CH622257A5 - Process for the preparation of chroman aldehydes - Google Patents

Process for the preparation of chroman aldehydes Download PDF

Info

Publication number
CH622257A5
CH622257A5 CH1457976A CH1457976A CH622257A5 CH 622257 A5 CH622257 A5 CH 622257A5 CH 1457976 A CH1457976 A CH 1457976A CH 1457976 A CH1457976 A CH 1457976A CH 622257 A5 CH622257 A5 CH 622257A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
converted
compound
hydroxy
hydrolysis
Prior art date
Application number
CH1457976A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriel Saucy
John William Scott
David Richard Parrish
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CH622257A5 publication Critical patent/CH622257A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B5/00—Preserving by using additives, e.g. anti-oxidants
    • C11B5/0021—Preserving by using additives, e.g. anti-oxidants containing oxygen
    • C11B5/0035—Phenols; Their halogenated and aminated derivates, their salts, their esters with carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C29/80—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
    • C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
    • C09K15/06—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
    • C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
    • C09K15/06—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen
    • C09K15/08—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen containing a phenol or quinone moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
    • C10M1/00—Liquid compositions essentially based on mineral lubricating oils or fatty oils; Their use as lubricants
    • C10M1/08—Liquid compositions essentially based on mineral lubricating oils or fatty oils; Their use as lubricants with additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
    • C10M2207/00—Organic non-macromolecular hydrocarbon compounds containing hydrogen, carbon and oxygen as ingredients in lubricant compositions
    • C10M2207/28—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-55 Stellung von Chromanaldehyden der Formel
60
;C00H (VII Aa)
ch7
J
2S
und in die 2R Enantiomeren der Formel
CD
CHO
65
worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt.
5
622257
Die Chromanaldehyde der Formel I sind Zwischenverbindungen für die Herstellung von a-Tocopherol und zwar, abhängig deren ob sie in der 2R, 2S oder 2RS Form vorliegen, Schlüsselsubstanzen sowohl für die Herstellung von natürlichem optisch aktivem a-Tocopherol [2R,4'R,8'R-a-Toco-pherol] als auch für die Herstellung von a-Tocopherolen mit folgender Konfiguration:
2R, 4'RS, 8'RS; 2S, 4'R, 8'R; 2S, 4'RS, 8'RS; 2RS, 4'RS, 8'RS und 2R, 4'R, 8'R.
Der Ausdruck «niederes Alkyl» bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Methyl, Äthyl und Propyl, vorzugsweise auf Methyl. Der im weiteren Verlauf verwendete Ausdruck «niederes Alkoxy» bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Methoxy und Äthoxy. Der Ausdruck «niedere Alkancarbonsäuren» bezieht sich auf Alkancarbonsäuren mit 2-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise auf Essigsäure und Propionsäure. Unter «Halogen» sind Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Der Ausdruck «Aryl» bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl, Tolyl und dergleichen, welche un-substituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit niederem Alkylendioxy, Halogen, Nitro, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein können, sowie auf mehrkernige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl und. dgl., welche unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der obengenannten Gruppen substituiert sein können. Die bevorzugten Arylgruppen sind die unsubstituierten und substituierten einkernigen Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck «Aryl-nieder-Alkyl» bezieht sich auf Gruppen, worin Aryl und nieder-Alkyl die obige Bedeutung haben, insbesondere auf Benzyl. Der Ausdruck «Aryl-nieder-Alkan-carbonsäure» bezieht sich auf Säuren, worin «Aryl» und «niedere Alkancarbonsäure» die obige Bedeutung haben, insbesondere auf Benzoesäuren. Der Ausdruck «eine durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Estergruppe» bezieht sich auf alle Estergruppen, welche durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt werden können. Beispiele für derartige Estergruppen sind solche, in welchen sich der Säureanteil von einer niederen Alkancarbonsäure, einer Aryl-nieder Alkancarbonsäure, der Phosphorsäure, der Kohlensäure oder einer nieder-Alkandicarbonsäure ableitet. Derartige Ester können durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden und Säurehalogeniden, vorzugsweise Säure-chloriden und Säurebromiden, gebildet werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkancarbonsäureanhydriden, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Aryl-niederalkancarbon-säureanhydriden, beispielsweise Benzoesäureanhydrid, nieder-Alkandicarbonsäureanhydriden, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid und Chlorformiaten, beispielsweise Trichlor-äthylchlorformiat. Der Ausdruck «eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die Hydroxygruppe überführbare Äthergruppe» bezieht sich auf alle Äther, welche durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die entsprechenden Hydroxyverbin-dungen übergeführt werden können. Beispiele für derartige Äthergruppen sind Benzyloxy, nieder-Alkoxy-nieder-Alkoxy, beispielsweise Methoxymethoxy, Tetrahydropyranyloxy und dergleichen.
Die Substituenten der in dieser Patentschrift enthaltenen Strukturformeln sind, sofern sie in der Ebene des Moleküls liegen, durch das folgende Zeichen ^ , sofern sie hinter der Ebene des Moleküls liegen, durch das Zeichen S gekennzeichnet. Die Substituenten der in dieser Anmeldung stereochemisch nicht besonders gekennzeichneten Strukturformeln können entweder R oder S orientiert sein, oder die Verbindung kann als Gemisch der R- und S-Isomeren vorliegen.
Als repräsentativer Vertreter der Verbindungen der Formel I kann genannt werden:
(±)6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carbon-säurealdehyd.
