CH622487A5 - - Google Patents

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CH622487A5
CH622487A5 CH1630375A CH1630375A CH622487A5 CH 622487 A5 CH622487 A5 CH 622487A5 CH 1630375 A CH1630375 A CH 1630375A CH 1630375 A CH1630375 A CH 1630375A CH 622487 A5 CH622487 A5 CH 622487A5
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propanol
phenoxy
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Helmut Dr Grill
Rainer Hans Dr Zschocke
Josef Dr Wagner
Gernot Dr Hofrichter
P Stefan Dr Janiak
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Klinge Co Chem Pharm Fab
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Description

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue therapeutisch wertvolle Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die bei sehr guter Verträglichkeit insbesondere den Triglycerid-spiegel und/oder den Cholesterinspiegel des Blutes wirkungsvoll verringern.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller, neuer, substituierter 3-Phenoxy-propan-2-ole der Formel r
x-ch2-ch-ch2
a-coor'
(I)
oh in der X für -O—, -S- oder -NH- steht,
R1 Cl oder C(CH3)3 bedeutet,
A eine direkte Bindung, eine Vinylen- oder Äthylengruppe ist und sich in 3- oder 4-Stellung befindet und
R' eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -O- oder -S- ist, ein 3-Phenoxy-l,2-epoxypropan der Formel
30 in der R1 und X obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X auch -NH- bedeutet, eine Verbindung der Formel
35
ho
-Qf
A-COOR1
(iv)
h_c-ch-ch_-0 \/
//
a-coor'
(iii)
40 mit einem Epoxid der Formel
-A-x-
r in der A und R' vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Phenol oder Thiophenol der Formel
45
ch0-ch-gh_ (v)
2 \ / 2
xh
(ii)
worin X wie oben definiert ist, umsetzt.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich 50 auf die Herstellung von freien Säuren der Formel r
x-ch9-ch-ch2 I
a-cooh
(i a)
oh sowie deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalzen, worin A, X und R1 weiter oben definiert sind. Die freien Säuren der Formel IA werden erhalten, indem man nach dem zuerst beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel I herstellt und diese anschliessend zur freien Säure verseift und erhaltene Verbindungen der Formel IA gegebenenfalls in die genannten Salze überführt.
In erhaltenen Verbindungen, in welchen X Sauerstoff ist und A eine Vinylengruppe bedeutet, kann man diese zur Äthylengruppe, vorzugsweise mit Raney-Nickel, hydrieren.
60
65
Methylester der Formel I (R' = Methyl) können durch Umesterung mit einem geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkohol mit 2-3 C-Atomen in die entsprechenden Ester überführt werden, auch kann man diese Methylester, falls X -O- oder -S- bedeutet, durch Umsetzung mit Hydroxylamin in die entsprechenden Hydroxamsäuren überführen, vorzugsweise in protischem Milieu.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem orga-nisch-protischen Lösungsmittel vorgenommen, insbesondere Alkohol, deren Alkylrest identisch mit R' ist, in Gegenwart
622 487
von Basen vorteilhaft mit Alkalihydroxiden oder Lewissäuren, beispielsweise Bortrifluoridäthylätherat.
Zur Herstellung der Säuren der Formel IA werden die erhaltenen Ester, vorzugsweise die Methylester, in vorteilhafter Weise mittels wässrig-alkoholischer Alkalilauge verseift. 5 Aus den in alkalischer Lösung vorliegenden Alkalisalzen können die Säuren der Formel IA durch Zugabe von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Die Herstellung der Salze der Säuren der Formel IA kann 10 in der Weise geschehen, dass man die entsprechenden Säuren bevorzugt in wässrig-alkoholischem Milieu mit Basen der Alkali- bzw. Erdalkalireihe, mit Aluminiumbasen, ferner mit Ammoniak oder anderen therapeutisch verwendbaren Aminen nach bekannten Verfahren reagieren lässt. 15
Ester der Formel I können, soweit deren Herstellung nicht nach dem oben beschriebenen Verfahren erfolgt, nach Standardverfahren durch Veresterung der Carbonsäuren nach Formel (IA) mit einem entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines sauren Katalysators erhalten werden oder durch Umesterung, wobei bevorzugt die Methylester der Formel I mit einem anderen Alkohol in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht werden.
