorzugsweise wird die Acylierung mit einem Säureha-logenid, wie z.B. einem Säurechlorid oder einem Säurebro-mid durchgeführt, aber man kann auch nach anderen, in der Literatur bekannten Acylierungsverfahren arbeiten.
Es wurde festgestellt, dass neue Verbindungen der Formel I, in welchen R4 ein Thienoylrest ist, eine insbesondere gute hypotensive Aktivität aufweisen. Dementsprechend werden nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfinr dungsgemässen Verfahrens die weiter oben definierten Verbindungen der Formel I hergestellt, in welchen R4 den Thienoylrest bedeutet. Ebenso können auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen erhalten werden.
Vorzugsweise ist R4 ein 2-Thienoylrest.
In den bevorzugten Thienoylverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können die Reste R, R1, R2 und R3 wie weiter oben bei der Definition der Formel I definiert sein.
Die Säureadditionssalze der weiter obengenannten Verbindungen der Formel I, welche nach dem erfindungsge-mässen Verfahren hergestellt werden können, werden insbesondere mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt, und es handelt sich vorzugsweise um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie beispielsweise Sulfate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, wie z.B. das Methansulfonat und p-Toluol-sulfonat, Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate sowie auch Formiate.
Die quaternären Ammoniumsalze umfassen solche, die mit Alkylhalogeniden, wie z.B. Methylbromid oder -chlorid und Aralkylhalogeniden, wie z.B. Benzylbromid oder -chlo-rid gebildet werden können.
Die Verbindungen der Formel I weisen eine pharmakologische Aktivität auf, wie beispielsweise eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System und insbesondere eine hypotensive und/oder anti-hypertensive Aktivität.
Die Thienoyl-Verbindungen der Formel I, in welchen R4 Thienoyl ist, können ferner nach einem beliebigen Verfahren, wie es in den Schweizer Patenten Nr. 610 323, 612 431, 611 615 und 613 449 beschrieben ist, hergestellt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfin-dungsgemäss erhältlichen Thienoylverbindungen beruht darauf, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R4
Wasserstoff bedeutet, mit einem Thienoylhalogenid, wie z.B. mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid, umsetzt.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben. Die Temperaturen, sind in °C angegeben.
Beispiel 1
l-(2-Thienoyl)-3- {l-( 2-[3-indolyl ]äthyl)-piperid-4-yl}-harnstoff
Zu einer Suspension von 0,35 g l-{l-[l-(2-[3-Indolyl]-äthyl)piperid-4-yl}haraistoff in 1 ml trockenem Benzol gab man 0,12 g wasserfreies Pyridin und anschliessend 0,18 g 2-Thienoylchlorid. Nachdem die erhaltene Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt hatte, erhielt man die im Titel angegebene Verbindung, die man abfiltrierte, sie wurde gewaschen, getrocknet und in äthanolischem Chlorwasserstoff in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Man erhielt 0,13 g mit einem Schmelzpunkt von 247,3°C.
Analyse für: C21H24N402S . HCl
Gefunden: C 56,76 H 5,71 N 12,67%
Berechnet: C 57,06 H 5,93 N 12,68%
Das erhaltene Produkt zeigte eine ausgeprägte hypotensive Aktivität in einem Standardtest.
Beispiel 2
l-Cyclohexanoyl-3-{l-(2-[3-indolyl]äthyl)piperidid-4-yl}-harnstoff
Zu einer Suspension von 0,35 g l-{l-(2-[3-Indolyl]-äthyl)piperid-4-yl}hamstoff in 2 ml trockenem Benzol gab man 0,12 g wasserfreies Pyridin und anschliessend 0,18 g Cyclohexanoylchlorid. Nachdem die erhaltene Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wurde, filtrierte man die im Titel erwähnte Verbindung ab, es wurde gewaschen, getrocknet und in äthanolischen Chlorwasserstoff in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Man erhielt 0,25 g mit einem Schmelzpunkt von 236,3°C.
Analyse für: C23H32N402. HCl
Gefunden: C 60,55 H 7,59 N 12,14%
Berechnet: C 60,64 H 7,85 N 12,30%
Das erhaltene Produkt zeigte eine sehr gute hypotensive Aktivität.