Die Chromanaldehyde der Formel I werden erfindungs-gemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
R
worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt, durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid in eine Verbindung der Formel
OH
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umwandelt, diese durch Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure in einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen und anschlies sender Zugabe von Wasser zu einer Verbindung der Formel
(IV)
COOR.
worin Rj Alkyl mit 1-7 C-Atomen und R' Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt, cyclisiert, unter gleichzeitiger Überführung der Cyanogruppe in die veresterte Carboxygruppe COOR, und unter gleichzeitiger hydrolytischer Spaltung einer allenfalls vorhandenen Estergruppe R, dass man gegebenenfalls eine in der Verbindung der Formel IV vorhandene Hydroxygruppe R' verestert, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel cool?
worin Rj und R die oben gegebene Bedeutung haben,
— entweder mit Hilfe eines Aluminiumhydrids unmittelbar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622257
6
zu dem gewünschten Chromanaldehyd der Formel I reduziert, sofern R eine Äther- oder Estergruppe bedeutet, oder durch Hydrolyse in die freie Säure der Formel
COGH (VII>
Diese Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 150°C und 250°C durchgeführt Bei Durchführung dieser Umsetzung können Drücke zwischen Normaldruck und etwa 70 Atmosphären angewandt werden. Die 5 Umsetzung findet in einem inerten organischen Lösungsmittel statt Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Benzol, wobei Benzol besonders bevorzugt ist
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen io der Formel IX besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit einer der folgenden Verbindungen
O
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, überführt, diese in ein Säurehalogenid der Formel
15
20
(VI)
ch2=ch—c—ch3
o
II
ho—cho—ch2—c—ch3 ORi
1
ch2=ch—c—ch3
(XB),
(X C),
(XD),
worin R die oben gegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bezeichnet, umwandelt und dieses zu dem gewünschten Chromanaldehyd der Formel I reduziert.
Die Ausgangsverbindung der Formel II kann z.B. auf folgendem Wege hergestellt werden:
In der ersten Stufe wird ein Hydrochinon der Formel
25
30
ORi
O
RjO—CH2—CH2—C—CH3
(XE),
R
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel worin R und Rx die oben gegebene Bedeutung haben, übergeführt.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IX besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel
CH2=CH—C=CH2
I
OR,
worin R, die obige Bedeutung hat, umsetzt worin Rx die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formeln X B bis X E wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt Bevorzugte 35 saure Katalysatoren sind Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure, wobei Schwefelsäure besonders bevorzugt ist Erwünschtenfalls kann diese Reaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungs-(VIII) mittels stattfinden, wodurch die Ausbeute an der Verbindung 40 der Formel IX erhöht wird. Bevorzugte Dehydratisierungs-mittel sind Tri-nieder-Alkyl-orthoformiate, wie beispielsweise Trimethylorthoformiat, Calciumchlorid, Natriumsulfat, Ace-ton-dimethylketal und dergleichen, wobei Trimethylorthoformiat besonders bevorzugt ist Bei Ausführung dieser Reak-45 tion wird ein organischer Alkohol, beispielsweise ein niederes Alkanol, als Lösungsmittel verwendet. Bevorzugte niedere Alkanole sind Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl., wobei Methanol bevorzugt ist Temperatur und Druck sind bei Ausführung dieser Reaktion nicht kritisch und die Reaktion so kann bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt
(IX) werden. Im allgemeinen können Temperaturen zwischen etwa —20°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewandt werden.
Im Falle R in der Verbindung der Formel IX Hydroxy 55 bedeutet kann diese freie Hydroxygruppe durch Veresterung oder durch Verätherung geschützt werden, wobei diese Estergruppen durch Hydrolyse und die Äthergruppen durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe überführbar sind. Als derartige Esterschutzgruppen können belie-60 bige durch Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe überführbare Estergruppen verwendet werden. Ebenso können als Äthergruppen beliebige durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführbare Gruppen verwendet wer-
(X), den. Zur Herstellung der Ester und Äther zum Schutze der
65 freien Hydroxygruppe R in den Verbindungen der Formel IX können die üblichen Verfahren verwendet werden. Zur Herstellung der Ester wird die Verbindung der Formel IX zweckmässig mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen
7
622257
Säure, beispielsweise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid unter üblichen Bedingungen umgesetzt. Die bevorzugten Esterverbindungen der Formel IX sind die nie-dern Alkancarbonsäureester, wobei der Essigsäureester besonders bevorzugt ist. Für die Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Äthergruppe können ebenfalls die üblichen Veräthe-rungsverfahren angewandt werden. Die bevorzugte Äthergruppe ist die Benzyläthergruppe.
Die Verbindungen der Formel IX, deren Hydroxygruppe entweder frei oder durch Verätherung oder Veresterung geschützt ist, werden als nächstes mit Mineralsäure hydroly-siert, wobei man eine Verbindung der Formel
R
OH
worin R die obige Bedeutung hat, erhält.
Die Hydrolyse kann in konventioneller Weise mit starken Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure und dgl. durchgeführt werden. Falls die Hydroxygruppe in verätherter Form vorlag, kann eine Behandlung mit starker Säure auch diese Äthergruppe hydrolysieren und in die Hydroxygruppe überführen.
Die Chromane der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
R
(II)
oder
R
(IIA)
worin R die oben gegebene Bedeutung hat und R'" eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt, durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel und im Falle der Verbindungen der Formel II, unter Aufrechterhaltung eines pH-Wer-tes des Reaktionsgemisches von 3 bis 7, vorzugsweise 4 bis 6 in eine Verbindung der Formel III bzw., im Falle der Verbindungen der Formel II A, unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes des Reaktionsgemisches von 8 in das entsprechende Cyanhydrin überführt. Bei Ausführung dieser Reaktion wird vorzugsweise Kaliumcyanid als Alkalimetallcyanid verwendet. Als Lösungsmittel können die üblichen inerten organischen
Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise Dimethyl-sulfoxyd oder Dimethylformamid. Zwecks Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 3 bis 7 kann man dem Reaktionsgemisch eine Säure zusetzen, und zwar vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure. Die hiebei angewandten Temperaturen können zwischen 0° und etwa 40°C liegen.