Glycidäther der Formel III lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel h°^t
A-R"
(VII)
in der A in Position 3 oder 4 eine direkte Bindung, eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und R3 eine Alkoxycarbo-nylfunktion der Formel -COOR' ist, wobei R' ein gerader oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, mit Epihalogenhydrinen, bevorzugt Epichlor-hydrin, in Gegenwart von Basen, bevorzugt Alkalihydroxiden, gewinnen, wobei auf eine Isolierung der primär gebildeten Halogenhydrine der Formel 3
A-R
Hal-CH -CH-CH
R
H
(IX)
R
■Q-"
CH -CH-CH -Hai Zi z
OH
(X) Hai = Cl, in der R1 und X die obengenannte Bedeutung haben, nicht isoliert werden müssen.
Br
20
25
35
°H (VIII) Hai = Cl, Br 45
in der A und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, verzichtet werden kann.
Glycidäther der allgemeinen Formel V entstehen vorzugsweise bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel so in der R1 ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit Epihalogenhydrinen, bevorzugt Epichlorhydrin, in Gegenwart von Basen, bevorzugt Alkalihydroxiden, wobei die intermediär gebildeten Halogenhydrine der Formel
55
60
65
Halogenhydrine nach Formel X, in der R1 ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und X eine NH-Funk-tion bedeutet, werden zweckmässig in reiner Form isoliert und im Reaktionsgemisch durch Zusatz von Alkalihydroxiden in die instabilen Glycidäther umgewandelt.
Nachfolgend werden spezielle Beispiele für bevorzugte neue Verbindungen aufgeführt, ohne damit jedoch die Erfindung einzuschränken.
3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3 -(3 '-Carboxyphenoxy ) -1 -(4'-chlorphenoxy )-propanol-(2 ), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2),
3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2),
3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2),
3 -[3 ' -(2 -Carboxy äthyl) -phenoxy ] -1 -(4' -chlorphenoxy)-propanol-(2),
3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3 -(3 '-Carboxyphenoxy)-l -(4' -t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2),
3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2),
3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2),
3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenoxy)-
propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenyIamino)-
propanol-(2),
3 -(3 '-Carboxyphenoxy)-l -(4' -chlorphenylamino)-
propanol-(2), 3-[4'-(2-CarboxyvinyI)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenyl-
amino)-propanol-(2),
3 -[3 ' -(2 -Carboxy vinyl) -phenoxy] -1 -(4' -chlorphenyl-
amino)-propanol-(2),
3 -[4'-(2 -Carboxyäthyl)-phenoxy]-l -(4' -chlorphenyl-
amino)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenyl-
amino)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-t-butylphenylamino)-
propanol-(2),
3 -(3 ' -Carboxyphenoxy)-l -(4' -t-butylphenyl amino) -propanol-(2),
3 -[4' -(2 -Carboxy vinyl) -phenoxy] -1 -(4' -t-buty lphenyl-
amino)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-I-(4'-t-butylphenyl-
amino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenyl-
amino)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy|-l-(4'-t-butylphenyl-
amino)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenylmercapto)-
propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenylmercapto)-
propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)*-phenoxy]-l-(4'-chlorphenyl-
mercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenyl-
mercapto)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenyI-
mercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenyl-
mercapto)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2),
3-(3'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2),
5
622 487
3-[4'-(2-CarboxyvinyI)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenyl-
mercapto)-propanoI-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenyl-
mercapto)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenyl-
mercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-t-butylphenyl-
mercapto)-propanoI-(2),
sowie deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthanolammonium- oder Diisopropylammo-niumsalze, die Methyl-, Äthyl-, Allyl-, n-Propyl- oder Isopro-pylester, ferner die Hydroxamsäuren.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,1 bis 10 g, vorzugsweise 0,5 bis 3 g.
Die Wirkstoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Carbowax(RI oder Polyäthylenglycolen können sie zu Tabletten oder zu Drageekernen verarbeitet werden.
Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie z.B. Glycarin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder hochdispersen Kieselsäuren. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z. B. in Pflanzenöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen gelöst oder suspendiert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Zur Lösung von 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid in 150 ml absol. Methanol werden 18,30 g (0,12 Mol) 4'-Hydro-xybenzoesäuremethylester gegeben und die Mischung langsam zum Sieden erwärmt. Im Verlaufe von 1 Std. gibt man 18,46 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)~l,2-epoxypropan hinzu und erhitzt 21 Stdn. am Rückfluss. Anschliessend wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase i. Vak. verbleiben 25,05 g (74,4%) Rohprodukt, welches aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Farblose Kristalle vom Schmp. 88-90° C; Ausbeute: 59,9%.
