CH622486A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Anthracyclinonen, welche zur Behandlung von bösartigen Krankheiten, insbesondere Sarkom, Brustkrebs, Lungenkarzinom, bösartigem Lymphom, Neuroblastom, akuter Leukämie und Blasenkrebs, verwendbar sind bzw. Ausgangsmaterialien zur Herstellung derartiger Heilmittel darstellen. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Anthracyclinone sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln
COCH.
(IV")
65 worin a) Ri Wasserstoff ist und R2 und R3 gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,
3
622 486
b) R2 und R3 beide Wasserstoff sind und Rt Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellt oder
Wong et al., Canad. J. Chem. 49, 2712 (1971) und Ca-nad. J. Chem. 51, 466 (1973) beschrieben wurden. Die vorge-
c) R) und R3 beide Wasserstoff bedeuten und R2 Methoxy schlagene Synthese der Racemate erfolgt nach folgendem darstellt.
Die obgenannten optisch aktiven Anthracyclinone sind neu, obwohl einige der entsprechenden Racemate von C. M.
Reaktionsschema:
OCH,
1) (CF3C0)20
2) NaOH
->
(HI)
3) HF flüssig oder
Methansulfonsäure/ PA
->
R, O OCH.
\
R, O OCH.
/
COCH,
onopN
OH
(IV)
Zur Herstellung der Ausgangsprodukte für das erfindungs-gemässe Verfahren erfolgt zunächst die optische Trennung eines Ketols der allgemeinen Formel (II), wobei (-)-l-Phenyl-äthylamin mit racemischem l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-ace-tyltetralin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu diastereoisomeren Schiffschen Basen umgesetzt wird, welche durch Kristallisation getrennt werden und aus welchen die enantiomeren Ketole (II) durch Säurebehandlung gewonnen werden. Die Trennung erfolgt scharf und völlig unerwartet, da keine früheren Fälle der Trennung von Ketonen über Ket-imine aus der Literatur bekannt sind (Eliei, loc. cit. Seite 56), wahrscheinlich weil Schiffsche Basen gewöhnlich ziemlich instabil sind und sich leicht während der Kristallisation zersetzen. Ausserdem wurde gefunden, dass die optisch aktiven Ketole (II) wieder in das racemische Ketol (II) übergeführt werden können, weshalb es möglich ist, das racemische Ketol (II) in die gewünschte optisch aktive Form in sehr hoher Ausbeute überzuführen, und zwar über die Trennung des racemischen Ketols (II) mit (-)-l-Phenyläthylamin und nachfolgende Rückführung des unerwünschten Isomeren zurück in die racemische Form und Wiederholung der optischen Trennung.
In dem oberwähnten, von C. M. Wong et al. vorgeschlagenen Reaktionsschema werden für mehrere Reaktionsschritte stark saure Bedingungen angewandt, die Racemisierung des so Chiralzentrums über ein planares Carbo-Kation begünstigen (Eliei, loc. cit., Seite 372): tatsächlich ist, wenn die optisch aktive Verbindung (II) wie von Wong beschrieben, behandelt wird, das erhaltene Anthrachinon (IV) vollständig frei von optischer Aktivität.
55 Die Erfindung bezieht sich demgemäss auf ein neues Verfahren zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen (IV') und (IV"), welches darin besteht, dass optisch aktive Ketole der Formel
« OCH,
| / C0CHJ
0f>OB m i
OCH,
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4
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Phthalsäuremono-estermonochlorid der allgemeinen Formel
R-
Rlv^k/COCl
ML
(I')
worin Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, umgesetzt werden, wobei nach Behandlung mit Natriumhydroxyd optisch aktive Benzoylbenzoesäuren (III) erhalten werden, welche mittels Fluorwasserstoff oder Methansulfon-säure/P2Os zu den entsprechenden optisch aktiven Verbindungen (IV') oder (IV") cyclisiert werden.