In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel III in ein Gemisch von Verbindungen der Formeln
R1
COOR
(IV)
und
OH COOR
(IVA)
worin Rt die oben gegebene Bedeutung hat und R' Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe bezeichnet, umgewandelt. Die Umwandlung wird bei einer Temperatur zwischen — 20°C u. 10°C ausgeführt, wobei man eine wasserfreie Mineralsäure in einem niederen Alkanol verwendet und hernach Wasser zusetzt. Als Mineralsäure kann vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, verwendet werden. Als niederes Alkanol kann man insbesondere Methanol oder Äthanol verwenden.
Die erhaltene Verbindung der Formel IV A kann, ge-wünschtenfalls, kristallisiert und abgetrennt oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure insbesondere mit Hilfe von Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid cyclisiert werden. Es ist jedoch auch möglich, anschliessend an die Hydrolyse der Ester die nicht-cyclisierte Säure durch Kristallisation von der entsprechenden Verbindung der Formel VII abzutrennen. Enthält die dabei entstehende Verbindung der Formel IV eine Hydroxygruppe R, so kann diese erwünsch-tenfalls unter Bildung einer Verbindung der Formel V verestert werden.
Die aus den Verbindungen der Formel II A erhaltenen Cyanhydrine werden bei Verwendung einer konzentrierten Mineralsäure (ohne Zusatz eines niederen Alkanols) direkt zur Säure der Formel VII, worin R Hydroxy darstellt, cyclisiert, unter gleichzeitiger Überführung der Cyanogruppe in die Carboxygruppe und unter gleichzeitiger hydrolytischer Spaltung der Estergruppe R'".
Die Chromane der Formel V können in die entsprechenden Säurehalogenide der Formel VI und diese in Aldehyde der Formel I umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel V können gemäss der Reaktion (a) in die freien Säuren der Formel VII übergeführt werden.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622 257
8
(a)
COOR.
COOH
(V)
(Vil)
worin R die oben gegebene Bedeutung hat. Hiebei können übliche basische Hydrolysemethoden verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion der Stufe (a) in einem wässerigen Medium unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 5°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die erhaltenen Säuren der Formel VII können, falls erwünscht, gemäss folgendem Schema in die Enantiomeren aufgetrennt werden.
15
20
COOH
(VII)
R
4**
COOH
2R
(VII b)
worin R die oben gegebene Bedeutung hat.
Die Säure der Formel VII kann in üblicher Weise gemäss der Reaktionsstufe (cl) in die Enantiomeren VII a und VII b aufgetrennt werden. a-Methyl-benzylamin z.B. bildet mit der Säure der Formel VII 2S und 2R Salze, die durch fraktionierte Kristallisation und Hydrolyse in die 2S-Säure der Formel VII a und 2R-Säure der Formel VII b aufgetrennt werden können. Die enantiomere 2S-Säure der Formel VII a kann für die Synthese von natürlichem optisch aktivem 2R,4'R,8'R--a-Tocopherol verwendet werden, die enantiomere 2R-Säure der Formel VII b führt dagegen zu 2S-Isomeren von a-Tocopherol. Die Enantiomeren der Formel VII a und VII b können zur Säure VII racemisiert werden, aus der 2RS-Isomeren von a-Tocopherol zugänglich sind.
55 Die durch Hydrolyse aus den Chromancarbonsäureestern der Formel V erhältlichen Säuren der Formel VII können in Säurehalogenide der Formel
9
622257
worin R die oben gegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bezeichnet, übergeführt werden.
Dies kann z.B. in der Weise geschehen, dass man eine Säure der Formel VII in der die phenolische Hydroxygruppe maskiert ist, mit einem der gebräuchlichen Halogenierungs-mittel z.B. mit Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpenta-chlorid u.a. behandelt.
Die aus den Säuren der Formel VII erhaltenen Säurehalogenide der Formel VI werden wie folgt in die Aldehyde der Formel und in die enantiomeren 2R-Form der Formel
CHO
(i)
10
15
(Ib)
II MCHO
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umgewandelt.
Eine geeignete Methode ist die Reduktion nach Rosenmund, d.h. die Hydrierung mit Hilfe eines desaktivierten Palladium-Katalysators in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Ferner können die üblichen, beispielsweise durch eine organische Schwefelverbindung aber durch Chinolin partiell desaktivierten Palladium-Katalysatoren verwendet werden. Als säurebindende Mittel geeignet sind z.B. Basen, wie Alkalimetallsalze von niederen Alkancarbonsäuren z.B. Na-triumacetat oder auch tertiäre Niederalkylamine, wie Tri-äthylamin u.a. Wenn R eine durch Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt, so wird diese im allgemeinen bei der Reduktion in Hydroxy umgewandelt, mit Ausnahme der Benzyläthergruppe, die bei der Reduktion des Säurehalogenids unerwarteterweise erhalten bleibt.
Die Chromanaldehyde der Formel I können aber auch unmittelbar durch Reduktion der Chromancarbonsäureester der Formel V, in der R eine Äther- oder Estergruppe darstellt, gewonnen werden, z.B. mit Hilfe von Diisobutylalumi-niumhydrid oder Dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-natrium-aluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem konventionellen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt z.B. in Pentan, Dioxan, Diäthyläther, Hexan, Toluol, Benzol oder Xylol. Als Temperaturintervall kann der zwischen — 120°C bis — 30°C liegende Bereich angegeben werden.