C17H17C10S (336,78)
Ber.: C 60,63 H 5,09 Gef.: C 60,89 H 5,29 IR-Spektrum (KBr)1: v (OH: 3500 cm-1, v (C=0): 1685 cm-1.
^-NMR-Spektrum (CDC13)2: 2,7 d (1) OH, 3,8 s (3) COOCHj, 4,2 m (4) CH2, 4,3 m (1) CHOH, 6,7-8,1 m (8) Aromat.
1 Die Aufnahme der IR-Spektren erfolgte mit einem Gerät von Per-kin-Elmer, Type 257.
2 Die 'H-NMR-Spektren wurden mit dem Varian-Spektrometer EM-360 aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (ó = 0,0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s, Dublett = d, Triple» = t. Multiple» = m.
Beispiel 2
3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanoI-(2)
19,60 g (0,11 Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester und 18,46 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-l,2-epoxypropan werden mit der Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml absolutem Methanol 18 Stdn. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mehrmals mit verd. Natriumhydroxid-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete und i. Vak. eingeengte organische Phase liefert ein öl, das langsam erstarrt. Nach dem Umkristallisieren verbleiben 28,5 g (78,5%) farbloser Kristalle vom Schmp. 83-84° C (Äthanol/Wasser). C19H19C105 (362,82)
Ber.: C 62,90 H 5,28 Gef.: C 63,26 H 5,60 IR-Spektrum (KBr): v (OH): 3460 cm-1, v (C=0): 1715 cm"1, v (C=C): 1635 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): 3,2 d (1) OH, 3,8 s (3) COOCH3, 4,1 m (4) CH2, 4,2 m (1) CHOH, 6,2 d (1)
CH-CO, 7,6 d (1) CH-QH4, 6,6-7,5 m (8) Aromat.
Beispiel 3
3 -[4' - (2 -Methoxycarbonylvinyl) -phenoxy 1 -l-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2)
In die Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxid in 150 ml absolutem Methanol werden bei Raumtemperatur 20,07 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorphenylmercapto)-l,2-epoxypro-pan und 19,6 g (0,11 Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester eingetragen. Nach 19 Stdn. Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verd. Kaliumhydroxid-Lösung mehrmals extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase i. Vak. eingeengt, wobei 30,7 g (81,2%) Rohprodukt in Form eines gelben Öls erhalten werden, das allmählich kristallisiert. Schmp. 103°C (Benzol). C19H19C104S (378,88)
Ber.: C 60,25 H 5,05 Gef.: C 59,87 H 5,08 IR-Spektrum (KBr): v (OH: 3450 cnT1, v (C=0): 1700 cm"1, v (C=C): 1630 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (d6-Aceton): 3,3 d (2) SCH2, 3,8 s (3) COOCH3, 4,2 m (3) OCHaCH, 4,6 d (1) OH, 6,3 d (1) CH-CO, 7,5 d (1) CH-QH4, 6,8-7,6 m (8) Aromat.
Beispiel 4 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4' -chlorphenylamino)-propanol-(2)
22,01 g (0,1 Mol) nach bekanntem Verfahren (J. Amer. Chem. Soc. 72, [1950] 3710) hergestelltes 3-Chlor-l-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2) in 100 ml absolutem Methanol werden mit 6,17 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml absolutem Methanol versetzt. Die Bildung des Epoxids Iässt sich an der Entstehung eines Niederschlags verfolgen. Nach Zugabe von 15,21 g (0,1 Mol) 4'-Hydroxybenzoesäuremethyl-ester wird das Reaktionsgemisch 12 Stdn. unter Rückfluss erhitzt, das ausgeschiedene Kaliumchlorid abgetrennt und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen über Phosphorpent-oxid (26,4 g; 78,6%) zur weiteren Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 126-127° (Essigester). C17H18C1N04 (335,79)
Ber.: C 60,81 H 5,40 N 4,17 Gef.: C 60,35 H 5,29 N 4,26
IR-Spektrum (KBr): v (OH, NH): 3300 cm"1, v (C=0): 1710 cm-1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622 487
6
1H-NMR-Spektrum (CDC13): 3,3 m (2) NCH2, 3,8 s (3) COOCH3, 3,9-4,6 m (5) NH, CHOH, OCH2, 6,4-8,1 m (8) Aromat.
In analoger Weise zu den Beispielen 1-4 wurden weitere Verbindungen der Formel I hergestellt und in nachfolgender
Tabelle 1 mit physikalischen Kennzahlen aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in den folgenden Tabellen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben.
Tabelle 1
x-ch9-ch-ch„-o l oh
a-coor1
(I)
Nr.