Im Hinblick auf die leichte Racemisierung des Ketolchi-ralzentrums ist die Isolierung der Verbindungen (IV') und (IV") in optisch aktiver Form ausserordentlich überraschend.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
a) Trennung von l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin 13,8 g l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Acetonitril und 7,4 g (-)-l-Phenyläthylamin wurden 5 min auf 80° C erhitzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und nach 3 h wurde der kristalline Niederschlag gesammelt (6 g, Fp. 190 bis 192° C, [a]D20 = 38°, c = 1 in CHCI3) und in 50 ml Methanol, das 12 ml 2n HCl enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 min auf 50° C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,3 g (-)-l,4-Dimeth-oxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin (II) erhalten wurden, Fp. 130 bis 132° C, [ot]D20 = -50° (c = 1 in CHC13).
Die Acetonitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14 ml 2n HCl enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 min lang auf 50° C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,8 g (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin erhalten wurden, Fp. 130 bis 132° C, [a]D20 = + 50°, c = 1 in CHC13. Aus den Mutterlaugen wurde einiges (4,5 g) racemi-sches l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetraiin durch Konzentrieren gewonnen und in den Zyklus rückgeführt.
b) 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther
(IV';R1=R2=R3=H) Zu 5 g (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Dichlormethan wurden 20 g Phthalsäuremethylestermo-
nochlorid zugesetzt und während 1 h 15 g AIC13 langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform 5 extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHC03-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 60° C gehalten, dann mit Wasser 10 verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroformextrakte wurden 0,6 g (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, Fp. 130 bis 132°C, [a]D 20 = —50°, c = 1 in CHCI3, gewonnen und in den Zyklus rückgeführt. Die wässrige Lösung wurde mit 2n HCl angesäuert und mit Chlo-15 roform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (III, Ri=R2=R3=H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2n 20 NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4,9 g 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (IV', R1=R2=R3=H, Fp. 142 bis 144° C, [a]D20 = 33°, c = 1 in CHC13 erhalten wurden.
25
Beispiel 2
4-Demethoxy-7-desoxy-9-epi-daunomycinondimethyl-
äther (IV", R1=R2=R3=H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lb), 30 jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-hydroxy-6-acetyltetralin wurde 4-Demethoxy-7-desoxy-9-epi-dauno-mycinondimethyläther erhalten, Fp. 142 bis 144° C, [a]D20 = >34°, c= 1 in CHC13.
35 Beispiel 3
(±)-4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinondimethyl-äther (IV, R1==R2=R3=H) Zu 5 g (±)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 30 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 10 g Phthalsäuremo-40 nomethylester zugesetzt und die Lösung 19 h lang unter Rück-fluss erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, enthaltend 8 g NaOH, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 60° C gehalten, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, 45 das verworfen wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 2n HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroso formextrakte wurden mit Wasser und verdünnter NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei racemischer 4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinondimethyläther erhalten wurde (IV, R1=R2=R3=H, 1,5 g, Fp. 184 bis 185° C).
55
Claims (2)
- 622 4862PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Anthracyclinonen der allgemeinen FormelnH, O OCEjYÖSP7COCH,'OH(IV)R, O OCH,COCH.(IV":R, O OCH,worin c) Rj und R3 beide Wasserstoff und R2 Methoxy bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktive Ketole der FormelOCHCOCH,10LOI >OH01)20:oci(i*)a) Rt Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,b) R2 und R3 beide Wasserstoff und Ra Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oderOCH,15 in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen FormelRx y"COOR425 R2worin Rt, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, umgesetzt werden, wobei nach Behandlung mit Natrium-30 hydroxyd optisch aktive BenzoylbenzoesäurenCOCH.worin Rj bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden, welche mittels Fluorwasserstoff oder Methansul-fonsäure/P2Os zu den entsprechenden optisch aktiven Verbindungen der Formeln (IV') oder (IV") cyclisiert werden.
- 2. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf Ausgangsprodukte der Formel II, die hergestellt wurden durch optische Trennung von racemischem l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetrahydronaphthalin, indem 1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetrahydronaphthalin in einem organischen Lösungsmittel mit (-)-l-Phenyläthylamin zu einer diastereo-meren Schiffschen Base umgesetzt wird, die durch Kristallisation getrennt wird und aus welcher das enantiomere Ketol durch Behandlung mit 2n Salzsäure in Methanol gewonnen wird.45 Rl-Rs 0 OCH,\50 Rj und55jüua./COCH.(IV')xOHR2 O OCH,
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