Auch die Chromanaldehyde der Formel I können in die enantiomere 2S-Form der Formel worin R die oben gegebene Bedeutung hat, aufgetrennt werden.
Die als Racemate vorliegenden Aldehyde der Formel I können mit irgendeinem der für die Spaltung von Aldehy-20 den gebräuchlichen Mittel in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Die Aldehyde werden z.B. mit Hilfe eines optisch aktiven Amins, wie a-Methyl-benzylamin oder De-hydroabiethylamin in eine Schiff'sche Base umgewandelt. Die Aldehyde der Formel I können auch zunächst mit einem 25 racemischen Amin umgesetzt und anschliessend mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in optisch aktive Salze übergeführt werden. Eine weitere Methode zur Auftrennung der Aldehyde der Formel I in die Enantiomeren besteht darin, dass man die Aldehyde mit einem optisch aktiven Hydrazid 30 zu den entsprechenden Hydrazonen umsetzt.
Für die genannten Verfahren können die üblicherweise verwendbaren optisch aktiven Amine, racemischen Amine, optisch aktiven Säuren und optisch aktiven Hydrazide verwendet werden.
35 Das hiebei erhaltene Diastereomeren-Gemisch kann auf konventionelle Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Auch die optisch aktiven Aldehyde lassen sich in bekannter Weise racemisieren.
Für die Synthese von natürlichem optisch aktivem a-40 Tocopherol wird ein 2S-Aldehyd der Formel I a, für die Herstellung von a-Tocopherol-Isomeren das Racemat eines Aldehyds der Formel I oder ein 2R-Aldehyd der Formel I b eingesetzt.
Wie vorstehend erwähnt, können sowohl die 2S- als auch 45 die 2R-Aldehyde, wie vorgängig beschrieben, racemisiert werden. Auf diese Weise können die nicht zum natürlichen a-Tocopherol führenden 2R-Aldehyde der Formel I b racemisiert und aus dem Racemat wieder neue 2S-Aldehyde der Formel I a gewonnen werden.
so Die Chromanaldehyde der Formel cho
(I a) 55
60
aa)
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, sind Ausgangsverbindungen für die Synthese von natürlichem optisch aktivem a-Tocopherol der Formel
622257
10
R
o^ch2- ch2'ch2
CH3 2r ch,
r 3
* " c chr A
h h1R
ch2-ch2"
worin R Hydroxy bezeichnet [vgl. Helv. chim. Acta 46 (1963) 650].
Neben diesem natürlichen a-Tocopherol der Formel IX können, ausgehend von dem Racemat der Aldehyde der Formel I und den 2R-Aldehyden der Formel I b a-Tocopherol- 15 Isomere der Formel ch,
▼ 3
•c"*ch2'ch2'ch2 h
8'r ch3
'ch'
ch-
(XI)
r
0-
ïh-
gh2*ch2'ch2'6h'ch2'ch2' cîy ch-ch2'ch2- ch,/ ch'ch-
çh,
* ch:
ch_ I 3
(XII)
worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit folgender Konfiguration 2R, 4'RS, 8'RS; 2S, 4'R, 8'R; 2S, 4'RS, 8'RS; 2RS, 4'RS, 8'RS; 2RS, 4'R, 8'R hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 26,4 g (=t)-6-Acetoxy-2-hydroxy-2,5,7,8--tetramethylchroman in 200 ml Dimethylsulfoxyd wird kräftig gerührt und 32,5 g körniges KCN werden durch Sieben zugegeben, so dass eine gleichförmige Suspension erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf 15°C abgekühlt und während 1,25 h mit 47 ml 12N wässeriger H2S04 versetzt, wobei die innere Temperatur auf 20°C gehalten wird. Dünnschichtchromatographie zu diesem Zeitpunkt ergibt einen starken langsamer fortschreitenden Fleck zusätzlich zu Spuren von Ausgangsmaterial. Das Material wird in Diäthyläther und Wasser gegossen. Die Ätherlösungen werden mit Wasser und Sole gewaschen und über NaS04 getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (dt)-2--Cyano-4-(5-acetoxy-2-hydroxv-3,4,6-trimethylphenyl)-butan--2-0I.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte (dh)-6-Acetoxy-2--hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 304,4 g Trimethylhydrochinon in 1,21 Methanol und 300 ml Trimethylorthoformiat wird entgast, unter Stickstoff gestellt und in einem Eisbad auf 3°C abgekühlt. Hiezu werden 5 ml konzentrierte wässerige Schwefelsäure gegeben und dann tropfenweise während 3 h 340 ml Methylvinylketon. Die Suspension wird ohne Kühlung während 44 h gerührt. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet durch Extraktion mit Diäthyläther, Waschen mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Trocknen über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer bei 30-35°C entfernt und man erhält (=t)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman. Zu einer Lösung von (±)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetrame-thylchroman in 600 ml Pyridin werden 900 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die orange-farbene Lösung wird entgast, unter Stickstoff gestellt und während 18 h bei 23°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 8000 ml Eiswasser gegossen und die erhaltene Suspension kräftig während 3 h bei 23°C gerührt. Nach etwa 1 h wird durch Animpfen mit (±)-6-Acet-
oxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman das suspendierte Öl zum Kristallisieren gebracht. Der Feststoff wird abfiltriert, nochmals mit Wasser, 2N wässeriger Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung ge-30 waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 570 g eines rotbraunen Öls, welches beim Stehen langsam kristallisiert. Eine ähnlich hergestellte Probe wird bei 175-180°C/0,015 mmHg destilliert und man erhält analytisch reines (±)-6-Acetoxy-2-methoxy-35 -2,5,7,8-tetramethylchroman in Form eines farblosen Öls, welches bald kristallisiert: Schmelzpunkt 71-72,5°C.