R1
X
Y
A-R3
Schmp. (° C)* bzw. Sdp. (° C/mm)**
1
Cl
0
O
4-COOCH3
88-90 (Tetrachlorkohlenstoff)
2
Cl
0
O
4-COOCH2CH3
74 (Äthanol/Wasser)
3
Cl
0
O
4-COOCH2CH=CH2
49 (Methylcyclohexan)
4
Cl
0
0
4-COOCH2CH2CH3
57 (Essigester/Petroläther)
5
Cl
0
0
4-COOCH(CH3)2
72—3 (Methylcyclohexan)
6
Cl
0
0
3-COOCH3
78-9 (Cyclohexan)
7
Cl
0
0
3-COOCH(CH3)2
192/6X10-2
8
Cl
0
0
4-CH=CH-COOCH3
83-4 (Äthanol/Wasser)
9
Cl
0
0
4-CH2CH2COOCH3
56-7 (Essigester/Petroläther)
10
Cl
0
0
4-CH=CHCOOCH2CH3
78-9 (Petroläther)
11
Cl
0
0
4-CH=CHCOOCH2CH=CH2
65-6 (Diisopropyläther)
12
Cl
0
0
4-CH=CHCOOCH2CH2CH3
61—2 (Diisopropyläther)
13
Cl
0
0
4-CH=CHCOOCH(CH3)2
73^ (Diisopropyläther)
14
Cl
0
0
3-CH=CH-COOCH3
77 (Tetrachlorkohlenstoff)
15
Cl
0
0
3-ch2ch2cooch3
200/8x10r2
16
,(CH3)3C
0
0
4-COOCH3
93-4 (Methylcyclohexan)
17
(CH3)3C
0
0
4-COOCH2CH=CH2
49-50 (Diisopropyläther)
18
(CH3)3C
0
0
4-COOCH2CH2CH3
72—3 (Diisopropyläther)
19
(ch3)3c
0
0
4-COOCH(CH3)2
70-2 (Diisopropyläther)
20
(CH3)3c
0
0
3-COOCH3
73-4 (Cyclohexan)
21
(CH3)3C
0
0
4-CH=CHCOOCH3
114 (Essigester)
22
(CH3)3C
0
0
4-CH2CH2COOCH3
232/1 xlO-1
23
(CH3)3C
0
0
4-CH=CHCOOCH2CH2CH3
71-2 (Essigester/Petroläther)
24
(CH3)3C
0
0
3-CH=CHCOOCH3
56 (Essigester/Petroläther)
25
(CH3)3C
0
0
3-CH2CH2COOCH3
160/2 xlOr2
26
Cl
NH
0
4-COOCH3
126-7 (Essigester)
27
Cl
NH
0
3-COOCH3
88-9 (Essigester/Petroläther)
28
Cl
NH
0
4-COOCH(CH3)2
124 (Essigester)
29
Cl
NH
0
4-CH=CHCOOCH3
128 (Essigester)
30
(CH3)3C
NH
0
4-COOCH3
83-4 (Essigester/Petroläther)
31
(CH3)3C
NH
0
3-COOCH3
102 (Essigester/Petroläther)
32
(CH3)3C
NH
0
4-CH=CH-COOCH3
114—5 (Essigester/Petroläther)
33
Cl
S
0
4-COOCH3
67-8 (Trichloräthylen/Petroläther)
34
Cl
S
0
3-COOCH3
***
35
Cl
S
0
4-CH=CH-COOCH3
103 (Benzol)
36
Cl
S
0
4-CH2CH2-COOCH3
60-1 (Essigester/Petroläther)
37
Cl
S
0
3-CH=CHCOOCH3
79-80 (Essigester/Petroläther)
38
(CH3)3C
S
0
4-COOCH3
190/8-15xl0~2
* Die Schmelzpunkte wurden mit einem Kofler-Heiztisch-Mikroskop ermittelt und sind nicht korrigiert.
** Flüssige Produkte wurden mittels einer Kurzwegdestillations-Laboranlage (Leybold-Heraeus KDL 1) gereinigt; <
angegebenen Siedepunkte sind Heizmanteltemperaturen. *** Viskoses öl, durch Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 5
3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Die Suspension aus 36,28 g (0,1 Mol) 3-[4'-(2-Methoxy-carbonyIvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 22,44 g (0,4 Mol) Kaliumhydroxid, 60 ml Äthanol und 30 ml Wasser wird 4 Stdn. unter Rückfluss erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
60 i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 5n Schwefelsäure auf pH = 1 gestellt. Der Niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen, über Phosphorpentoxid i. Vak. getrocknet und zur Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 161-162°C (Methanol); Ausbeute 31,33 g 65 (89,7%).