Beispiel 3
l-Benzoyl-3-{l-(4-[3-indolyl]-4-oxobutyl)piperid-4-yl}-harnstoff
A) 4-Amino-l-[4-(3-indolyl)-4-oxobutyl]piperidin
Eine Lösung von 0,85 g (0,02 Mol) 4-Benzamido-l-[4--(3-indolyl)-4-oxobutyl]piperidin-Hydrochlorid (8,5 g, 0,02 Mol) und 32 g Kaliumhydroxyd in 80 ml Äthanol wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Man trocknete den erhaltenen Extrakt und dampfte ein. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml warmem Äthanol aufgelöst und durch Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert.
Nach dem Abkühlen in Eis schied sich ein fester Niederschlag aus, den man sammelte, einmal mit äthanolischem Chlorwasserstoff wusch, anschliessend mit Äthylacetat. Man erhielt 0,6 g 4-Amino-l-[4-(3-indolyl)-4-oxobutyl]piperi-din-Dihydrochlorid mit einer Ausbeute von 90,5%. Das Hemihydrat. hatte einen Schmelzpunkt von 229 bis 231°C.
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Beispiel 4
Analyse für: C17H23N30 . 2CH1 ^H20
Gefunden: C 55,88 H 7,06 N 11,35% Berechnet: C 55,59 H 7,13 N 11,43%
B) l-Benzoyl-3-{l-(4-[3-indolyl]-4-oxobutyl)piperid-4-yl}-harnstoff
Das genannte Produkt wurde hergestellt, indem man l-{l-(4-[3-IndolylJ-4-oxobutyl)piperid-4-yl}harnstoff mit Benzoylchlorid umsetzte, und zwar nach dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist.
Das erhaltene Produkt wies eine hypotensive Aktivität auf.
l-(2-Thienoyl)-3-{l-(4-[3-indolyl]oxobutyl)piperid-4-yl}-harnstoff
5 A) l-Benzoyl-3-{l-(4-[3-indolyl]-4-oxobutyl)piperid-4--yl}-harnstoff in Form der freien Base (2,9 g), 0,54 g Na-triumhydroxyd, 15 ml Äthanol und 5 ml Wasser wurden 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann in kaltes Wasser gegeben. Man filtrierte den ausgeschiedenen Fest-io stoff ab und kristallisierte aus Äthanol, wobei man l-{l-(4--[3-Indolyl]-4-oxobutyl)piperid-4-yl}harnstoff erhielt.
B) Der in Teil A) erhaltene Harnstoff wurde mit Thie-noylchlorid umgesetzt, wobei man das Verfahren von Beispiel 1 anwendete. Man erhielt die im Titel angegebene Verls bindung, die in das entsprechende Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 246-7°C überführt werden kann.
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Claims (8)

  1. 622013
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurehalogenid durchführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel I
    NRCXNHR4
    €nr n/ N Ï
    NRCXNHR
    worin
    R Wasserstoff oder Niederalkyl ist,
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aroyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl ist, R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Arylniederalk-oxy, Hydroxy oder Niederalkyl bedeutet,
    R4 Acyl ist,
    A einen Alkylenrest oder einen Mono- oder Diketo-oder Hydroxyalkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    X Sauerstoff oder Schwefel ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt und erhaltene Verbindungen in die quaternären Ammoniumsalze überführt.
    (I)
    und der entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindung, in welcher Formel
    R Wasserstoff oder Niederalkyl ist,
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aroyl bedeutet,
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl ist,
    R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Arylniederalk-oxy, Hydroxy oder Niederalkyl bedeutet,
    R4 Acyl ist,
    A einen Alkylenrest oder einen Mono- oder Diketo-oder Hydroxyalkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    X Sauerstoff oder Schwefel ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher R4 Wasserstoff ist, acyliert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurechlorid oder einem Säurebromid durchführt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest R4 ein Aroylrest oder ein Heteroaroylrest ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest R4 ein Thienoylrest ist.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest R4 ein Cyclohexa-noylrest ist.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I
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