Zu einer Lösung von (±)-6-Acetoxy-2-methoxy-2,5,7,8--tetramethylchroman in 2500 ml Aceton werden 2000 ml Wasser und 16,6 ml konzentrierte wässerige HCl gegeben. 40 Das Lösungsmittel wird von dem gerührten Gemisch abgedampft bis die Temperatur 90°C erreicht hat. Die Suspension wird in einem Wasserbad auf 50°C abgekühlt. Bei 70°C werden 2000 ml Aceton zugesetzt, worauf man eine klare Lösimg erhält. Die Lösung wird gelegentlich angeimpft bis die Kri-45 stallisation beginnt. Nach 3J/£ h werden 1500 ml Wasser zugesetzt und die Suspension in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C/0,1 mmHg getrocknet. Man erhält (±)-6-Acetoxy-2--hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman in Form eines gelb-50 braunen Feststoffes, welcher ab 114°C sintert: Schmelzpunkt 127-132°C.
Das gemäss Beispiel 1, Absatz 1, hergestellte Cyanohy-drin wird sofort in 250 ml Methanol aufgenommen. Diese Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, mit wasserfreier 55 Chlorwasserstoffsäure gesättigt und während 18 h bei —2°C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur unter 30°C) entfernt. Die zurückbleibende Masse wird in 250 ml Wasser aufgenommen, entgast, unter Stickstoff gestellt und während 2 h auf 40°C 60 erhitzt, wobei eine wässerige Suspension entsteht. Die wässerige Suspension wird unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Äthylacetat und Diäthyläther aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält ein aus (±)-2-Carbomethoxy-4-(2,5--dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol und (±)-2-Carbo-65 methoxy-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman bestehendes Gemisch.
Der braune Feststoff wird mit Diäthyläther behandelt und aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält (±)-2-Carbo-
11
622257
methoxy-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol als weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von 135-136,5°C.
Der braune Feststoff wird in 100 ml Methanol suspendiert und das Gemisch während 10 min mit 100 ml 2N wässeriger NaOH versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 24 h gerührt, mit 57 ml 2N wässerigem HCl und mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHC03-Lösung behandelt und man erhält eine Lösung mit einem pH von 7,5-8,0. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, mit 2N wässeriger HCl angesäuert und nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Die letzteren Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene Produkt (24,3 g), welches teilweise kristallisiert, besteht gemäss Dünnschichtchromatographie aus einem annähernd äquimolaren Gemisch cyclisierter und nicht cyclisierter Säuren. Reine, nichtcyclisierte Säure, (±)-2-Carb-oxy-4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethyl)-butan-2-ol wird aus diesem Gemisch durch Filtration der nach Ansäuren erhaltenen wässerigen Suspension, Extraktion mit Diäthyläther und Kristallisation aus Diäthyläther in Form eines weissen, an der Luft leicht oxydierbaren Feststoffes, isoliert: Schmelzpunkt 177-178°C.
Das erhaltene rohe Gemisch an Säuren und 0,57 g p-To-luolsulfonsäure-monohydrat in 300 ml Benzol wird unter Stickstoff während 1,25 h, unter azeotropem Entfernen von HaO, erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 150 ml gesättigter wässeriger NaHC03 und mit 150 ml Sole gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit Aktivkohle behandelt, mit 2N wässeriger HCl sauergestellt und filtriert. Man erhält (±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbon-säure in Form eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 189-190°C.
Ein Gemisch von 25,0 g (±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetrame-thylchroman-2-carbonsäure, 100 ml 1,2-DichIoräthan, 17,5 ml Äthanol und 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure wird unter Stickstoff 20 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende (±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetra-methylchroman-2-carbonsäureäthylester schmilzt bei 124 bis 126°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von rohem 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trime-thylphenyl)butan-2-on in 963 ml Dimethylformamid wird in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt. Eine Lösung von 69,4 g Kaliumcyanid in 150 ml H20 wird während 20 min zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 10 min gerührt und dann während 20 min mit 161 ml 6N H2S04 tropfenweise versetzt, wobei die innere Temperatur zwischen + 10°C und + 13°C gehalten wird. Die viskose Suspension (pH 8) wird weitere 30 min gerührt, durch Zugabe von 16,5 ml 6N H2S04 auf einen pH-Wert von 4 gebracht, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit Sole gewaschen und über Na2S04 getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (±)-2--Cyano-4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-ol als orange-braunen Schaum.
(rfc)-2-Cyano-4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-bu-tan-2-ol (hergestellt aus 0,1 Mol 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-tri-methylphenyl)butan-2-on) wird unter Stickstoff in 250 ml konzentrierter HCl gelöst. Das Gemisch wird während 1,5 h bei 25°C und dann während 44 h bei 60°C gehalten. Die Suspension wird hierauf abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und während 1 h mit 180 ml gesättigter NaHC03-Lösung und 50 ml Äther gerührt. Die wässerige Phase wird mit zusätzlichem Äther gewaschen, mit 6N HCl angesäuert, dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit H20 gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 20,64 g (83 %) (±)-6-Hy-droxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman-2-carbonsäure als weisses 5 Pulver mit einem Schmelzpunkt von 190-192°C (Zersetzung).