C18H17C105 (348,79)
Ber.: C 61,98 H 4,91 Gef.: C 61,82 H 4,83
622 487
IR-Spektrum (KBr): v (OH): 3600 cm 1 und 3080-2500 cm-1, v (C=0): 1680 cm-1, v (C=C): 1630 cm"1.
'H-NMR-Spektrum (d6-Aceton): 4,2 m (5) CH^CHCH-., 5,3 (Schwerpunkt) s (2) OH, COOH, 6,3 d (1) CH-CO, 7,6 d (1) CH-QH», 6,8-7,7 m (8) Aromat.
Unter Anwendung des am Beispiel 5 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäuren nach Formel I hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
-0-X-OH2
A-R"
(1)
Nr.
R1
X
Y
A-R3
Schmp. (°C)
39
Cl
0
O
4-COOH
181
(Essigester)
40
Cl
0
O
3-COOH
174-5
(Essigester)
41
Cl
0
O
4-CH=CH-COOH
161-62
(Methanol)
42
Cl
0
0
4-CH2CH2COOH
111-2
(Essigester/Petroläther)
43
Cl
0
0
3-CH=CHCOOH
153
(Essigester)
44
Cl
0
0
3-CH2CH2COOH
96
(Essigester/Petroläther)
45
(CH3)3C
0
0
4-COOH
154-5
(Petroläther)
46
(ch3)3c
0
0
3-COOH
68-70
(Tetrachlorkohlenstoff)
47
(CH3)3C
0
0
4-CH=CHCOOH
163
(Essigester)
48
(CH3)3C
0
0
4-CH2CH2COOH
102-3
(Essigester/Petroläther)
49
(CH3)3C
0
0
3-CH=CHCOOH
138^-0
(Essigester/Petroläther)
50
(CH3)3C
0
0
3-CH2CH2COOH
84-6
(Benzol/Petroläther)
51
Cl nh
0
4-COOH
168
(Essigester)
52
Cl nh
0
3-COOH
151-2
(Aceton/Wasser)
53
Cl nh
0
4-CH=CHCOOH
184-6
(Essigester/Methanol)
54
(CH3)3C
nh
0
4-COOH
188-9
(Chloroform/Äthanol)
55
(CH3)3C
nh
0
3-COOH
155-6
(Essigester/Petroläther)
56
(CH3)3C
nh
0
4-CH=CHCOOH
171-2
(Methanol)
57
Cl
S
0
4-COOH
111-2
(Essigester/Petroläther)
58
Cl
S
0
3-COOH
101-3
(Aceton/W asser)
59
Cl
S
0
4-CH=CHCOOH
146
(Essigester)
60
Cl
S
0
4-CH2CH2COOH
90-1
(Essigester/Petroläther)
61
Cl
S
0
3 -CH=CHCOOH
129-31
(Äthanol)
62
(CH3)3C
S
0
4-COOH
106-8
(Essigester/Petroläther)
63
(CH3)3c
S
0
4-CH=CHCOOH
132-5
(Äthanol/Wasser)
Beispiel 6
3-[4'-(2-{N-Hydroxycarbamoyl}-vinyl)-phenoxy]-l-(4'-chIorphenoxy)-propanol-(2)
13,9 g (0,2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 13,33 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml wässrigem Äthanol (1:1) gelöst. Dazu tropft man 36,28 g (0,1 Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphen-oxy)-propanol-(2) in 200 ml Äthanol und rührt 5 Stdn. unter Rückfluss. Nach dem Einengen zur Trockne i. Vak. wird der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit verd. Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Farblose Kristalle vom Schmp. 108-10° C (Aceton/Wasser); Ausbeute: 28,4 g (78,2%)
C18H18C1NOs (363,81)
Ber.: C 59,43 H 4,98
Gef.: C 59,36 H 5,06
IR-Spektrum (KBr): v (OH, NH): 3580-2700 cm-1, v 45 (C=0): 1655 cm"1, v (C=C): 1625 cnT1.
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): 3,5 (Schwerpunkt) s (2) und 5,4 (Schwerpunkt) s (1) CHOH, NHOH, 4,1 m (5) CH2CHCH2, 6,3 d (1) CHCO, 7,5 d (1) CH-QH4, 6,7-7,6 m J0 (8) Aromat.