Wie in Beispiel 1 beschrieben wird (±)-6-Hydroxy-2,5,7,8--tetramethylchroman-2-carbonsäure in den (±)-6-Hydroxy--2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure-methylester, Fp. 158,5-161,5°C, umgewandelt.
Das in Beispiel 2 als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-butan-2-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von (±)-6-Hydroxy-2-methoxy-2,5,7,8-tetra-methylchroman (hergestellt gemäss Beispiel 1 aus 1 Mol Tri-methylhydrochinon) in 1250 ml Aceton, 1000 ml H20 und 8,30 ml konzentrierter HCl wird unter Stickstoff am Rück-fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bis zu einer Temperatur von 95°C durch Destillation entfernt. Die Suspension wird auf 70°C abgekühlt, dann mit 800 ml Aceton verdünnt und weiter auf 15°C gekühlt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30°C bis auf etwa 1000 ml abgedampft. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt, filtriert und getrocknet und man erhält (±)-2,6-Dihydroxy-2,5,7,8--tetramethylchroman als graubraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 105-107°C.
Eine Suspension von (±)-2,6-Dihydroxy-2,5,7,8-tetrame-thylchroman in 600 ml Pyridin wird unter Stickstoff gestellt. Hierauf werden während 1 h 900 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die erhaltene orange-farbene Lösung wird über Nacht bei 23°C gerührt, in Eiswasser gegossen, weitere 2 h gerührt und dann mit Benzol und Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 2N HCl, Sole, gesättigter NaHC03-Lö-sung und Sole gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 4-(2,5-Diacetoxy--3,4,6-trimethylphenyl)butan-2-on als sehr harten Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 85-87,5°C.
Beispiel 3
40 Ein Gemisch von 1,34 g Dimethylchlorofoim-iminium-chlorid und 12 ml Chlorbenzol wird mit 2,92 g (±)-6-Acet-oxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 40 min auf 110°C erhitzt und danach eingedampft. 4 mMol des zurückbleiben-45 den (±)-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbon-säurechlorids werden in 4 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0,43 ml Triäthylamin mit Hilfe von 90 mg Palladium-Kohle 10 Gew.-% : 90 Gew.-% unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung kommt nach etwa 1 h zum Still-50 stand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und aufgearbeitet. Der erhaltene (±)-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetrame-thylchroman-2-carbonsäurealdehyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther [Siedebereich 30-60°C] bei 92,5 55 bis 96°C.
In analoger Weise können hergestellt werden — aus S-6--Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure das S-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-carbonsäurechlorid und der S-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman-carbon-60 säurealdehyd, — aus R-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchro-man-2-carbonsäure das R-6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-carbonsäurechlorid und der R-6-Acetoxy-2,5,7,8--tetramethylchroman-carbonsäurealdehyd.
65 Beispiel 4
Die Verbindung (±)-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl--chroman-2-yl)-carbonsäure wird mit S-a-Methyl-benzylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei 25°C unter
15
20
25
30
622 2S7
12
Stickstoff gerührt und dann filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein bräunliches Harz. Nach zwei Umkristallisationen dieses Materials aus Methanol-Äther erhält man S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyIchroman-2-yl)-car-bonsäure. S-a-Methyl-benzyl-aminsalz mit einem Schmelzpunkt von 153,5-154°C, nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol-Diäthyläther.
Die Mutterlaugen dieser Kristallisation werden mit R-«--Methylbenzylamin behandelt und man erhält R-(6-Hydroxy-
-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbonsäure. R-a-Methyl--benzylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 153,5-155°C, nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol-Diäthyl-äther.
5 Das S-Säure-S-Salz und das R-Säure-R-Salz werden mit 2N wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und man erhält S-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)-carbon-säure und R-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)--carbonsäure.
v

Claims (8)

622257
1
60 worin Rj Alkyl mit 1-7 C-Atomen und R' Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt,
cyclisiert, unter gleichzeitiger Überführung der Cyanogruppe in die veresterte Carboxygruppe COORj und unter gleich-65 zeitiger hydrolytischer Spaltung einer allenfalls vorhandenen Estergruppe R, dass man eine vorhandene Hydroxygruppe R' verestert, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel
622257
1
worin Rj und R'" die oben gegebene Bedeutung haben, durch Hydrolyse in die freie Säure der Formel worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe oder eine durch Hy-30 drolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt,
durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid bei einem pH-Wert von 3 bis 7 in eine Verbindung der Formel
R'
35
COOH
(VII B)
40
(III)
worin R'" die oben gegebene Bedeutung hat, überführt, diese in ein Säurehalogenid der Formel
R'
worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
45 umwandelt, diese durch Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure in einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen und anschliessender Zugabe von Wasser zu einer Verbindung der Formel oox
(VIB)
50
55
worin R'" die oben gegebene Bedeutung hat, und X ein Halogenatom bezeichnet,
umwandelt und dieses zum gewünschten Chromanaldehyd der Formel IB reduziert.
1
(IVB)
CHO
(IC)
10
worin Rj Alkyl mit 1-7 C-Atomen und Rv Hydroxy darstellt, cyclisiert, unter gleichzeitiger Überführung der Cyanogruppe in die veresterte Carboxygruppe COORj^ und unter gleichzeitiger hydrolytischer Spaltung einer allenfalls vorhandenen Estergruppe RIV, dass man die in der Verbindung der Formel IV B vorhandene Hydroxygruppe Rv verestert, und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel worin R" eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt,
15 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
20
R'
(II)
25
COOK
(VB)
2. Verfahren zur Herstellung von Chromanaldehyden der Formel worin R Hydroxy, eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt, durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid bei einem pH-Wert von 3 bis 7 in eine Verbindung der Formel
30
35
R'
CIIO
(IB)
(III) 40 worin R'" eine durch Hydrolyse in Hydroxy überführbare Estergruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandelt, diese durch Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure in einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen und anschliessender Zugabe von Wasser zu einer Verbindung der Formel
45
50
R
IV
(HB)
COOR^
worin RIV Hydroxy oder eine durch Hydrolyse in Hydroxy (IV) 55 überführbare Estergruppe darstellt,
durch Behandeln mit einem Alkalimetallcyanid bei einem pH-Wert von 3 bis 7 in eine Verbindung der Formel worin Rj Alkyl mit 1-7 C-Atomen und R' Hydroxy oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt, cyclisiert, unter gleichzeitiger Überführung der Cyanogruppe in die veresterte Carboxygrup-pe COORj und unter gleichzeitiger hydrolytischer Spaltung einer allenfalls vorhandenen Estergruppe R, und dass man den erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die freie Säure der Formel
60
65
(III A)
worin RIV die oben gegebene Bedeutung hat,
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Chromanaldehyden der Formel
CHO
(IA)
-COOH (VII A)
10
worin R' die oben gegebene Bedeutung hat, überführt, diese in ein Säurehalogenid der Formel worin R' Hydroxy, oder eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Hydroxy überführbare Äthergruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
15
20
(VIA)
(II)
25 worin R' die oben gegebene Bedeutung hat, und X ein Halogenatom bezeichnet, umwandelt und dieses zu dem gewünschten Chromanaldehyd der Formel IA reduziert.
3. Verfahren zur Herstellung von Chromanaldehyden der Formel
(IV)
COOR
3
622257
umwandelt, diese durch Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure in einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen und anschliessender Zugabe von Wasser zu einer Verbindung der Formel
COOK
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man für die unmittelbare Reduktion des Esters der Formel V A Diisobutyl-aluminiumhydrid oder Dihydro--bis-(2-methoxy-äthoxy)-natriumaluminiumhydrid verwendet.
4
O
COOR,
(VA)
worin Ri und R" die oben gegebene Bedeutung haben, mit Hilfe eines Aluminiumhydrids zum gewünschten Chro-manaldehyd der Formel IC reduziert
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des erhaltenen Säurehaloge-nids der Formel VI A mit Hilfe eines desaktivierten Palladium-Katalysators in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Aldehyde der Formel IA mit Hilfe einer optisch aktiven Base in die 2S En-antiomeren der Formel
JIUICOOH (VII Ab)
10
auftrennt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung in die Enantiomeren mit Hilfe von op-
15 tisch aktivem a-Methyl-benzylamin in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die enantiomeren 2S und 2R Säuren der Formeln VII Aa und VII Ab durch Halogenieren in die enantiomeren
20 Säurehalogenide der Formel
25
(I Aa)
30
(VI Aa)
und in die enantiomeren Säurehalogenide der Formel und in die 2R Enantiomeren der Formel
35
40
i / MCHO
(I Ab)
45
jCOX
(VI Ab)
auftrennt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung in die Enantiomeren mit Hilfe von optisch aktivem a-Methyl-benzylamin in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukt erhaltene racemische Säuren der Formel VII A mit Hilfe einer optisch aktiven Base in die 2S Enantiomeren der Formel umwandelt, und dass man die enantiomeren 2S und 2R Säurehalogenide der Formeln VI Aa und VI Ab durch Reduktion in die entsprechenden enantiomeren 2S und 2R so Aldehyde der Formeln I Aa und I Ab umwandelt.
CH1457976A 1972-12-22 1976-11-19 Process for the preparation of chroman aldehydes CH622257A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31756672A 1972-12-22 1972-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH622257A5 true CH622257A5 (en) 1981-03-31

Family

ID=23234257

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1777173A CH603617A5 (de) 1972-12-22 1973-12-19
CH1777073A CH605892A5 (de) 1972-12-22 1973-12-19
CH1457976A CH622257A5 (en) 1972-12-22 1976-11-19 Process for the preparation of chroman aldehydes

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1777173A CH603617A5 (de) 1972-12-22 1973-12-19
CH1777073A CH605892A5 (de) 1972-12-22 1973-12-19

Country Status (21)

Country Link
JP (3) JPS5946233B2 (de)
KR (1) KR780000008B1 (de)
AR (1) AR200751A1 (de)
AT (1) AT333755B (de)
BE (2) BE808943A (de)
CA (1) CA1022562A (de)
CH (3) CH603617A5 (de)
DD (1) DD109624A5 (de)
DE (2) DE2364165A1 (de)
ES (1) ES421683A1 (de)
FR (2) FR2284604A1 (de)
GB (4) GB1456829A (de)
HU (1) HU168043B (de)
IE (1) IE38671B1 (de)
IL (1) IL43888A (de)
LU (1) LU69067A1 (de)
NL (2) NL7317587A (de)
PH (1) PH11133A (de)
SE (1) SE406912B (de)
SU (1) SU518135A3 (de)
ZA (1) ZA739471B (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH618695A5 (en) * 1975-01-27 1980-08-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of chromane derivatives
DE2820862A1 (de) * 1977-05-16 1978-11-23 Hoffmann La Roche Chromanderivate
US4150050A (en) * 1978-01-30 1979-04-17 Hoffmann-La Roche Inc. 3,6-Dioxo-1,4-cyclohexadien-1-yl-butandate esters
EP0003484B1 (de) * 1978-01-30 1981-10-14 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten
DE2909601A1 (de) * 1979-03-12 1980-09-25 Basf Ag Verfahren zur herstellung von chromanderivaten
DE3010505A1 (de) * 1980-03-19 1981-10-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als stabilisatoren von organischen materialien sowie diese stabilisatoren enthaltende organische materialien
DE3010504A1 (de) * 1980-03-19 1981-10-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-hydroxyalkylchromanen
DE3103740A1 (de) * 1981-02-04 1982-08-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chromanderivate
DE3103707A1 (de) * 1981-02-04 1982-08-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chromanderivate
JPS57136582A (en) * 1981-02-19 1982-08-23 Eisai Co Ltd Preparation of optically active alpha-tocopherol
JPS57145871A (en) * 1981-03-05 1982-09-09 Eisai Co Ltd Chromanolcarboxylic derivative
DE3139238A1 (de) * 1981-10-02 1983-04-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Optisch aktive bausteine fuer die synthese der seitenkette von (r,r,r)-(alpha)-tocopherol sowie verfahren zu deren herstellung
ATE23337T1 (de) * 1982-12-23 1986-11-15 Ici America Inc Chromanverbindungen.