Unter Anwendung des am Beispiel 6 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäurehydroxamate nach Formel I hergestellt und in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3 A—
A-tl
1 -X-ch2-CH-CH2-Y-^^ (1)
Nr.
R1
X
Y
A-R3
Schmp. (°C)
64
Cl
O
O
4-CONHOH
158-60 (Methanol/Wasser)
65
Cl
O
0
4-CH=CH-CONHOH
108-10 (Aceton/Wasser)
66
Cl
O
0
4-CH2CH2CONHOH
120-1 (Essigester)
67
(CH,)3C
O
0
4-CONHOH
133-35 (Methanol/Wasser)
68
Cl
S
0
4-CH2CH2CONHOH
98-9 (Essigester/Petroläther)
622 487
Beispiel 7
3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-
propanol-(2)-Natriumsalz 34,88 g (0,1 Mol) 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 500 ml Äthanol versetzt und 2h unter Rückfluss gerührt. Die Suspension wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Äthanol in der Siedehitze digeriert und anschliessend bei 70° C i. Vak. über Phosphorpentoxid getrocknet; farbloser Feststoff vom Schmp. >300° C (Zers.), leicht löslich in Wasser. Ausbeute 36,2 g (97,8%).
IR-Spektrum (KBr): v (OH): 3450 cm-1 (Schwerpunkt), v (C=C): 1630 cm-1, r(COO®): 1550 cm-1 und 1410 cm-1, keine Absorption im Bereich der v (C=0).
Beispiel 8
3 -(4' -Carboxyphenoxy ) -1 -(4' -tert. -butylphenoxy) -propanol-(2)-Ammoniumsalz Die Lösung von 34,44 g (0,1 Mol) 3-(4'-Carboxyphen-oxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propanol-(2) in 350 ml absolutem Methanol wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak (über Natriumhydroxid getrocknet) gesättigt. Nach Stehen über Nacht wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit wenig Methanol digeriert und i. Vak. getrocknet. Farbloser Feststoff, zersetzlich bei höherer Temperatur unter Gasentwicklung. Ausbeute 33,1 g (91,6%).
IR-Spektrum (KBr): v (OH): 3400-3100 cm""1, v (COOe): 1540 cm-1 und 1390 cm-1, keine Absorption im Bereich der v (C=0).
Beispiel 9
3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
In die Lösung von 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser werden 34,88 g (0,1 Mol) 3-[4'-(2-Carboxyvi-nyl)-phenoxy]-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) eingetragen. Nach Zugabe von Raney-Nickel wird bis zur Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff hydriert, der Katalysator abgetrennt und das Filtrat mit konz. Schwefelsäure versetzt. Der Niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen, i. Vak. getrocknet und zur weiteren Reinigung umkristallisiert; farblose Kristalle vom Schmp. 111-12° C (Essigester/Petroläther), Ausbeute 30,1 g (85,8%).
C18H19C10s (350,81)
Massenspektrum (70 eV): 350 (M0)
IR-Spektrum (KBr): v (OH): 3600 cm-1 und 3050-2500 cm"1, v (C=0): 1690 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (CDC13, d6-DMSO): 2,3-3,1 m (4) CH2CH2, 3,7-4,6 m (5) CH2CHCH2, 5,9-7,6 m (10) OH, COOH, Aromat.
Beispiel 10 3 -[4' -(2 -Propinoxycarbonyl) -phenoxy] -l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
33,67 g (0,1 Mol) 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 100 ml Propin-(2)-ol-(l ) und 0,3 g gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt und bei
100° C unter kontinuierlicher Abdestillation von Methanol gerührt, bis sich NMR-spektroskopisch kein Methylester mehr nachweisen lässt. Anschliessend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit verd, Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird i. Vak. eingeengt; farblose Kristalle vom Schmp. 85° C (Chloroform), Ausbeute 20,2 g (56,0%).
C19H17C10s (360,80)
Ber.: C 63,25 H 4,75 Gef.: C 62,91 H 4,56 IR-Spektrum (KBr): v (OH): 3480 cm-1, v (=CH): 3250 cm"1, v (C=C): 2140 cnT1, v (C=0): 1695 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): 2,5 t (1) = CH, 2,9 d (1) OH, 3,9-4,7 m (5) CH2CHCH2, 4,8 d (2) CHjC =, 6,7-8,1 m (8) Aromat.
Pharmakologische Testung
1. Orale Verträglichkeit Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht von 15-20 g wurde die akute Toxizität bestimmt. Die LDS0-Werte wurden nach Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmak. exp. Therap. 96, 99 [1949]) berechnet und beziehen sich auf den achten Tag nach der Behandlung.
Die LDso für Clofibrat betrug 1900 mg/kg. Die erfin-duftgsgemässen Substanzen waren durchweg verträglicher und dem Clofibrat überlegen.
2. Lipidsenkende Wirkung Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten («ssniff»-Alleinfutter), normolipämi-schen, männlichen, 200—220 g schweren Wistar-Ratten (Iva-novas-Kisslegg) geprüft.
Die Testverbindungen wurden in einer wässrigen Lösung von 0,25 % Agar und 0,85 % NaCl aufgenommen und oral verabreicht. Nach Applikation von 4 x 100 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen wurden die Tiere im Anschluss an einen vierstündigen Futterentzug durch Herzpunktion geblutet1.
Die Bestimmung der Serumlipide wurde mit einem Techni-con Autoanalyzer durchgeführt. Das Gesamtcholesterin (TC) wurde mit der Liebermann-Burchard-Reaktion erfasst. Die quantitative Analyse der Triglyceride (TG) erfolgte enzyma-tisch nach Eggstein und Kreutz (Klin. Wschr. 44, 262 [1966]), modifiziert für den Autoanalyzer.
Die lipidsenkende Wirkung ist ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der Triglyceride gegenüber der Kontrolle. Unter oben angeführten Versuchsbedingungen konnte mit Clofibrat eine durchschnittliche Senkung des Gesamtcholesterins um 37,4 ± 13,6% und der Triglyceride um 50,4 ±20,0% (jeweils X±Sx) erzielt werden1. Sämtliche getesteten Verbindungen waren in mindestens einem Wert dem Clofibrat überlegen.
1 H. Enomoto und R. Zschocke, 3rd Int. Symp. Atheroscl., Berlin, 1973, Abstr. 238.
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
S5
9
Tabelle 8
Prozentuale Senkung der Triglycerid(TG)- und Gesamtcholesterin(TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubstanzen
Verbindungsnummer
% Senkung
TG
TC
X±Sx
X±sx
1
63.8±17.2
47.9±10.2
2
60.2± 8.4
40.4±24.3
3
68.6±11.0
35.9+18.1
4
74.2±13.4
53.0± 7.5
5
54.6±28.3
15.5±14.7
6
78.1±11.2
28.5±10.0
7
73.2± 8.3
32.1±18.1
8
52.1± 7.7
17.3±26.0
9
87.9±11.9
44.5±17.5
10
77.4± 8.5
38.4+ 5.6
11
40.2±10.5
76.1± 3.7
12
67.0±15.7
40.3 ±10.8
13
79.7±10.4
50.4± 7.3
14
64.8±17.7
22.9± 5.2
17
83.4± 8.8
55.8± 7.1
18
68.3±23.1
34.4± 6.9
19
72.9± 6.1
44.9± 8.0
22
79.0±10.7
46.9±11.4
23
77.9± 5.5
40.9± 9.3
26
81.0± 5.2
25.8±23.7
28
64.6±16.9
30.8± 9.7
29
62.3±10.7
12.7±12.5
30
79.2± 9.0
51.9± 9.3
32
71.9±13.5
32.8±13.7
33
53.0±17.6
12.3±14.6
35
59.4±14.7
9.6± 9.1
38
71.0±12.5
37.2±13.8
39
83.6±15.5
40.5±13.5
40
80.0±11.4
28.7±10.2
41
49.9±23.7
45.4± 9.2
42
16.7+ 7.7
48.0±12.9
43
61.8±10.9
28.4±11.1
44
71.3± 7.6
42.2± 5.6
45
66.7± 8.1
45.7±14.3
47
81.2±17.1
44.9±13.8
48
91.9± 5.0
38.7±15.0
51
72.9±11.3
20.9±13.7
54
75.1± 9.9
53.7±10.4
56
69.7± 9.6
50.7± 6.4
57
55.8±14.2
32.2± 8.7
59
77.8±12.0
55.5±12.7
62
71.6±18.6
48.2±11.6
63
58.7±14.8
27.5±12.7
64
53.2±11.2
29.8±14.3
65
64.2±17.1
43.9±19.4
66
84.8± 4.1
49.6±13.3
67
77.8± 3.3
51.1± 8.3

Claims (6)

  1. 622 487
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Phenoxy-propan-2-olen der Formel
    R
    7 \\
    X-CH -CH-CH„
    I
    OH
    A-COOR'
    :d in der X für -O-, -S- oder -NH- steht,
    R1 Cl oder C(CH3)3 bedeutet,
    A eine direkte Bindung, eine Vinylen- oder Äthylengruppe ist und sich in 3- oder 4-Stellung befindet und
    R' eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -O- oder -S— ist, ein 3-Phen-oxy-l,2-epoxypropan der Formel io auch -NH- bedeutet, eine Verbindung der Formel
    H_C-CH-CHo-0
    2 M
    o
    ■*<5
    A-COOR'
    (iii)
    in der A und R' vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Phenol oder Thiophenol der Formel
    -0~XH
    (ii)
    in der R1 und X obige Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X
    HO
    -Q
    A-COOR'
    mit einem Epoxid der Formel
    R1 X"CH2-CnH7CH2
    O
    (IV)
    (V)
    25
    30
    worin X wie oben definiert ist, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen A eine Vinylengruppe ist und X Sauerstoff bedeutet, die Viny-lengruppe zur Äthylengruppe hydriert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R' die Methylgruppe bedeutet, durch Umesterung mit einem geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkohol mit 2-3 C-Atomen in Gegenwart eines Katalysators in einen anderen Ester überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäuren der Formel IB
    V \\
    x-ch,-ch-ch,
    I l oh
    A-CONHOH
    (IB)
    in der X für -O- oder -S- steht, R1 Cl oder C(CH3)3 bedeu- gruppe ist und sich in 3- oder 4-Stellung befindet, dadurch tet, und A eine direkte Bindung, eine Vinylen- oder Äthylen- gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
    a-coor'
    r1 —v y— x-ch2-ch-ch2-o —r oh (i)
    worin X, R1 und A obige Bedeutungen besitzen und R' die haltene Verbindungen in Gegenwart von Alkohol mit Hydro-
    Methylgruppe bedeutet, gemäss Anspruch 1 herstellt und er- xylamin umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Phenoxy-propan-2-olen der Formel a-cooh.
    x-ch^-ch-ch^-0 (i a)
    oh
  6. 2 . 2 " \ /
    sowie deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium oder spruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalzen, in welcher anschliessend zur freien Säure verseift und erhaltene Verbin-
    Formel A, X und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch 65 düngen der Formel IA gegebenenfalls in die genannten Salze gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss An- überführt.
    3
    Es ist bereits bekannt, dass substituierte Diäther des Glyce-rins, insbesondere die Glycerinäther des Phenols, therapeutische Effekte aufweisen. So sind in der DE-PS 730 789 l-Oxyaryloxy-3-alkoxy-propanole-(2) als Sedativa und Hyp-notica beschrieben, während in der US-PS 2 738 351 substitu- s ierte l,3-Bisphenoxy-propanole-(2) offenbart sind. Aus der DE-OS 2 120 396 ist ausserdem bekannt, dass l-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) choleretische Eigenschaften besitzen,
    deren Aktivitäten durch Substitution am Phenyloxyrest variiert werden können, wie dies in der DE-OS 2 207 254 gezeigt io wird. Aus Journ. of Med. Chem. 1972, S. 286 ist bekannt, dass l-Phenoxy-3-arylpiperazinyl-propanol-(2)-Derivate auf das zentrale Nervensystem wirken und in der JA-PS 9 000 247 sind 1-Oxyzimtsäureäther-Derivate des 3-Alkylamino-propa-nols-(2) als /3-adrenergisch wirksame Verbindungen mit ner- 15 venblockierenden Eigenschaften beschrieben.
    Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass bestimmte 1,3-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate starke hy-polipämische Eigenschaften besitzen.
    Es ist heute hinreichend bewiesen, dass erhöhte Serumli- 20 pide (Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie)
    622 487
    als sogenannte «Risikofaktoren erster Ordnung» die Entwicklung der Atherosklerose beschleunigen. Atherosklerose, insbesondere atherosklerotisch bedingte koronare Herzkrankheiten sind heute in den hochindustrialisierten Ländern des Westens zur häufigsten Todesursache aufgerückt.
    Aus dieser Erkenntnis ergibt sich die Konsequenz für Prävention und Therapie. Der erkannte Risikofaktor Hyperli-pämie muss beseitigt werden, um eine Verbesserung der Prognose zu gewährleisten. Eingang in die Therapie der Hyperli-pämien hat vor allem der 2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methylpro-pionsäureäthylester (CLOFIBRAT) gefunden. Es hat sich jedoch gezeigt, dass in vielen Fällen Clofibrat einen nicht befriedigenden therapeutischen Effekt zeitigt.
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