ZA844519B (en) * 1983-06-24 1985-02-27 Hoffmann La Roche Dihydrobenzopyran derivatives
ATE41151T1 (de) * 1986-01-23 1989-03-15 Hoffmann La Roche 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2h-1benzopyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
CA2082004A1 (en) * 1991-11-20 1993-05-21 David Laffan Substituted pentaalkylchromans
DE19859251A1 (de) * 1998-12-22 2000-06-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Chromanderivaten
WO2002012221A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Kuraray Co., Ltd. Method for optical resolution of (±)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylcoumarone-2-carboxylic acid
JP4904816B2 (ja) * 2004-01-30 2012-03-28 三菱瓦斯化学株式会社 クロマン化合物の製造方法
KR101233223B1 (ko) * 2004-12-21 2013-02-14 제이엔씨 석유 화학 주식회사 크로만환을 가지는 액정 화합물, 액정 조성물 및 이 액정조성물을 함유하는 액정 표시소자
EP2522647B1 (de) * 2011-05-10 2014-04-30 DSM IP Assets B.V. Verfahren zum Trennen von chiralen Isomeren von Chromverbindungen und ihre Derivate und Vorläufer
NL2010010C2 (en) 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
CN115066420B (zh) * 2020-02-21 2024-12-10 Ptc医疗公司 光学拆分的Trolox中间体和其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL43888A0 (en) 1974-03-14
SU518135A3 (ru) 1976-06-15
SE406912B (sv) 1979-03-05
FR2255299A1 (de) 1975-07-18
FR2255299B1 (de) 1977-06-10
DD109624A5 (de) 1974-11-12
NL7317587A (de) 1974-06-25
HU168043B (de) 1976-02-28
GB1456827A (en) 1976-11-24
AR200751A1 (es) 1974-12-13
BE808942A (fr) 1974-06-21
JPS5946233B2 (ja) 1984-11-10
AT333755B (de) 1976-12-10
NL7317590A (de) 1974-06-25
DE2364141A1 (de) 1974-06-27
CA1022562A (en) 1977-12-13
CH603617A5 (de) 1978-08-31
DE2364165A1 (de) 1974-06-27
ATA1076973A (de) 1976-04-15
FR2284604B1 (de) 1979-05-11
GB1456830A (en) 1976-11-24
ES421683A1 (es) 1976-04-01
JPS4988876A (de) 1974-08-24
AU6400973A (en) 1975-07-03
GB1456828A (en) 1976-11-24
JPS4988877A (de) 1974-08-24
ZA739471B (en) 1974-08-28
GB1456829A (en) 1976-11-24
FR2284604A1 (fr) 1976-04-09
IE38671B1 (en) 1978-05-10
NL178968C (nl) 1986-06-16
JPS6026795B2 (ja) 1985-06-25
LU69067A1 (de) 1975-08-20
JPS59144780A (ja) 1984-08-18
BE808943A (fr) 1974-06-21
CH605892A5 (de) 1978-10-13
IL43888A (en) 1977-02-28
IE38671L (en) 1974-06-22
KR780000008B1 (en) 1978-03-04
PH11133A (en) 1977-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2364165A1 (de) Chromanderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US2359096A (en) beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
DE2854354A1 (de) Stilbenderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und arzneimittel
DD219769A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxan-5-yl-alkansaeure-derivaten
DE69008205T2 (de) Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika.
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0122426B1 (de) Neue optisch aktive Chromanderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie neue Zwischenprodukte
EP0183042B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydrochinonderivaten
US4304931A (en) Biphenylhydroxypropionic acid derivatives
DE2726393C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US4188491A (en) Preparation of therapeutic compounds
PL105534B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojfenyloalkenow
EP0538803B1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylbenzolen
US5274186A (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
DE2009474A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
DE1950012C2 (de) Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung
US4845243A (en) Intermediates and their use in the synthesis of organic compounds
CH646968A5 (de) 1,4-dioxaspiro(4,5)decen-verbindungen sowie verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-3-substituierten propylarylaethern.
US5663389A (en) 3,4-Dihydro-2-iodomethyl-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyrans
JPS5989638A (ja) アリ−ルオキシアルキル化合物の製造法
EP0003316B1 (de) Stereospezifisches Verfahren für die Herstellung von 2-Oxiranyl-1,4-benzodioxanen
EP0235510B1 (de) 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4965401A (en) Process for the preparation of 2-propyl-2-pentenoic acid and its esters
EP0098012B1 (de) Herstellungsverfahren für (o-Hydroxyaryl)-Methanole

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased